噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并急性呼吸衰竭的臨床研究

傅愷 潘慧斌 諸小飛 戴竹泉 周萍萍

[摘要]?目的?探討慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute?exacerbation?of?chronic?obstructive?pulmonary?disease，AECOPD）合并急性呼吸衰竭患者應(yīng)用噻托溴銨治療的臨床療效。方法?選取2019年3月至2022年3月湖州市第一人民醫(yī)院收治的106例AECOPD合并急性呼吸衰竭患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組各53例。兩組患者均給予常規(guī)治療，對照組予以無創(chuàng)雙相氣道正壓通氣治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用噻托溴銨治療。兩組患者均治療14d。比較兩組患者的臨床療效、肺功能、血氣指標(biāo)、炎癥因子及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果?觀察組患者的治療總有效率顯著高于對照組（94.34%?vs.?79.25%，χ2=5.267，P=0.023）。治療后，觀察組患者的第1秒用力呼氣容積、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量、呼氣流量峰值、pH、經(jīng)皮動脈血氧飽和度、動脈血氧分壓均顯著高于對照組（P<0.05），動脈血二氧化碳分壓、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α及超敏C反應(yīng)蛋白均顯著低于對照組（P<0.05）。兩組患者的用藥不良反應(yīng)及呼吸機不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論?噻托溴銨治療AECOPD合并急性呼吸衰竭可顯著提升療效，改善患者的肺功能及動脈血氣，但需要注意口干等不良反應(yīng)的及時處理。

[關(guān)鍵詞]?慢性阻塞性肺疾病；噻托溴銨；呼吸衰竭；急性加重期

[中圖分類號]?R563??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.015

Clinical?study?of?tiotropium?bromide?in?the?treatment?of?acute?exacerbation?of?chronic?obstructive?pulmonary?disease?complicated?with?acute?respiratory?failure

FU?Kai，?PAN?Huibin，?ZHU?Xiaofei，?DAI?Zhuquan，?ZHOU?Pingping

Department?of?Emergency，?the?First?Peoples?Hospital?of?Huzhou，?Huzhou?313000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?clinical?efficacy?of?tiotropium?bromide?in?the?treatment?of?patients?with?acute?exacerbation?of?chronic?obstructive?pulmonary?disease?（AECOPD）?complicated?with?acute?respiratory?failure.?Methods?A?total?of?106?patients?with?AECOPD?complicated?with?acute?respiratory?failure?admitted?to?the?First?Peoples?Hospital?of?Huzhou?from?March?2019?to?March?2022?were?selected?and?divided?into?observation?group?and?control?group?according?to?random?number?table?method，?with?53?cases?in?each?group.?Both?groups?were?given?routine?treatment.?The?control?group?was?treated?with?noninvasive?biphasic?positive?airway?pressure?ventilation.?The?observation?group?was?treated?with?tiotropium?bromide?on?the?basis?of?control?group.?Both?groups?were?treated?for?14?days.?The?clinical?efficacy，?lung?function，?blood?gas?index，?inflammatory?factors?and?adverse?reactions?were?compared?between?two?groups.?Results?The?total?effective?rate?of?observation?group?was?significantly?higher?than?that?of?control?group?（94.34%?vs.?79.25%，?χ2=5.267，?P=0.023）.?After?treatment，?forced?expiratory?volume?in?one?second?（FEV1），?FEV1/forced?vital?capacity，?peak?expiratory?flow，?pH，?percutaneous?arterial?oxygen?saturation?and?arterial?partial?pressure?of?oxygen?in?observation?group?were?significantly?higher?than?those?in?control?group?（P<0.05），?while?arterial?partial?pressure?of?carbon?dioxide，?interleukin-6，?interleukin-8，?tumor?necrosis?factor-α?and?hypersensitive?C-reaction?protein?were?lower?than?those?in?control?group?（P<0.05）.?There?were?no?significant?differences?in?the?incidence?of?adverse?drug?reactions?and?ventilator?adverse?reactions?between?two?groups?（P>0.05）.?Conclusion?Titropium?bromide?in?the?treatment?of?AECOPD?complicated?with?acute?respiratory?failure?can?significantly?improve?the?curative?effect，?improve?pulmonary?function?and?arterial?blood?gas，?but?attention?should?be?paid?to?the?timely?treatment?of?adverse?reactions?of?dry?mouth.

