發生全身轉移的成人膠質母細胞瘤臨床及分子病理特征：個體數據匯總分析

【摘要】 目的 評估成人膠質母細胞瘤（GBM）腦脊髓神經軸外全身轉移的臨床及分子病理特征。方法在“PubMed”“Embase”和“Web of Science”數據庫中檢索截至2023年12月31日報道的發生全身轉移的成人GBM病例，收集匯總其臨床特征，同時匯總分析報道的分子病理結果以評估轉移發生的可能機制。結果通過數據庫檢索納入1928年—2023年的113篇文獻，共147例全身轉移病例。男性多于女性，男女比例為2.3∶1；中位年齡45歲；轉移灶幾乎可見于全身各個部位，其中常見的轉移部位為骨、肺及淋巴結；自GBM初次診斷至轉移發生的中位間隔約10個月；自轉移發生至患者死亡的中位間隔約4.5個月；中位總體生存約14.8個月。多因素分析顯示年齡≤40歲、全切除以及未合并顱內復發與患者生存顯著正相關。約39例患者（39/147，26.5%）報道了基因檢測的結果。不同的研究所檢測的基因項目存在區別，而且不同病例之間檢測的基因結果呈現明顯異質性。從報道的數量及陽性比例來看，異檸檬酸脫氫酶（IDH）野生型（陽性率27/30）、TERT啟動子突變（陽性率11/13）、PTEN突變（陽性率10/11）、TP53突變（陽性率10/13）和RB1突變（陽性率8/9）為相對常見的基因突變。結論 成人GBM腦脊髓神經軸外全身轉移罕見，年輕患者相對多見，顱內病變的復發或進展仍為決定患者生存的關鍵因素。轉移的發生應為多克隆基因突變進展的結果，其中，促增殖、促侵襲類基因改變例如癌基因或抑癌基因突變以及上皮間質轉化類相關基因可能發揮了重要作用。

【關鍵詞】 膠質母細胞瘤；全身轉移；臨床特征；分子病理

【中圖分類號】 R739.41 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2024）05-0488-07

Clinical and molecular pathology characteristics of extraneural systemic metastasis of adult cerebral glioblastoma： a pooled individual patient data analysis ZENG Lingcheng， LI Hua， CHEN Rudong， YANG Hongkuan， CHEN Jian， MIN Xiaoli， YU Jiasheng. Department of Neurosurgery， Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030， China

Corresponding author： YU Jiasheng

Abstract： Objective To evaluate the clinical and molecular pathology characteristics of systemic metastasis of glioblastoma（GBM）. Methods Literature about adult GBM patients with systemic metastasis published before December 31， 2023 were searched in “PubMed”， “Embase” and “Web of Science”， and the patients’ clinical data were collected. The molecular pathology results were summarized to evaluate the mechanism. Results One hundred and forty-seven GBM patients with metastasis in 113 papers published from 1928 to 2023 were included. There were more males than females and the ratio was about 2.3∶1. Median age was 45 years. Metastasis occurred in almost all parts of the body and mostly involved organs included bone， lung and lymph nodes. The median interval from initial diagnosis of GBM to the occurrence of metastasis was about 10 months. The median interval from metastasis to patient death was about 4.5 months. The median overall survival was about 14.8 months. Multivariate analysis showed age ≤40 years， total resection and no intracranial recurrence were significantly positively correlated with patient survival. About 39 patients（39/147， 26.5%） reported the results of genetic testing. There were differences in the gene projects detected by different research institutes， and the gene results detected between different cases showed significant heterogeneity. According to the frequency and positive ratio， isocitrate dehydrogenase（IDH） wild type（positive rate 27/30）， TERT promoter mutation（11/13）， PTEN mutation（10/11）， TP53 mutation（10/13） and RB1 mutation（8/9） were common gene changes. Conclusions The extraneural systemic metastasis of adult cerebral GBM is rare， relatively common in young patients， and the intracranial recurrence or progression of GBM is still a key factor in determining patient survival. The occurrence of transfer should be the result of the progression of polyclonal gene mutations. Proliferation and invasion related gene changes， such as oncogene or tumour suppressor gene mutations and epithelial-mesenchymal transition-related genes， may play the important role.

