外用糖皮質激素引起的皮膚萎縮及其防治研究進展

楊丹丹 沈杰 趙琪 王雍 孫振亮 胡振林

[摘要]皮膚萎縮是外用糖皮質激素最常見的副作用之一。外用糖皮質激素引起皮膚萎縮的機制包括：抑制角質形成細胞增殖、加快其分化成熟、抑制表皮脂質合成、抑制成纖維細胞增殖，減少膠原蛋白和透明質酸鈉等細胞外基質合成等。近年來，對其副作用的防治主要集中在研發糖皮質激素受體的選擇性調節劑、靶向抑制促萎縮基因及相關的信號通路、聯合使用其他核受體的激動劑等方面，本文就其研究進展綜述如下。

[關鍵詞]糖皮質激素；皮膚萎縮；副作用；選擇性調節劑；促萎縮基因；核受體激動劑

[中圖分類號]R322.99? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2024）01-0181-04

Research Progress on Skin Atrophy Induced by Topical Glucocorticoids and Its Prevention and Treatment

YANG Dandan1，SHEN Jie2，ZHAO Qi1，WANG Yong1，SUN Zhenliang2，HU Zhenlin1

（1.School of Medicine，Shanghai University，Shanghai 200444，China; 2.Central Laboratory，Shanghai Fengxian District Central Hospital，Shanghai 201499，China）

Abstract： Skin atrophy is one of the most prevalent side-effects of topical glucocorticosteroids. The mechanisms involved in topical glucocorticoids-induced skin atrophy include suppressing keratinocyte proliferation， accelerating their maturation， inhibiting the synthesis of epidermal lipids， suppressing fibroblast proliferation， reducing the synthesis of extracellular matrix such as collagen and hyaluronic acid， etc. In recent years， the research on the prevention and treatment of this side-effect mainly focuses on the development of selective modulators of glucocorticoid receptor， targeted inhibition of atrophogenes and related signal pathways， combination with other nuclear receptor agonists.

Key words： glucocorticoids; skin atrophy; side-effect; selective activators/modulators; atrophogenes; nuclear receptor agonist

糖皮質激素類藥物（Glucocorticoids， GCs）因其突出的抗炎和免疫抑制活性而被廣泛用于皮膚病治療[1]。外用GCs可引起多種不良反應，包括皮膚萎縮、易感染、多毛、口周皮炎、激素性痤瘡、接觸性皮炎、激素依賴等，其中以皮膚萎縮最為常見，臨床表現為皮膚變薄、彈性喪失、脆性增加、易撕裂、皮膚透明度增加、毛細血管擴張、瘀傷、紫癜、萎縮紋以及屏障功能障礙等[2]。本文就外用GCs引起皮膚萎縮的病理機制和防治研究進展作一綜述。

1? 外用GCs引起皮膚萎縮的病理機制

外用GCs對表皮、真皮和皮下組織均有負面影響，從而導致皮膚全層萎縮。GCs誘導的表皮萎縮早于真皮，一般開始于用藥后的3～14 d，最早變化是表皮細胞變小和細胞層數減少[3]。GCs減慢角質形成細胞增殖而加快其分化成熟。轉錄組學研究發現，GCs抑制角質形成細胞早期分化標志基因表達，但促進晚期分化標志基因表達，表明GCs抑制角質形成細胞早期分化，但加快其終末分化成熟[4]。毛囊表皮干細胞對GCs的增殖抑制作用更加敏感，GCs治療顯著降低其增殖能力，使其無法參與受損表皮的再生[5]。外用GCs還會減少表皮脂質含量，導致表皮滲透性和經皮水分散失率增加。皮膚脂質組學研究發現，外用GCs導致表皮脂質組成明顯變化，其中長鏈酯酰基神經酰胺含量的減幅最大，其次是甘油三酯和游離脂肪酸，外用GCs還導致角質形成細胞脂質合成酶的表達水平降低[6]。

在真皮中，GCs抑制成纖維細胞增殖，并減少膠原蛋白和彈性蛋白的合成，導致真皮層變薄，皮膚的機械強度和彈性降低[4]。GCs不僅降低I型膠原COL1A1和COL1A2的表達水平，還降低透明質酸合成酶-2活性，抑制透明質酸合成[7]。長期外用GCs還造成彈性蛋白纖維的明顯變化，使真皮淺層彈性蛋白纖維片段化和稀少，而深層的彈性蛋白纖維固縮塌陷，導致皮膚變薄變脆，血管擴張，臨床表現為毛細血管擴張、紫癜和萎縮紋，這種病理變化尤其好發于面部[3]。外用GCs不僅導致表皮和真皮萎縮，還會導致皮下組織包括皮下脂肪脂質和肌肉纖維萎縮[8]。