[Key?words]?Chronic?obstructive?pulmonary?disease;?Tiotropium?bromide;?Respiratory?failure;?Acute?exacerbation

慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute?exacerbation?of?chronic?obstructive?pulmonary?disease，AECOPD）患者呼吸困難急性加重，可導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧、二氧化碳潴留，并發(fā)呼吸衰竭，死亡風(fēng)險較高[1-3]。無創(chuàng)雙相氣道正壓（biphasic?positive?airway?pressure，BiPAP）通氣是目前治療AECOPD合并急性呼吸衰竭患者的首選呼吸支持方式，可緩解患者的呼吸道癥狀，降低病死率和氣管插管率[4]。但由于部分患者病情進(jìn)展快，支氣管阻塞程度重且伴有強烈的咳嗽無力癥狀，單一應(yīng)用BiPAP通氣治療療效不足，需輔以藥物治療以提高治療效果。噻托溴銨是一種抗膽堿能藥物，可抑制副交感神經(jīng)釋放乙酰膽堿，從而抑制支氣管收縮，緩解患者氣短、咳嗽等癥狀，且對減少氣道黏液分泌、抗炎也有一定作用，有利于改善肺功能[5]。本研究旨在觀察AECOPD合并急性呼吸衰竭患者采用噻托溴銨治療的效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2019年3月至2022年3月湖州市第一人民醫(yī)院收治的106例AECOPD合并急性呼吸衰竭患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》[6]中慢性阻塞性肺疾病（chronic?obstructive?pulmonary?disease，COPD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者處于急性加重期且具有急性呼吸衰竭的表現(xiàn)；③嚴(yán)重呼吸困難且有疲勞或呼吸功增加的臨床征象。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他重要臟器功能受損；②存在不穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死的患者；③存在可能導(dǎo)致人機對抗的高危因素；④對噻托溴銨或阿托品及阿托品衍生物過敏者；⑤嗜睡、意識障礙或不合作者；⑥合并肺結(jié)核、支氣管哮喘等其他肺部疾病；⑦合并其他感染性疾病。根據(jù)隨機數(shù)字表法將納入患者分為觀察組和對照組，每組各53例。觀察組患者男28例，女25例；年齡45～75歲，平均（60.8±5.5）歲；COPD病程2.0～8.5年，平均（5.40±1.08）年。對照組患者男26例，女27例；年齡45～74歲，平均（60.9±5.8）歲；COPD病程2～9年，平均（5.51±1.20）年。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)湖州市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2019ky019號）。

1.2??治療方法

全部患者均給予平喘、祛痰、抗感染等常規(guī)治療。對照組患者在此基礎(chǔ)上給予呼吸機BiPAP通氣，設(shè)置S/T模式，每天至少通氣15h。參數(shù)設(shè)置：呼吸頻率14～20次/min，吸氧濃度30%～50%，氧流量5～8L/min。若患者病情好轉(zhuǎn)則將間歇停機時間適當(dāng)延長，逐漸下調(diào)吸氣壓力，直至完全脫機后更換為經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用噻托溴銨治療，噻托溴銨吸入粉霧劑（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20130110，生產(chǎn)單位：南昌弘益藥業(yè)有限公司，規(guī)格：18μg）借助HandiHaler?（藥粉吸入器）吸入裝置，每次吸入1粒膠囊，每日1次，連續(xù)治療14d。

1.3??觀察指標(biāo)

1.3.1??療效標(biāo)準(zhǔn)??顯效：治療后，患者呼吸困難、發(fā)紺、胸悶等臨床癥狀消失，動脈血氣檢查提示動脈血二氧化碳分壓（arterial?partial?pressure?of?carbon?dioxide，PaCO2）至少下降20mmHg（1mmHg?=0.133kPa），pH≥7.35；有效：治療后患者臨床癥狀有所改善，PaCO2至少下降10mmHg，pH≥7.30；無效：治療后臨床癥狀及動脈血氣檢查均無好轉(zhuǎn)[7]。

1.3.2??肺功能指標(biāo)??利用德國康訊醫(yī)療電子有限公司生產(chǎn)的PowerCube型肺功能檢測儀檢測兩組患者的第1秒用力呼氣容積（forced?expiratory?volume?in?one?second，F(xiàn)EV1）、呼氣流量峰值（peak?expiratory?flow，PEF）及FEV1/用力肺活量（forced?vital?capacity，F(xiàn)VC）。

1.3.3??血氣分析??監(jiān)測兩組患者的動脈血氧分壓（arterial?partial?pressure?of?oxygen，PaO2）、PaCO2、經(jīng)皮動脈血氧飽和度（percutaneous?arterial?oxygen?saturation，SpO2）及動脈血pH值。

1.3.4??炎癥因子水平??兩組患者的超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive?C-reaction?protein，hsCRP）使用散射比濁法測定，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8及腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）使用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測。

1.3.5??不良反應(yīng)??觀察兩組患者用藥過程及BiPAP通氣中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4??統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS?25.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??兩組患者的療效比較