Key words： glioblastoma； systemic metastasis； clinical characteristics； molecular pathology

膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）為成年人顱內最常見的惡性腫瘤，預后差，中位總生存僅約15個月。經過手術、放療及化療，腫瘤不可避免復發，主要表現為顱內原位復發，少見的情況下可出現經白質纖維或腦脊液循環通路的腦脊髓神經軸內播散，而罕見情況下可經淋巴或血液循環出現腦脊髓神經軸外的全身轉移^［1-3］。全身轉移發生率僅約為0.2%～2%，而且轉移幾乎可見于全身各個部位^［4-7］。最早報道的全身轉移病例可追溯至1928年，之后陸續有個案報道。近年來，隨著人們認識的加深及檢查、治療方式的進步，越來越多的病案被報道，因此GBM全身轉移問題在臨床工作中已不可忽略。由于全身轉移病例的罕見性，目前尚無大宗的病例報道，因此對該類疾病認識的重要途徑為相關個案的匯總分析。

已有數項關于GBM全身轉移病例的薈萃分析發表^{［2，4-7］}，由于自2016年更新的世界衛生組織（World Health Organization，WHO）中樞神經系統腫瘤分類強調了分子病理檢測在GBM診斷中的重要角色，更多的基因檢測結果在2016年后發表的全身轉移病例中被報道，因此基因檢測結果對全身轉移的驅動作用仍待評估^［8］。2021年第5版WHO中樞神經系統腫瘤分類進一步區分兒童與成人膠質瘤，鑒于二者基因表達及生物學行為存在明顯區別，因此也有必要區分發生轉移的兒童及成人病例^［9］。出于上述原因，本研究進一步更新檢索至2023年12月31日報道的發生腦脊髓神經軸外全身轉移的GBM病例，且僅聚焦于成人病例以評估其臨床特征，同時注重分子病理結果的匯總分析以評估轉移發生的可能內在驅動機制。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 在“PubMed”“Embase”和“Web of Science”網絡數據庫中進行了文獻檢索。檢索關鍵詞組合如下：（“glioma” OR “astrocytoma” OR “glioblastoma”）AND（“dissemination” OR “metastasis”）。搜索2023年12月31日之前發表的文獻。

1.2 文獻選擇 納入標準：（1）年齡≥18歲成年患者；（2）發生全身轉移的顱內原發或繼發GBM；（3）全身轉移定義為腦和脊髓硬膜外非手術路徑的全身臟器和組織的轉移；（4）通過摘要或全文閱讀可獲取本研究所需臨床數據。先篩查所檢索文獻的標題和摘要，判斷內容基本相關后，進一步檢索全文，判斷能否提取本研究所需臨床數據，從而決定是否納入本研究。

1.3 數據提取 從全文中提取以下數據：（1）作者和發表年份；（2）性別；（3）年齡；（4）腫瘤部位：區分為幕上半球分布包括額、顳、頂、枕或多腦葉，以及中線分布包括基底節、小腦或腦干；（5）組織病理：區分為原發和繼發膠質母細胞瘤；（6）分子病理：包括顱內原發和/或顱外轉移部位分子病理；（7）手術切除程度：區分為全切除和非全切除；（8）轉移發生前手術次數；（9）術后放療有或無；（10）替莫唑胺化療有或無；（11）其他輔助治療；（12）全身轉移部位；（13）初次手術至轉移間隔；（14）轉移發生至患者死亡間隔；（15）總生存期：為初次手術時間至患者死亡時間。

