成人原位肝移植術后糖尿病發生的危險因素分析

［摘要］ 目的

探討成人原位肝移植術后糖尿病（post-transplant diabetes mellitus，PTDM）發生的危險因素。

方法 選擇2017年7月1日—2023年1月31日我院原位肝移植手術患者293例，根據術后是否發生糖尿病分為PTDM組（66例）和非PTDM組（227例），收集兩組患者的臨床資料，對有差異的指標行多因素logistic回歸分析成人PTDM發生的獨立危險因素。繪制兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線，分析PTDM發生對患者生存率的影響。

結果 患者PTDM的發生率為22.5%。兩組患者的年齡、術前空腹血糖水平、術前血清總膽固醇水平、術前血清低密度脂蛋白水平、術后應用環孢素患者構成比、術后應用抗免疫排斥方案C（單用環孢素/環孢素聯合麥考酚酯或西羅莫司）或D（單用麥考酚酯或西羅莫司）患者構成比、高血壓史患者構成比差異顯著（t=-3.191，U=-5.668～-2.559，χ2=3.922～5.689，Plt;0.05）。多因素logistic回歸分析顯示，年齡gt;46歲、高血壓史、術前空腹血糖gt;6.1 mmol/L、術前血清低密度脂蛋白水平gt;3.12 mmol/L、術后應用抗免疫排斥方案C（單用環孢素/環孢素聯合麥考酚酯或西羅莫司）是PTDM發生的獨立危險因素。生存曲線分析結果顯示，PTDM發生可降低患者的5年生存率（Plt;0.05）。

結論 年齡gt;46歲、高血壓史、術前空腹血糖gt;6.1 mmol/L、術前血清低密度脂蛋白水平gt;3.12 mmol/L、術后單用環孢素/環孢素聯合麥考酚酯或西羅莫司的抗免疫排斥方案是成人PTDM發生的獨立危險因素。

［關鍵詞］ 肝移植；手術后并發癥；糖尿病；危險因素

［中圖分類號］ R657.3；R587.1；R619.9

［文獻標志碼］ A

An analysis of risk factors for the development of diabetes mellitus after orthotopic liver transplantation in adults

SHANG Ying， SHAO Fei， KONG Xinjuan

（Department of Gastroenterology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

; ［ABSTRACT］＼ Objective To investigate risk factors for the development of post-transplant diabetes mellitus （PTDM） in patients undergoing orthotopic liver transplantation.

Methods We included 293 patients who underwent orthotopic liver transplantation at The Affiliated Hospital of Qingdao University from July 1， 2017 to January 31， 2023. According to whether PTDM occurred， the patients were divided into PTDM group （n=66） and non-PTDM group （n=227）. Significantly different clinical para-

meters between the two groups were included in a multivariable logistic regression model to determine independent risk factors for PTDM. The impact of PTDM on the survival rate of the patients was analyzed using a Kaplan-Meier survival curve.

Results

The incidence rate of PTDM among the patients was 22.5%. The PTDM group and non-PTDM group differed significantly in age， the percentage of patients with a history of hypertension， preoperative fasting blood glucose level， preoperative serum total cholesterol level， preoperative serum low-density lipoprotein level， the percentage of patients treated with cyclosporine after surgery， and the percentage of patients treated with anti-rejection regimen C （cyclosporine alone or combined with mycophenolate or sirolimus） or D （mycophenolate or sirolimus alone） after surgery （t=-3.191，U=-5.668--2.559，χ2=3.922-5.689，Plt;0.05）. The multivariable logistic regression analysis showed that age gt;46 years， a history of hypertension， preoperative fasting blood glucose level gt;6.1 mmol/L， preoperative serum low-density lipoprotein level gt;3.12 mmol/L， postoperative use of anti-rejection regimen C （cyclosporine alone or combined with mycophenolate or sirolimus） were independent risk factors for the occurrence of PTDM （Plt;0.05）. The survival curve showed that the occurrence of PTDM significantly decreased the 5-year survival rate of the patients （Plt;0.05）.

Conclusion Age gt;46 years， a history of hypertension， preoperative fasting blood glucose level gt;6.1 mmol/L， preoperative serum low-density lipoprotein level gt;3.12 mmol/L， and postoperative anti-rejection treatment with cyclosporine alone or combined with mycophenolate or sirolimus are independent risk factors for adult PTDM.