治療后，對照組患者顯效8例，有效34例，無效11例，觀察組患者顯效19例，有效31例，無效3例；觀察組患者的治療總有效率顯著高于對照組（94.34%?vs.?79.25%，χ2=5.267，P=0.023）。

2.2??兩組患者治療前后的肺功能比較

治療后，兩組患者的FEV1、FEV1/FVC及PEF均顯著高于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的FEV1、FEV1/FVC及PEF均顯著高于對照組（P<0.05），見表1。

2.3??兩組患者治療前后的血氣指標(biāo)比較

治療后，兩組患者的pH、SpO2、PaO2均顯著高于本組治療前，PaCO2均顯著低于本組治療前（P<0.05）；觀察組患者的pH、SpO2、PaO2均顯著高于對照組，PaCO2顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

2.4??兩組患者治療前后的炎癥因子比較

治療后，兩組患者的血清IL-6、IL-8、TNF-α及hsCRP均顯著低于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的血清IL-6、IL-8、TNF-α及hsCRP均顯著低于對照組（P<0.05），見表3。

2.5??兩組患者的不良反應(yīng)比較

用藥相關(guān)不良反應(yīng)，觀察組口干2例，頭暈1例，便秘1例，總發(fā)生率7.55%（4/53）；對照組無藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，兩組患者的用藥不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.234，P=0.126）。呼吸機治療期間，觀察組咽干3例，呼吸機相關(guān)肺炎2例，鼻面部創(chuàng)傷1例，總發(fā)生率11.32%（6/53）；對照組咽干2例，呼吸機相關(guān)肺炎2例，鼻面部創(chuàng)傷1例，總發(fā)生率9.43%（5/53），兩組患者的呼吸機相關(guān)不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.101，P=0.750）。

3??討論

COPD的主要癥狀為慢性咳嗽、咳痰，易被患者忽略，當(dāng)出現(xiàn)感染或感冒后，極易導(dǎo)致病情加重，甚至出現(xiàn)急性呼吸衰竭[8-9]。對AECOPD合并急性呼吸衰竭的患者，呼吸支持治療必不可少，包括控制性氧療、經(jīng)鼻高流量濕化氧療、BiPAP及有創(chuàng)通氣等，其中BiPAP可有效避免氣管插管相關(guān)的附加損傷，包括氣道損傷、呼吸機相關(guān)性肺炎及鎮(zhèn)靜劑使用，是目前治療AECOPD合并急性呼吸衰竭的首選呼吸支持方式[10]。但患者通常痰液黏稠，單一應(yīng)用BiPAP治療效果不理想，患者常出現(xiàn)病情反復(fù)加重。因此，臨床需積極尋找有效用藥方案聯(lián)合治療，提高AECOPD合并急性呼吸衰竭患者的治療效果。噻托溴銨是一種具有長效性、特異性的抗膽堿能藥物，可松弛支氣管平滑肌、擴張支氣管，并具有抑制腺體分泌及炎癥反應(yīng)的作用，有利于降低痰液黏稠度[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，觀察組患者的總有效率、肺功能指標(biāo)均較高，可見AECOPD合并急性呼吸衰竭患者采取噻托溴銨聯(lián)合BiPAP治療效果顯著。

噻托溴銨可競爭性且可逆性抑制M3受體，使支氣管平滑肌得到松弛，有利于肺功能的改善[12]。同時，噻托溴銨與M3受體解離非常慢，解離半衰期顯著長于異丙托溴銨，作用時間可持續(xù)24h以上，所以臨床采用噻托溴銨吸入劑可得到很好的治療效果。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者經(jīng)治療后血氣指標(biāo)改善優(yōu)于對照組。分析原因：噻托溴銨為抗膽堿能藥物，可與支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結(jié)合，使乙酰膽堿的釋放與合成減少，發(fā)揮擴張支氣管作用；還可競爭性、可逆性抑制毒蕈堿受體，松弛支氣管平滑肌，促進(jìn)患者呼吸功能恢復(fù)，從而改善患者的血氣指標(biāo)。Feldman等[13]研究證實噻托溴銨可顯著緩解COPD患者的呼吸困難，減少急性發(fā)作次數(shù)。

炎癥反應(yīng)是COPD病情嚴(yán)重程度及好轉(zhuǎn)的重要指標(biāo)，可用于評價病情的發(fā)展及預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的炎癥因子水平均顯著低于對照組。提示噻托溴銨可有效減輕炎癥反應(yīng)，抑制副交感神經(jīng)末稍釋放乙酰膽堿，從而抑制血清炎癥因子活化和釋放，顯著減輕氣道炎癥反應(yīng)[14-15]。噻托溴銨是一種抗膽堿能藥物，可引起抗膽堿能癥狀和體征，如口干、便秘等不良反應(yīng)，同時在使用呼吸機治療過程中，若不正確、規(guī)范使用也容易出現(xiàn)咽干、呼吸機相關(guān)肺炎、鼻面部創(chuàng)傷等不良反應(yīng)。本研究結(jié)果表明，兩組患者治療期間出現(xiàn)的呼吸機不良反應(yīng)和藥物相關(guān)不良反應(yīng)比較均無明顯差異。