1.4 統計學分析 由統計軟件SPSS 26.0完成。分類數據之間生存時間差異的單因素分析采用Log-rank檢驗，前述單因素進一步應用Kaplan-Meier生存曲線判斷其是否滿足等比例風險假定，繼而納入Cox回歸多因素分析。以Plt;0.05認為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索及納入結果 初始檢索出3 972篇文獻，閱讀標題和摘要篩選出GBM相關文獻322篇。進一步閱讀摘要或全文排除單純腦脊髓硬膜內播散文獻132篇，排除局部侵襲或手術路徑擴散或腦室腹腔（ventriculo-peritoneal，VP）分流管擴散文獻9篇，排除兒童病例10篇，排除惡性膠質瘤或高級別膠質瘤而非明確GBM病理診斷文獻8篇，排除無本研究所需數據文獻39篇，排除無摘要和/或全文致數據無法提取11篇。最終納入113篇文獻，共147例患者。

2.2 伴全身轉移GBM的臨床特征 納入病例中，男性多于女性，男女比例為2.3∶1；年齡19～74歲，中位年齡45歲；≤40歲人群占比41.8%，40～60歲占比41.1%，gt;60歲占比17.1%。在腫瘤部位中，幕上半球包括額、顳、頂、枕和多腦葉分布（96.5%）要明顯多于中線包括基底節、小腦和腦干分布（3.5%）。手術次數中，3.4%的病例未經歷開顱手術卻發生了轉移，62.6%的病例經歷了1次手術，26.5%的病例經歷了2次手術，4.8%的病例經歷了3次手術，2.7%的病例經歷了最多4次手術。切除程度上，55.5%的病例全切除，31.3%的病例次全切除，13.2%的病例部分切除和活檢。在術后輔助放化療方面，由于2005年Stupp方案的發表，2007年后發表的病例中，大部分病例術后均采用放療結合替莫唑胺的輔助治療，占所發表病例的83.6%，6.3%術后僅輔助放療，10.1%術后未輔助放化療；而2007年之前報道的病例中，術后則主要采用了放療聯合亞硝基脲類化療的方案（39.1%），僅8.7%術后采用了放療聯合替莫唑胺化療，41.3%術后僅輔助了放療。在病理上，原發GBM（88.4%）要明顯多于繼發GBM（11.6%）。78.1%的全身轉移病例同時合并顱內復發或播散，21.9%的病例單純表現為全身轉移。

轉移灶幾乎可見于全身各個部位，包括淋巴結、骨髓、骨、淺表器官、胸腔臟器、腹腔臟器以及遠離手術部位的腦脊髓硬膜外間隙（表1）。淋巴結轉移中，頸淋巴結轉移報告病例最常見，占本研究納入GBM病例的33.3%；骨轉移中，椎體報告病例最常見，占26.5%；體表轉移中，遠隔手術部位的體表軟組織轉移報告病例最常見，占6.8%；胸腔轉移中，肺轉移報告病例最常見，占35.4%；腹腔轉移中，肝轉移報告病例最常見，占12.2%。

2.3 伴全身轉移成人GBM患者生存分析 本研究納入病例從初次手術至全身轉移發生的中位間隔10個月（0～148個月），從發現轉移至患者死亡中位間隔4.5個月（0～27個月），中位總生存期14.8月（1～150個月）。2005年Stupp方案的發表以及隨后在世界各地臨床工作中的廣泛應用為GBM治療史上的重要進展，為了減少Stupp方案的異質性影響以及長時間跨度病例異質性影響，本研究僅對2007年之后發表的應用了Stupp方案并發生全身轉移病例的總體生存相關因素進行了分析，共49例患者納入分析。單因素分析Log-rank檢驗顯示年齡≤40歲、全切除、多次手術以及未合并顱內復發患者的總體生存顯著延長，Kaplan-Meier生存曲線提示上述因素均滿足等比例風險假定，進一步納入Cox回歸多因素分析進一步證實了年齡≤40歲、全切除以及未合并顱內復發的患者總體生存顯著延長（Plt;0.05，表2）。

2.4 與GBM全身轉移相關的分子病理研究 本研究中，39例（39/147，26.5%）報道了基因檢測的結果，其中，28例僅報道了顱內腫瘤的基因檢測結果，9例同時報道了顱內腫瘤與顱外轉移腫瘤的基因檢測結果，2例僅報道了顱外轉移腫瘤的基因檢測結果。