［KEY WORDS］ Liver transplantation; Postoperative complications; Diabetes mellitus; Risk factors

肝移植是治療慢性終末期肝病和急性肝功能衰竭的主要方法［1］，肝移植術后糖尿病（post-transplant diabetes mellitus，PTDM）是肝移植術后最常見的并發癥之一。現有數據顯示，不同實體器官移植術后第1年糖尿病發病率為10%～40%［2］，肝移植受者5年累積糖尿病發病率為30%～40%［3］，我國肝移植患者術后3年的PTDM累積發病率為24%［4］，而且PTDM可導致患者死亡風險增加2.54倍［5］。我國一項研究發現，PTDM患者術后平均存活時間為4.2年，而非PTDM患者術后平均存活時間為6.1年（Plt;0.001）［6］。除了影響患者生存率，PTDM還可能導致患者術后感染、免疫排斥反應及移植物功能受損等并發癥［7-9］。為提高肝移植患者遠期生存率，改善其預后，應積極預防PTDM發生。本研究通過探討成人PTDM發生的危險因素，為預防PTDM發生及減少其不良影響，提高患者遠期生存率提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年7月1日—2023年1月31日于我院行同種異體原位肝移植手術的患者共293例。患者納入標準：①年滿18歲者；②術前未診斷糖尿病者；③術后隨訪時間gt;6個月（末次隨訪截至2023年7月31日）且病歷資料完整者。排除標準：①多器官聯合移植者；②多次肝移植者。根據2014年國際會議中專家共識意見［6］將所有患者分為PTDM組（66例）和非PTDM組（227例）。需特殊說明的是，上述共識中將移植前即存在但未被診斷的糖尿病也包含在PTDM中。

收集并比較兩組患者的臨床資料，包括年齡、性別、體質量指數（BMI）、吸煙史、飲酒史、高脂血癥史、高血壓史、糖尿病家族史、肝移植病因、乙肝相關病史（是否患有乙肝、術前是否應用抗病毒藥物）、術前肝性腦病分期等基本資料；收集患者術前的空腹血糖、肝腎功能、血脂、凝血、營養指標等實驗室指標，以及術前的腹水量、肝硬化情況、供肝脂肪變情況、Child分級、終末期肝病模型（MELD）評分、術后抗免疫排斥方案、肝移植手術時間、末次隨訪時間（或死亡時間）等指標。

1.2 統計學分析

采用SPSS 26.0軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以x-±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；

不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用U檢驗；計數資料以例（率）表示，組間比較采用卡方檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。對兩組患者比較有統計學差異的指標進行logistic回歸分析。繪制兩組患者的Kaplan-Meier生存分析曲線，以比較兩組患者術后1、3、5年的生存率。以Plt;0.05為差異有顯著性。

2 結" 果

2.1 兩組患者臨床資料比較結果

293例患者中66例患者發生PTDM，PTDM的發病率為22.5%。患者中男240例，女53例，行肝移植手術的年齡為（51.36±9.45）歲。患者術后隨訪時間為28（15，47）個月，PTDM最早發生于移植術后3個月，最晚發生于術后49個月，平均為術后8（7，14）個月。兩組患者的年齡、術前空腹血糖水平、術前血清總膽固醇水平、術前血清低密度脂蛋白水平、術后應用環孢素患者構成比、術后應用抗免疫排斥方案C或D患者構成比、高血壓史患者構成比等指標差異有顯著性（t=-3.191，U=-5.668～-2.559，χ2=3.922～5.689，Plt;0.05）。見表1。

2.2 患者發生PTDM的危險因素分析

將兩組之間單因素分析有顯著差異的指標轉換為分類型變量并設為自變量，納入多因素logistic回歸分析，將PTDM發生設為因變量。其中年齡gt;46歲、高血壓史、術前空腹血糖gt;6.1 mmol/L、術前血清總膽固醇水平gt;5.62 mmol/L、術前血清低密度脂蛋白水平gt;3.12 mmol/L，相應參照賦值為0。Logistic回歸分析顯示，年齡gt;46歲、高血壓史、術前空腹血糖gt;6.1 mmol/L、術前血清低密度脂蛋白水平gt;3.12 mmol/L以及術后應用抗免疫排斥方案C等因素均屬于PTDM發生的獨立危險因素（Plt;0.05）。見表2。

2.3 生存分析

生存分析曲線顯示，PTDM組患者肝移植術后1、3、5年生存率分別為97.3%、89.8%、81.7%，非PTDM組則分別為99.1%、97.4%、95.8%，其中非PTDM組患者術后5年生存率顯著高于PTDM組（Plt;0.05）。見圖1。患者死亡原因包括多器官功能衰竭7例，失血性休克1例，感染性休克1例，腦出血1例，腎衰竭1例。

