達格列凈聯合西格列汀在糖尿病腎臟疾病患者治療中的臨床效果及對纖維化指標的影響

毛宏衛 李文 葉松

（鉛山縣人民醫院內五科，江西 上饒 334500）

糖尿病腎臟疾病（Diabetic kidney disease，DKD）是由高血糖及相關糖代謝紊亂所引發。在DKD 的早期階段，患者可能出現持續性蛋白尿，但通常沒有明顯癥狀，但隨著病情的進展，DKD 會嚴重影響患者的生命質量。因此，控制血糖水平對于預防DKD 的發生和減緩疾病進展至關重要[1]。

西格列汀是一種DPP-4 抑制劑，它通過增加腸道中胰島素的活性，抑制胰島素升糖素的分泌，改善患者的胰島功能，同時也能降低尿液中微量蛋白的排泄率，從而調節血糖水平，改善腎臟功能[2]。然而，單獨使用西格列汀來降低患者的蛋白尿可能效果不佳。而達格列凈是一種不依賴于胰島素的藥物，它直接作用于腎小管，抑制葡萄糖和鈉的再吸收，還有助于重建鈉離子向致密斑的輸送，調節腎臟動脈血壓，防止高濾狀態的發生，增加尿液中葡萄糖的排泄。綜合來看，達格列凈能夠在降低血糖的同時保護腎功能[3]。

基于上述背景，本研究旨在探討達格列凈聯合西格列汀在DKD 患者治療中的臨床效果以及對纖維化指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院倫理委員會批準，家屬及患者自愿簽署知情同意書。選取2022 年1 月至2023 年4 月本院收治的78 例糖尿病腎臟疾病患者作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，各39 例。納入標準：符合DKD 的診斷標準[4]。排除標準：合并其他糖尿病并發癥者；合并惡性腫瘤者；對本研究藥物過敏者；合并溝通、精神障礙者；合并繼發性糖尿病者；合并心、肝功能不全者。對照組男23 例，女16 例；年齡34～65 歲，平均年齡為45.62±6.12 歲；病程2～6 y，平均病程為3.86±0.76 y；體重指數22～27 kg·m-2平均體重指數為24.52±3.82 kg·m-2。觀察組男21 例，女18 例；年齡31～60 歲，平均年齡為44.28±5.56 歲；病程2～5 y，平均病程為3.52±0.81 y；體重指數23～29 kg·m-2，平均體重指數為25.81±4.16 kg·m-2。兩組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均接受常規血壓監控、行適量運動、低蛋白飲食及代謝紊亂糾正治療。

對照組患者口服磷酸西格列汀片（規格：100 mg，正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字號：H20203059，）100 mg，Qd。

觀察組患者在對照組的基礎上在晨時聯合口服達格列凈片（規格：5 mg，山東魯抗醫藥股份有限公司，國藥準字號：H20213815，）10 mg，Qd。

兩組均連續治療2 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效[6]

糖化血紅蛋白A1c（Glycosylated hemoglobin，HbA1c ）、 空腹血糖（Fasting blood-glucose concentration，FBG）、餐后血糖（Postprandial blood sugar，PBG）下降至30%或恢復正常，24h 尿蛋白定量（24 h-urinary albumin excretion，24hUAE）下降至50%以上為顯效；HbAlc、FBG、PBG 下降不足顯效標準，24hUAE 下降不到50%為有效；HbAlc、FBG、PBG 無改善或惡化為無效。總有效率=顯效率+有效率。

1.3.2 血糖指標

分別抽取患者治療前后靜脈血5 mL，3000 rpm離心10 min 后取血清，采用化學發光法檢測患者HbAlc、FBG、PBG 水平。

1.3.3 腎功能指標

分別抽取患者治療前后靜脈血5 mL，3000 rmp離心10 min 后取血清，采用全自動生化儀測定血尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（Serum creatinine，SCr）；采集患者治療前后24 h 內尿液，采用雙縮脲法測定24hUAE 水平。

1.3.4 纖維化指標

分別抽取患者治療前后靜脈血5mL，3000rpm 離心10min 后取血清，采用放射性免疫法測定治療前后轉生長因子-β1（Transforming Growth Factor-β，TGFβ1）、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（Cysteine proteases inhibit protein C，Cys C）、組織金屬蛋白酶抑制物-1（Tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）水平。

1.3.5 不良反應

記錄患者治療過程中的不良反應，包括：腹瀉、低血糖、惡心嘔吐、腹痛，并計算不良反應發生率。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS17.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數標準差（）表示，采用t 檢驗；計數數據以例數（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 臨床療效比較（例（%），n=39）