顱內腫瘤的基因檢測主要聚集于膠質瘤分子病理診斷及預后判斷的常見分子，例如異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）野生型（陽性率27/30），O⁶-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）甲基化（陽性率7/26），端粒酶逆轉錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）啟動子突變（陽性率8/9），表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）擴增（陽性率6/9），α-地中海貧血伴智力低下綜合征基因（alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked，ATRX）突變（陽性率3/4），CDKN2A/B缺失（陽性率4/4），1p/19q缺失（陽性率1/6）。少部分病例也報道了常見的抑癌基因和癌基因的檢測結果，例如TP53突變（陽性率6/8），磷酸酶與張力蛋白同源物基因（phosphatase and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN）缺失（陽性率6/6），RB1突變（陽性率5/5），MYCN擴增（陽性率2/2）和CDK4擴增（陽性率2/2）。目前尚無全身轉移GBM與無轉移GBM在基因表達方面的對照研究發表，因此也無法判斷上述基因改變與轉移的關系。

通過高通量二代測序技術，9例患者報道了顱內腫瘤與顱外轉移腫瘤的基因對比檢測結果（表3）。不同的研究所檢測的基因項目存在區別，而且不同病例之間檢測的基因結果呈現明顯異質性。依據目前的結果，尚無特定基因促進了GBM的全身轉移或某一部位的轉移。

出于尋找靶向藥物或免疫治療藥物的目的，有2例僅報道了肺轉移灶和縱隔淋巴結轉移灶的高通量二代測序結果。在肺轉移灶中可見KRAS突變、TP53突變和FGFR3融合。在縱隔淋巴結轉移灶中可見TP53突變、PTEN突變、PARP4突變和CSMD3突變。如果將此2例檢測結果，與前述報道的顱內原發灶檢測結果對比，TP53突變及PTEN突變似乎仍為相對常見的共享基因突變。

綜合39例患者的基因檢測結果，無論其原發灶或轉移灶，從報道的數量以及陽性比例來看，IDH野生型（陽性率27/30）、TERT啟動子突變（陽性率11/13）、PTEN突變（陽性率10/11）、TP53突變（陽性率10/13）和RB1突變（陽性率8/9）為相對常見的基因改變。

3 討 論

本研究匯總更新了發生神經軸外全身轉移的成人GBM病例的臨床特征。其中，男性多于女性；患者群體年齡較輕，中位年齡約45歲；轉移幾乎可見于全身各器官，其中常見的轉移部位為骨、肺及淋巴結；自GBM初次診斷至轉移發生的中位間隔約10個月；自轉移發生至患者死亡的中位間隔約4.5個月；中位總體生存約14.8個月。上述特征與既往薈萃分析結果類似^{［2，4-7］}。

全身轉移且無顱內復發患者相較于合并顱內復發患者的總體生存顯著延長。Pietschmann等^［2］發現發生顱外轉移的GBM病例的生存要優于僅表現腦、脊髓播散病例的生存。Piccirilli等^［4］發現，雖然GBM患者發生了全身轉移，但患者的死因往往并非轉移病灶，大部分仍然為顱內病變復發并侵襲顱內深部結構所致；由此可知，顱內病變的復發或進展為決定患者生存的關鍵因素。本研究顯示，全切除為合并全身轉移GBM患者生存延長的顯著因素，原因可能在于全切延緩了顱內腫瘤的復發或進展。目前，對于發生全身轉移的病例尚無標準治療方案。Lun等^［5］認為，盡量利用當前可獲得的治療手段，如手術+放療+化療+分流治療等綜合措施積極處理相較于單一治療措施更利于患者生存期的延長。因此，基于當前的研究，全切基礎上的綜合治療為該類患者合理的治療策略。