3 討" 論

PTDM作為肝移植術后常見的并發癥之一，影響肝移植術后患者的遠期預后和生存率。有研究認為PTDM的發病機制與2型糖尿病相似［10］，其發病與多種因素有關，包括有糖尿病家族史、高齡、男性、高BMI、供肝脂肪變性、術前空腹血糖異常、丙肝感染史、巨細胞病毒感染、術后應用以激素或者他克莫司為主的免疫抑制劑方案等［4，10-11］。本研究中PTDM組與非PTDM組患者的年齡、高血壓史、術前空腹血糖水平、術前血清膽堿酯酶水平、術前血清總膽固醇水平、術前血清低密度脂蛋白水平、術后應用環孢素等差異顯著，提示上述因素可能與PTDM的發生相關，該結果與既往研究一致。提示臨床應重點關注具有上述因素的患者。

本研究表明，年齡gt;46歲是PTDM發生的獨立危險因素。推測原因為隨著患者年齡增加，胰島B細胞老化甚至發生凋亡，導致胰島細胞功能受損、數量減少，因而胰島素分泌減少、活性降低，血糖紊亂，從而導致PTDM發生。既往研究發現，肝移植受者年齡越大，PTDM發病率越高［12］，與18～44歲患者相比，手術年齡≥45歲患者PTDM發生的風險增加2.2倍［13］。故對于45歲以上移植受者，應常規監測血糖，以盡早發現PTDM并積極控制。本研究中高血壓史也是PTDM發生的獨立危險因素。一項前瞻性研究顯示，高血壓人群患糖尿病風險較高，且收縮壓或舒張壓每升高10或20 mmHg新發糖尿病風險增加52%或58%［14］，上述現象可能與動脈硬化有關［15］。此外，本研究還發現術前空腹血糖gt;6.1 mmol/L、術前血清低密度脂蛋白水平gt;3.12 mmol/L是PTDM發生的獨立危險因素。LI等［16］研究顯示，術前空腹血糖受損與移植后糖尿病發生顯著相關，術前積極控制異常空腹血糖可預防PTDM發生［17］。我國一項對318例腎移植手術患者的術后糖尿病與術前血脂水平關系的單中心研究發現，血清三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平高是腎移植PTDM發生的危險因素［18］。

既往研究中，移植術后不同的抗免疫排斥方案也是PTDM發生的重要危險因素［19］。臨床上普遍認為糖皮質激素對PTDM的發生影響最大，且盡早撤除激素或不聯合使用糖皮質激素可減少PTDM發生［20-21］。有研究發現糖皮質激素相關PTDM的發生取決于使用激素的累積劑量和持續時間［22］。但本研究結果未顯示激素與PTDM發生具有相關性，可能是患者術后維持期激素使用時間較短、累積劑量相對較小所致。另外，目前普遍認為應用他克莫司與環孢素均可引發糖尿病，但是他克莫司引發PTDM的風險約為環孢素的5倍［16］。LAWENDY等［23］研究發現，與他克莫司相比，以環孢素為主的抗免疫排斥方案患者術后1年內PTDM發生率更高，而以他克莫司為主的抗免疫排斥方案患者術后2～3年內PTDM發生率比環孢素為主的抗免疫排斥方案更高（23% vs 15%）。本研究患者發生PTDM的中位時間為術后第8（7，14）個月，因此得出術后應用抗免疫排斥方案C（單用環孢素/環孢素聯合麥考酚酯或西羅莫司）為PTDM發生的危險因素是合理的。最后，生存曲線分析顯示PTDM組患者的5年生存率顯著低于非PTDM組。與之相似的是，MOON等［24］對包含778例肝移植患者的研究也發現，PTDM患者的10年生存率顯著性低于非PTDM患者。

綜上所述，年齡gt;46歲、高血壓史、術前空腹血糖gt;6.1 mmol/L、術前血清低密度脂蛋白水平gt;3.12 mmol/L、術后單用環孢素/環孢素聯合麥考酚酯或西羅莫司的抗免疫排斥方案是成人PTDM發生的獨立危險因素。對于同種異體原位肝移植患者，尤其是高齡人群，應通過術前監測血糖、血脂、血壓及術后個體化選擇抗免疫排斥方案，以預防及減少PTDM的發生。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL28638）。所有試驗過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：尚瑩、孔心涓參與了研究設計；尚瑩、邵非、孔心涓參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強）