2? GCs所致皮膚萎縮的防治研究

2.1 糖皮質激素受體的選擇性調節劑：GCs主要通過糖皮質激素受體（Glucocorticoid receptor，GR）發揮作用[1]。GR是核受體超家族成員，為配體激活的轉錄因子。非活性形式的GR與伴侶分子熱休克蛋白和免疫親和素結合形成復合體，存在于胞質中。GCs與GR結合導致其構象改變，與伴侶分子解離，進而發生磷酸化、二聚化，并轉移至細胞核。在核內，GR對下游靶基因產生兩種調節作用，即轉錄激活（Transactivation，TA）和轉錄抑制（Transrepression，TR）。TA是指配體激活的GR二聚體與靶基因啟動子/增強子區域的糖皮質激素應答元件（Glucocoineoide response elements，GRE）結合，誘導基因轉錄。TR是指配體激活的GR單體通過與其他蛋白直接結合，抑制NF-κB、AP-l、STATs等轉錄因子的活性，抑制炎癥因子基因的轉錄，從而產生抗炎效應。由于GR的TA作用所激活表達的靶基因主要涉及糖、脂肪和蛋白質的分解代謝，因而被認為是GCs致萎縮副作用的主要機制，而TR作用則被認為與GCs的抗炎治療效應有關[1]。基于此發展出了一種新藥研發的策略，即研發能夠使GR的TR和TA作用分離的選擇性GR激活/調節劑（Selective activators/modulators，SEGRAMs），以達到在產生抗炎效應的同時降低副作用的目的。迄今已發現多種SEGRAMs在動物體內治療指數明顯優于經典GCs先導物，有些已進入臨床試驗，如利奧制藥（LEO Pharma）研發的LEO 134310正在進行銀屑病的臨床試驗，結果表明其導致皮膚萎縮的副作用非常小[9]。

許多天然化合物具有SEGRAM特性。一些萜烯/萜類化合物，包括黃芪甲苷IV、人參皂苷、β-紫羅蘭酮、β-乳香酸等，均被發現能與GR結合并選擇性調節其活性。黃芪甲苷IV抑制神經炎癥的作用至少部分依賴其選擇性的GR調控活性，因為黃芪甲苷IV能促進小膠質細胞GR核轉位，并調節GR介導的信號通路，包括PI3K、Akt和NF-κB的去磷酸化，減少下游促炎介質產生，抑制小膠質細胞激活[10]。人參皂苷Rg1可選擇性激活GR的TR作用，發揮抗炎效應，但不影響斑馬魚幼蟲的組織再生，表明Rg1是一種SEGRAM[11]。人參皂苷Rg3能通過促進線粒體生物合成和肌管細胞生長保護地塞米松誘導的肌肉萎縮[12]。β-紫羅蘭酮可與GR結合并抑制其磷酸化及其TA活性，減輕GCs抑制人成纖維細胞合成膠原和透明質酸的作用，提示其具有預防GCs引起的皮膚萎縮的潛力[7]。乳香的藥效成分β-乳香酸可誘導GR核移位，但不激活GRE依賴的熒光素酶報告基因表達，但抑制TNF-α誘導的NF-κB的轉錄激活作用，表明β-乳香酸具有SEGRAM特性[13]。此外，來自朝鮮當歸的香豆素類藥效成分紫花前胡素和來自薄荷油的L-檸檬烯也被發現可誘導GR易位，減輕炎癥反應，而不引起經典GR激動劑的不良反應，提示紫花前胡素和L-檸檬烯是具有潛在抗炎活性的天然SEGRAMs[14]。但上述天然SEGRAMs對GCs引起的皮膚萎縮是否有保護作用，尚未有研究報道。

2.2 靶向抑制促萎縮基因及相關的信號通路：對外用GCs治療的人和小鼠皮膚中上調的靶基因進行生物信息學分析，發現數十種被GCs共同上調的差異表達基因，其中包括多種負向調節Akt/mTOR通路的信號蛋白，如REDD1（Regulated in development and DNA damage 1）和FKBP51（FK506 binding protein 51）[15]。FKBP51和REDD1均通過控制Akt去磷酸化，負向調控Akt/mTOR信號的活化[16]。研究發現，REDD1和FKBP51基因敲除動物對GCs誘導的皮膚萎縮更具抵抗力，REDD1或FKBP51的缺失對表皮、真皮和皮下脂肪組織均起保護，并保護CD34+的毛囊表皮干細胞免受GCs的負面影響，表明REDD1和FKBP51作為促萎縮基因在GCs誘導皮膚萎縮中起到關鍵作用[17]。進一步研究發現多個PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑，包括LY294002、Wortmannin、雷帕霉素（RapA）和AZD8055等，能夠抑制GCs誘導的REDD1和FKBP51表達，并對GCs引起的皮膚和肌肉萎縮有保護作用[15，18-19]。這些PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑還具有調節GR功能，使其向TR方向偏移的能力，并且能負向調節GR的磷酸化、核轉移及其與REDD1/FKBP51基因啟動子的結合，同時增強GCs對NF-κB的抑制作用以及對促炎細胞因子表達的下調作用[19]，表明該類藥物在預防GCs引起的皮膚萎縮方面有潛在的應用前景。