綜上所述，噻托溴銨對提高AECOPD合并急性呼吸衰竭的臨床療效有明顯作用，患者的肺功能和血氣指標(biāo)得到有效改善，從而減輕臨床癥狀，值得臨床推廣應(yīng)用。但在聯(lián)合治療過程中應(yīng)注意口干、便秘、頭暈等抗膽堿能藥物引發(fā)的不良反應(yīng)，及時采取干預(yù)措施以提高患者的生存質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 文富強，?陳磊.?中國慢性阻塞性肺疾病診療的現(xiàn)存問題與思考[J].?中華醫(yī)學(xué)雜志，?2020，?100（2）：?81–84.

[2] 俞洋，?歐陽洋，?楊曉龍.?沙美特羅替卡松對慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺功能、炎癥應(yīng)激及血氣分析指標(biāo)的影響[J].?海軍醫(yī)學(xué)雜志，?2020，?41（1）：?96–98.

[3] 李晨陽，?尚少梅，?萬巧琴，?等.?阻塞性睡眠呼吸暫停患者氣道正壓通氣治療依從性管理的新技術(shù)研究進(jìn)展[J].?中華醫(yī)學(xué)雜志，?2020，?100（34）：?2712–2715.

[4] 胡莉娟，?朱蕾.?無創(chuàng)正壓通氣治療慢性阻塞性肺疾病急性加重——首選的呼吸支持治療[J].?廣東醫(yī)學(xué)，?2020，?41（7）：?674–676.

[5] 魯鋼.?噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松對COPD急性加重期患者肺功能及CRP、PCT水平的影響[J].?中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，?2020，?22（3）：?61–63.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會，?中華醫(yī)學(xué)會雜志社，?中華醫(yī)學(xué)會全科醫(yī)學(xué)分會，?等.?慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）[J].?中華全科醫(yī)師雜志，?2018，?17（11）：?856–870.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.?慢性阻塞性肺疾病診治指南[J].?中華內(nèi)科雜志，?2002，?41（9）：?640–646.

[8] 李薇，?黃可，?潘君，?等.?“三大國家級項目”共筑中國慢性阻塞性肺疾病防治長城[J].?中國臨床醫(yī)生雜志，?2022，?50（7）：?前插1-前插2.

[9] 任姍姍，?李冠臻，?孫建琴，?等.?老年慢阻肺急性加重期營養(yǎng)狀況及急性加重危險因素分析[J].?中華健康管理學(xué)雜志，?2022，?16（4）：?236–240.

[10] 張知遠(yuǎn)，?金海珍，?余欣頤.?慢阻肺急性加重期患者外周血T細(xì)胞中PD-1/PD-L1的表達(dá)及意義[J].?中華全科醫(yī)學(xué)，?2020，?18（3）：?419–422，?426.

[11] 王琴，?朱齊琦，?黃小紅.?噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅對哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征患者氣道重塑及免疫炎癥反應(yīng)的影響[J].?中國現(xiàn)代醫(yī)生，?2021，?59（29）：?68–71，?76.

[12] 宋衛(wèi)珍，?董凌云.?噻托溴銨吸入劑聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療對老年急性加重期COPD患者肺功能及對HMGB1、Copeptin的影響[J].?中國老年學(xué)雜志，?2020，?40（9）：?1847–1851.

[13] FELDMAN?G?J，?SOUSA?A?R，?LIPSON?D?A，?et?al.?Comparative?efficacy?of?once-daily?umeclidinium/vilanterol?and?tiotropium/olodaterol?therapy?in?symptomatic?chronic?obstructive?pulmonary?disease：?A?randomized?study[J].?Adv?Ther，?2017，?34（11）：?2518–2533.

[14] 肖幸，?楊夢晨，?張存泰，?等.?噻托溴銨噴霧劑替換沙美特羅替卡松治療老年慢性阻塞性肺疾病的臨床研究[J].?中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，?2019，?39（17）：?1787–1790.

[15] 史東明，?趙德軍，?王霞，?等.?噻托溴銨粉吸入劑聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑對慢性阻塞性肺疾病患者炎性因子水平的影響[J].?中國臨床藥學(xué)雜志，?2020，?29（6）：?410–414.

（收稿日期：2022–11–29）

（修回日期：2023–12–20）