達(dá)格列凈聯(lián)合西格列汀在糖尿病腎臟疾病患者治療中的臨床效果及對(duì)纖維化指標(biāo)的影響

毛宏衛(wèi) 李文 葉松

（鉛山縣人民醫(yī)院內(nèi)五科，江西 上饒 334500）

糖尿病腎臟疾病（Diabetic kidney disease，DKD）是由高血糖及相關(guān)糖代謝紊亂所引發(fā)。在DKD 的早期階段，患者可能出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，但通常沒(méi)有明顯癥狀，但隨著病情的進(jìn)展，DKD 會(huì)嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。因此，控制血糖水平對(duì)于預(yù)防DKD 的發(fā)生和減緩疾病進(jìn)展至關(guān)重要[1]。

西格列汀是一種DPP-4 抑制劑，它通過(guò)增加腸道中胰島素的活性，抑制胰島素升糖素的分泌，改善患者的胰島功能，同時(shí)也能降低尿液中微量蛋白的排泄率，從而調(diào)節(jié)血糖水平，改善腎臟功能[2]。然而，單獨(dú)使用西格列汀來(lái)降低患者的蛋白尿可能效果不佳。而達(dá)格列凈是一種不依賴于胰島素的藥物，它直接作用于腎小管，抑制葡萄糖和鈉的再吸收，還有助于重建鈉離子向致密斑的輸送，調(diào)節(jié)腎臟動(dòng)脈血壓，防止高濾狀態(tài)的發(fā)生，增加尿液中葡萄糖的排泄。綜合來(lái)看，達(dá)格列凈能夠在降低血糖的同時(shí)保護(hù)腎功能[3]。

基于上述背景，本研究旨在探討達(dá)格列凈聯(lián)合西格列汀在DKD 患者治療中的臨床效果以及對(duì)纖維化指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家屬及患者自愿簽署知情同意書(shū)。選取2022 年1 月至2023 年4 月本院收治的78 例糖尿病腎臟疾病患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各39 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合DKD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他糖尿病并發(fā)癥者；合并惡性腫瘤者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；合并溝通、精神障礙者；合并繼發(fā)性糖尿病者；合并心、肝功能不全者。對(duì)照組男23 例，女16 例；年齡34～65 歲，平均年齡為45.62±6.12 歲；病程2～6 y，平均病程為3.86±0.76 y；體重指數(shù)22～27 kg·m-2平均體重指數(shù)為24.52±3.82 kg·m-2。觀察組男21 例，女18 例；年齡31～60 歲，平均年齡為44.28±5.56 歲；病程2～5 y，平均病程為3.52±0.81 y；體重指數(shù)23～29 kg·m-2，平均體重指數(shù)為25.81±4.16 kg·m-2。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均接受常規(guī)血壓監(jiān)控、行適量運(yùn)動(dòng)、低蛋白飲食及代謝紊亂糾正治療。

對(duì)照組患者口服磷酸西格列汀片（規(guī)格：100 mg，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20203059，）100 mg，Qd。

觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上在晨時(shí)聯(lián)合口服達(dá)格列凈片（規(guī)格：5 mg，山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20213815，）10 mg，Qd。

兩組均連續(xù)治療2 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效[6]

糖化血紅蛋白A1c（Glycosylated hemoglobin，HbA1c ）、 空腹血糖（Fasting blood-glucose concentration，F(xiàn)BG）、餐后血糖（Postprandial blood sugar，PBG）下降至30%或恢復(fù)正常，24h 尿蛋白定量（24 h-urinary albumin excretion，24hUAE）下降至50%以上為顯效；HbAlc、FBG、PBG 下降不足顯效標(biāo)準(zhǔn)，24hUAE 下降不到50%為有效；HbAlc、FBG、PBG 無(wú)改善或惡化為無(wú)效。總有效率=顯效率+有效率。

1.3.2 血糖指標(biāo)

分別抽取患者治療前后靜脈血5 mL，3000 rpm離心10 min 后取血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者HbAlc、FBG、PBG 水平。

1.3.3 腎功能指標(biāo)

分別抽取患者治療前后靜脈血5 mL，3000 rmp離心10 min 后取血清，采用全自動(dòng)生化儀測(cè)定血尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（Serum creatinine，SCr）；采集患者治療前后24 h 內(nèi)尿液，采用雙縮脲法測(cè)定24hUAE 水平。

1.3.4 纖維化指標(biāo)

分別抽取患者治療前后靜脈血5mL，3000rpm 離心10min 后取血清，采用放射性免疫法測(cè)定治療前后轉(zhuǎn)生長(zhǎng)因子-β1（Transforming Growth Factor-β，TGFβ1）、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（Cysteine proteases inhibit protein C，Cys C）、組織金屬蛋白酶抑制物-1（Tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）水平。

1.3.5 不良反應(yīng)

記錄患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)，包括：腹瀉、低血糖、惡心嘔吐、腹痛，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 臨床療效比較（例（%），n=39）

2.2 血糖指標(biāo)比較

治療前，兩組HbA1c、FBG、PBG 水平無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組HbA1c、FBG、PBG 水平明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 血糖指標(biāo)比較（，n=39）