2.3 聯合使用其他核受體的激動劑：皮膚細胞除了表達GR之外，還表達多種其他的核受體，包括維A酸受體（RARs）、維A酸X受體 （RXRs）、維生素D受體（VDR）、甲狀腺激素受體（TRs）、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）、肝X受體（LXRs）、鹽皮質激素受體（MR）等。這些受體及相關的配體在皮膚中均發揮重要的生物學作用。

維A酸是RARs和RXRs的配體，該類藥物對各種角化異常性皮膚病、光老化性皮膚病以及多種皮膚腫瘤具有較好的療效[20]。維A酸是最早被發現能夠預防GCs誘導的皮膚萎縮而不影響其抗炎活性的藥物[21]。在維A酸和GCs聯合外用治療銀屑病的臨床試驗中，維A酸不會降低外用GCs治療銀屑病的療效，但可改善GCs引起的皮膚萎縮[22]。維A酸改善皮膚萎縮的作用與其激活成纖維細胞，促進膠原蛋白和彈性蛋白合成等作用有關[23]。

皮膚是人體最大的合成維生素Ｄ的器官，維生素Ｄ的活性形式1，25-（OH）2D3通過VDR調節基因轉錄，發揮廣泛的生物學效應。1，25-（OH）2D3的類似物如鈣泊三醇、他卡西醇等對銀屑病、魚鱗病等皮膚病具有良好的療效[24]。鈣泊三醇與倍他米松聯合使用是一種有效的尋常型銀屑病治療方法，已被證明可以預防倍他米松誘導的皮膚萎縮[25]。

甲狀腺素通過皮膚細胞內的TRs參與調控皮膚穩態[26]。TRs在成纖維細胞中參與調控膠原蛋白等細胞外基質的生成。外用甲狀腺激素類似物三碘甲狀腺乙酸可使皮膚組織中的膠原含量明顯升高，從而減少皮膚萎縮的發生，并可部分逆轉GCs誘導的皮膚萎縮[27]。

PPARs是以游離脂肪酸及其代謝產物為內源性配體的核受體，LXRs是以各種膽固醇氧化產物為配體的核受體，兩者均參與調控角質形成細胞增殖、分化、脂質代謝和表皮屏障穩態[28]。動物實驗發現外用PPARs和LXRs的激動劑能夠減輕GCs引起的角質形成細胞增殖和分化抑制，改善皮膚屏障功能，提示激活PPARs和LXRs能緩解GCs引起的皮膚不良作用[29]。

在皮膚細胞中，GCs不僅與GR結合，還能與MR結合。外用GCs可引起MR過度激活，并介導了GCs的副作用，包括皮膚萎縮、老化和傷口愈合延遲。螺內酯、依普利酮等MR的拮抗劑可減輕GCs引起的皮膚萎縮[30-31]。具有MR拮抗活性的天然化合物7，3'，4'-三羥基異黃酮能改善GCs引起的角質形成細胞分化抑制[32]。上述研究表明，GCs引起的皮膚萎縮由MR和GR共同介導，可通過外用MR拮抗劑來預防。

2.4 其他的防治策略：GCs引起皮膚萎縮和屏障功能障礙的機制之一是抑制表皮脂質的生成，特別是減少神經酰胺含量。使用富含神經酰胺和不同鏈長FAs的脂質混合物可顯著恢復外用GCs誘導的皮膚屏障功能障礙[33]。外用類肝素也具有防治激素性皮膚萎縮的療效。喜療妥乳膏主要功效成分是類肝素，和GCs聯合使用可防止GCs誘導的表皮屏障損害和萎縮，可能是由于上調表皮細胞增殖分化相關蛋白核脂質合成酶表達水平[34]。但上述療法還需要進行臨床試驗以驗證其在人體的療效。

3? 小結

近年來，對外用GCs引起皮膚萎縮的病理機制和防治研究取得了一定進展，但GCs引起皮膚萎縮的發生機制仍不明確，防治方法尚在探索之中。目前，提出的防治皮膚萎縮的方法多數處于臨床前階段，有些方法盡管已在臨床試驗中取得了一些成效，仍然需要開展大規模隨機雙盲臨床試驗證實其療效和安全性。因此，對于GCs所致的不良反應仍需不斷加大研究力度，以尋求一種既能避免GCs副作用，又能發揮其治療作用的合理用藥方案。

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[收稿日期]2022-06-06

本文引用格式：楊丹丹，沈杰，趙琪，等.外用糖皮質激素引起的皮膚萎縮及其防治研究進展[J].中國美容醫學，2024，33（1）：181-184.