2.2 血糖指標比較

治療前，兩組HbA1c、FBG、PBG 水平無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組HbA1c、FBG、PBG 水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 血糖指標比較（，n=39）

表2 血糖指標比較（，n=39）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

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2.3 腎功能指標比較

治療前，兩組BUN、SCr、24hUAE 水平無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組BUN、SCr、24hUAE水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 腎功能指標比較（，n=39）

表3 腎功能指標比較（，n=39）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

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2.4 纖維化指標比較

治療前，兩組TGF-β1、Cys C、TIMP-1 水平無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組TGF-β1、Cys C、TIMP-1 水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 纖維化指標比較（，n=39）

表4 纖維化指標比較（，n=39）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

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2.5 不良反應比較

觀察組組發生腹瀉1 例、低血糖1 例、惡心嘔吐1 例、腹痛0 例，不良反應總發生率為7.69%；對照組發生腹瀉2 例、低血糖1 例、惡心嘔吐1 例、腹痛1 例，不良反應總發生率12.82%。兩組不良反應總發生率無明顯差異（χ2=0.557，P=0.455）。

3 討論

DKD 是糖尿病慢性并發癥之一，現成為慢性腎臟病和終末期腎病的主要因素，早期一般體現為持續性蛋白尿，無其他明顯癥狀，部分患者尿液中出現泡沫，當病情進展時，腎功能逐漸受到損害，最后導致出現腎衰竭、尿毒癥等，是危及糖尿病患者生命的主要原因之一[5]。

本研究兩組患者治療后總有效率高于對照組，且治療后HbA1c、FBG、PBG 水平均低于對照組，說明達格列凈聯合西格列汀能有效降低患者血糖，提升治療療效。HbA1c、FBG、PBG 是控制血糖的重要指標，也是診斷和管理糖尿病的重要手段，能有利于客觀評估患者糖代謝的紊亂程度，從而對應調整藥物及方案，延緩DKD 疾病進展[6]。達格列凈能通過非胰島素依賴機制發揮作用，利用腎小管的鈉-葡萄糖共轉運體，排出鈉和葡糖糖等物質，使鈉和糖不能被重吸收，促進尿液排糖，且能和多種胰島素依賴降糖藥物機制互補，有效改善血糖，降低患者體重，達到提升治療效果的作用[7]。

BUN、SCr、24hUAE 是檢測腎功能是否出現異常的常用指標，SCr 和BUN 能反應腎小球過濾功能的損害程度，24hUAE 在正常尿液中含量極少，若出現腎臟疾病會顯著增加。觀察組治療后BUN、SCr、24hUAE 水平均低于對照組，表示達格列凈聯合西格列汀能改善患者腎功能情況。腎臟是人體最重要的器官之一，它的基本功能室生成尿液來清除機體內代謝產物或毒物等，同時能重吸收保留水分及有用物質，維持機體酸堿平衡；當腎功能受到損害時，會因細胞的缺失而無法提供支撐力，使腎小球足細胞裂孔隔膜擴大，增加屏障通的透性，導致尿蛋白進入尿液，而達格列凈能通過降低毛細血管壓力，減少高濾狀態，能對腎臟起到保護作用，進而改善患者腎功能情況[8]。TGF-β1 能增加Ⅰ、Ⅲ型膠原基因轉錄，促進細胞外基質合成，同時能抑制降解，在纖維化中有著重要作用；Cys C 能抑制半胱氨酸蛋白酶活性來降解細胞外基質，參與腎臟纖維化；TIMP-1 能使間質膠原酶增加，促進間質膠原的沉積，從而出現纖維化；則三種指標能判斷患者腎功能的纖維化。觀察組治療后TGF-β1、Cys C、TIMP-1 均低于對照組，證實聯合治療能有效改善患者腎纖維化情況。達格列凈能通過抑制TGF-β1 或重要細胞內分子的通路，減少纖維細胞增生，降低纖維化指標含量，同時能緩解Cys 對半胱氨酸蛋白酶的抑制，能促進細胞的吞噬及細胞內多余物質的清除和消化，且減少TIMP-1 的間質膠原沉積，來減緩腎臟纖維化進展[9,10]。兩組患者不良反應總發生率差異無統計學意義，證明達格列凈聯合西格列汀治療糖尿病腎臟疾病患者具有一定安全性。

綜上所述，達格列凈聯合西格列汀治療DKD 患者能有效提高治療效果，改善腎功能及腎臟纖維化，降低血糖，且具有一定藥物安全性。