雖然本研究僅聚焦于成人病例，但是發生全身轉移的病例群體年齡仍然較輕，中位年齡僅約45歲，明顯低于既往許多報道的無轉移GBM病例群體年齡，如Stupp等報道的大宗非轉移病例的中位年齡為56歲^［16］；該結果顯示，年輕患者可能更易發生全身轉移。年齡與GBM患者生存相關既往已有許多研究證實，而且40歲為GBM患者生存迥異的重要分界點^［17］，本研究結果顯示年齡≤40歲發生全身轉移患者的總體生存顯著較長，由此，年輕患者轉移多發似乎可歸因于患者的較長生存，既往有學者認為可能恰因患者生存的延長，轉移病灶有充足的時間得以生長，并顯現癥狀從而被檢測出來^{［2，14］}。

本研究結果顯示，約3.4%患者未經歷開顱手術治療也發生了全身轉移，有研究發現手術前約20.6%GBM患者的外周循環血中已可檢測出腫瘤細胞^{［10，18］}，由此，轉移的發生與腫瘤細胞的內在特性密切關聯。轉移機制復雜，但首要條件是腫瘤細胞能夠移行并侵襲進入腦內淋巴和血液系統，因此，腫瘤細胞的侵襲特性尤顯重要^{［12，19］}。呈現強侵襲特性的膠質瘤細胞依據轉錄基因組特征呈現間質型^［10］，或者其他亞型在適當的環境刺激下發生間質型轉變，如上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。間質型腫瘤細胞通常聚集于壞死灶周邊或腫瘤實體周邊沿白質纖維分布，繼而參與了腫瘤壞死灶的重建或腫瘤的侵襲、擴散、轉移^{［10，12，15］}。Sullivan等^［10］對7例GBM患者外周血中的循環腫瘤細胞和腦原發腫瘤轉錄特征進行對比研究發現，幾乎所有的循環腫瘤細胞均呈現明顯間質型轉錄特征，表達SERPINE1、TGFB1、TGFBR2和VIM等間質型標志基因，雖然腦原發腫瘤呈現多種轉錄亞型共存的特點。他們進一步對1例發生了肺和肺門淋巴結轉移腫瘤的患者研究發現，上述轉移部位腫瘤也主要呈現間質型，間質型腫瘤細胞占比分別為61.6%和53.9%，因此提示GBM中的間質型克隆參與了轉移發生。

理論上，一些間質亞型的特征基因或EMT特征基因可能參與了轉移驅動，而且作為驅動基因應該共存于顱內原發和顱外轉移病變。本研究顯示，近年來越來越多的病例報道了發生全身轉移GBM細胞的高通量基因測序結果以試圖尋找轉移驅動基因，其中一些研究發現了一些共享基因改變。Sullivan等^［10］發現顱內原發腫瘤及肺轉移灶中均存在PDGFRβ突變，提示該突變亞群驅動了轉移的發生；該基因活化突變與細胞增殖、血管發生以及EMT相關。Ruff等^［11］發現顱內原發灶與椎體轉移灶均存在BRAF V600E及TERT啟動子突變。TERT啟動子突變在GBM中常見，而BRAF V600E突變則罕見，僅占1.7%，該癌基因活化突變具有明顯促進腫瘤細胞增殖的作用。Mohme等^［12］對1例在抗程序性細胞死亡1（programmed death protein 1，PD-1）檢查點抑制劑治療過程中發生椎體轉移的病例研究發現，原發灶和轉移灶均表現TPDF52L3和HIVEP2突變。TPDF52L3突變意義不明，而HIVEP2失活突變促進了膠質瘤細胞的生長。Umphlett等^［13］在1例合并廣泛顱外轉移的病例中發現，顱內原發病灶、復發病灶及顱外乳腺、肝臟和網膜轉移病灶均存在BRCA1突變。BRCA1突變在GBM中罕見，發生率約1.4%；合并該突變的腫瘤細胞在放療和替莫唑胺化療作用下發生克隆進展，獲得更強的侵襲表型繼而發生轉移。Noch等^［14］報道了10例迄今最大宗的顱內原發病灶和/或顱外轉移病灶的基因檢測結果，其中4例顱內病灶和顱外轉移病灶均存在共享基因改變，而且主要表現為癌基因或抑癌基因的改變，其中TP53突變、PTEN突變、RB1突變和TERT啟動子突變最為常見。Kleinschmidt等^［19］報道了1例顱內原發灶和顱外淋巴結轉移灶均表現FGFR3：：TACC3基因融合的病例，同時也表現有PDZT2：：TERT融合；PDZT2：：TERT融合目前意義不明，可能類似于TERT啟動子突變的效應，促進了腫瘤細胞的增殖；FGFR3：：TACC3基因融合的GBM少見，但通常該類患者具有相對較長的生存，同時甲基組學提示顱內原發病灶呈現強侵襲特性的間質表型，因此，轉移的發生可能歸因于患者較長的生存以及腫瘤細胞的強侵襲特性。綜上，目前尚無特定的基因改變促進GBM的全身轉移或某一部位的轉移，因此轉移的發生可能為多克隆多基因突變的結果，這也符合GBM具有明顯異質性的特征，但綜合上述不同突變基因的效應，似乎均具有促增殖和促侵襲效應。