表2 血糖指標(biāo)比較（，n=39）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

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2.3 腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組BUN、SCr、24hUAE 水平無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組BUN、SCr、24hUAE水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 腎功能指標(biāo)比較（，n=39）

表3 腎功能指標(biāo)比較（，n=39）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

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2.4 纖維化指標(biāo)比較

治療前，兩組TGF-β1、Cys C、TIMP-1 水平無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組TGF-β1、Cys C、TIMP-1 水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 纖維化指標(biāo)比較（，n=39）

表4 纖維化指標(biāo)比較（，n=39）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

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2.5 不良反應(yīng)比較

觀察組組發(fā)生腹瀉1 例、低血糖1 例、惡心嘔吐1 例、腹痛0 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.69%；對(duì)照組發(fā)生腹瀉2 例、低血糖1 例、惡心嘔吐1 例、腹痛1 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率12.82%。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)明顯差異（χ2=0.557，P=0.455）。

3 討論

DKD 是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，現(xiàn)成為慢性腎臟病和終末期腎病的主要因素，早期一般體現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，無(wú)其他明顯癥狀，部分患者尿液中出現(xiàn)泡沫，當(dāng)病情進(jìn)展時(shí)，腎功能逐漸受到損害，最后導(dǎo)致出現(xiàn)腎衰竭、尿毒癥等，是危及糖尿病患者生命的主要原因之一[5]。

本研究?jī)山M患者治療后總有效率高于對(duì)照組，且治療后HbA1c、FBG、PBG 水平均低于對(duì)照組，說(shuō)明達(dá)格列凈聯(lián)合西格列汀能有效降低患者血糖，提升治療療效。HbA1c、FBG、PBG 是控制血糖的重要指標(biāo)，也是診斷和管理糖尿病的重要手段，能有利于客觀評(píng)估患者糖代謝的紊亂程度，從而對(duì)應(yīng)調(diào)整藥物及方案，延緩DKD 疾病進(jìn)展[6]。達(dá)格列凈能通過(guò)非胰島素依賴機(jī)制發(fā)揮作用，利用腎小管的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體，排出鈉和葡糖糖等物質(zhì)，使鈉和糖不能被重吸收，促進(jìn)尿液排糖，且能和多種胰島素依賴降糖藥物機(jī)制互補(bǔ)，有效改善血糖，降低患者體重，達(dá)到提升治療效果的作用[7]。

BUN、SCr、24hUAE 是檢測(cè)腎功能是否出現(xiàn)異常的常用指標(biāo)，SCr 和BUN 能反應(yīng)腎小球過(guò)濾功能的損害程度，24hUAE 在正常尿液中含量極少，若出現(xiàn)腎臟疾病會(huì)顯著增加。觀察組治療后BUN、SCr、24hUAE 水平均低于對(duì)照組，表示達(dá)格列凈聯(lián)合西格列汀能改善患者腎功能情況。腎臟是人體最重要的器官之一，它的基本功能室生成尿液來(lái)清除機(jī)體內(nèi)代謝產(chǎn)物或毒物等，同時(shí)能重吸收保留水分及有用物質(zhì)，維持機(jī)體酸堿平衡；當(dāng)腎功能受到損害時(shí)，會(huì)因細(xì)胞的缺失而無(wú)法提供支撐力，使腎小球足細(xì)胞裂孔隔膜擴(kuò)大，增加屏障通的透性，導(dǎo)致尿蛋白進(jìn)入尿液，而達(dá)格列凈能通過(guò)降低毛細(xì)血管壓力，減少高濾狀態(tài)，能對(duì)腎臟起到保護(hù)作用，進(jìn)而改善患者腎功能情況[8]。TGF-β1 能增加Ⅰ、Ⅲ型膠原基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成，同時(shí)能抑制降解，在纖維化中有著重要作用；Cys C 能抑制半胱氨酸蛋白酶活性來(lái)降解細(xì)胞外基質(zhì)，參與腎臟纖維化；TIMP-1 能使間質(zhì)膠原酶增加，促進(jìn)間質(zhì)膠原的沉積，從而出現(xiàn)纖維化；則三種指標(biāo)能判斷患者腎功能的纖維化。觀察組治療后TGF-β1、Cys C、TIMP-1 均低于對(duì)照組，證實(shí)聯(lián)合治療能有效改善患者腎纖維化情況。達(dá)格列凈能通過(guò)抑制TGF-β1 或重要細(xì)胞內(nèi)分子的通路，減少纖維細(xì)胞增生，降低纖維化指標(biāo)含量，同時(shí)能緩解Cys 對(duì)半胱氨酸蛋白酶的抑制，能促進(jìn)細(xì)胞的吞噬及細(xì)胞內(nèi)多余物質(zhì)的清除和消化，且減少TIMP-1 的間質(zhì)膠原沉積，來(lái)減緩腎臟纖維化進(jìn)展[9,10]。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明達(dá)格列凈聯(lián)合西格列汀治療糖尿病腎臟疾病患者具有一定安全性。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合西格列汀治療DKD 患者能有效提高治療效果，改善腎功能及腎臟纖維化，降低血糖，且具有一定藥物安全性。