綜合所有病例報道的基因檢測結果，無論其原發灶或轉移灶，從報道的數量以及陽性比例來看，IDH野生型、TERT啟動子突變、PTEN突變、TP53突變和RB1突變為相對常見的基因突變。IDH野生和TERT啟動子突變為GBM診斷的特征基因改變，因此最為常見。TP53突變、PTEN突變以及RB1突變為與許多人體癌癥包括GBM發生密切相關的抑癌基因突變，具有促進腫瘤細胞增殖的效應，同時PTEN突變也為GBM EMT或間質亞型較特征的改變^［20-22］。Suwala等^［23］發現，同時表現TP53突變、PTEN突變以及RB1突變的伴原始神經元成分的GBM細胞呈現了明顯的侵襲特性，10例患者中4例發現有造成脊髓轉移的軟腦膜播散。綜合這幾類常見基因改變結果同樣提示，促增殖、促侵襲基因改變促進了腫瘤細胞的轉移。

最后，本研究具有一定的局限性。由于該類疾病的罕見性，為了盡可能全地納入病例以較真實地反映該類病例的臨床特征，本研究納入病例年限跨度大，不同年代以及不同研究機構報道的病例之間具有異質性。少部分病例報道數據不全而未能納入統計分析，造成選擇偏倚。依據2021年WHO分類，GBM特指IDH野生型病例，而既往病例報道的GBM診斷同時包括了IDH突變型。各研究報道的基因檢測項目差異較大，部分研究僅報道顱內原發灶的結果，部分研究僅報道轉移灶的檢測結果，造成基因檢測結果的異質性。

綜上所述，成人GBM全身轉移罕見，轉移幾乎可見于全身各器官，其中常見的轉移部位為骨、肺及淋巴結；男性多于女性患者；群體年齡較輕，中位年齡45歲；顱內病變全切除的年輕患者以及未合并顱內復發的全身轉移患者的生存顯著較長。綜合目前的基因檢測結果，尚無特定的基因改變促進了GBM的全身轉移。轉移的發生應為多克隆基因突變進展的結果，其中，促增殖、促侵襲類基因改變如癌基因或抑癌基因突變及隨之誘發的EMT類相關基因改變可能發揮了重要作用。未來研究中，轉移驅動基因似乎應該聚焦于上述兩類基因中尋找?？傊?，可以預想，未來隨著更有效治療方式的出現，GBM患者生存的進一步延長，全身轉移病例的發現會越來越多，而前瞻性的多中心合作研究更有利于轉移機制的揭示。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：曾令成負責起草文章、查閱文獻及分析、解釋數據；厲華、陳如東、楊洪寬負責查閱文獻和論文數據采集、分析、解釋數據；陳堅、于加省負責課題監管與指導，文章的審閱及修訂；閔曉黎、于加省負責統計分析、獲取研究經費，行政、技術或材料支持、指導。

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（收稿2024-02-09 修回2024-04-23）