手術(shù)治療復(fù)發(fā)性原發(fā)顱內(nèi)黑色素瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李劍 楊柳 張曙 顧志愷 嚴(yán)耀華 沈劍虹

【摘要】目的探討原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤的臨床表現(xiàn)、診斷及復(fù)發(fā)后的治療。方法回顧性分析南通大學(xué)附屬醫(yī)院2022年4月收治的1例經(jīng)病理檢查證實(shí)的原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤復(fù)發(fā)病例，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)顱內(nèi)黑色素瘤的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、病理診斷及治療方法。結(jié)果患者經(jīng)首次手術(shù)全切除后病理報(bào)告為惡性黑色素瘤，術(shù)后未行放化療等后續(xù)輔助治療，隨訪7年余復(fù)發(fā)，二次術(shù)后恢復(fù)良好，隨訪5月余未見(jiàn)復(fù)發(fā)。結(jié)論原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤長(zhǎng)期生存者較罕見(jiàn)，其影像學(xué)表現(xiàn)多變，術(shù)前易誤診，手術(shù)全切除是治療關(guān)鍵，對(duì)于復(fù)發(fā)病例重復(fù)切除仍是延長(zhǎng)生存期的方案；放化療效果不確切，手術(shù)結(jié)合立體定性放射治療、靶向治療、免疫治療等綜合方案似乎是原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤的最佳方案。

【關(guān)鍵詞】黑色素瘤；顱內(nèi)；原發(fā)性；診斷；治療

【中圖分類號(hào)】R739.41【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】B【文章編號(hào)】1672-7770（2024）01-0110-04

Surgical treatment for recurrent primary intracranial melanoma： a case report and literature review LI Jian， YANG Liu， ZHANG Shu， et al. Department of neurosurgery， Affiliated Hospital of Nantong University， Nantong 226000，China

Corresponding author： YANG Liu

Abstract： ObjectiveTo investigate the clinical manifestations， diagnosis and treatment for recurrent primary intracranial melanoma. MethodsA case of recurrent primary intracranial melanoma which confirmed by pathological examination admitted to Nantong University Affiliated Hospital in April 2022 was analyzed retrospectively， and the clinical manifestations， imaging features， pathological diagnosis and treatment methods of intracranial melanoma were summarized in combination with relevant literature. ResultsTotal resection was performed in the first operation， and the pathological report was malignant melanoma. No radiotherapy and chemotherapy were performed after the operation. The follow-up period was more than 7 years， and there was no recurrence for 5 months after the second operation. ConclusionsLong-term survival of primary intracranial melanoma is rare， and its imaging manifestations are variable， and easy to misdiagnose before surgery. Total surgical resection is the key， and aggressively repeated surgical resection remains beneficial for recurrent cases. The effect of radiotherapy and chemotherapy are uncertain. Indeed， surgery combined with stereotactic radiosurgery（SRS）， targeted therapy， immunotherapy seem to be the best solution for primary intracranial melanoma.

Key words： melanoma; intracranial; primary; diagnosis; treatment

作者單位：226000 南通，南通大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（李劍，楊柳，顧志愷，嚴(yán)耀華，沈劍虹），病理科（張曙）

通信作者：楊柳

原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤較為罕見(jiàn)，約占顱內(nèi)腫瘤的0.07%～0.17%；惡性程度高，臨床表現(xiàn)無(wú)特殊性，術(shù)前初次定性診斷較困難，預(yù)后不良，多數(shù)患者即使手術(shù)后仍短期復(fù)發(fā)或死亡，長(zhǎng)期生存者更是罕見(jiàn)。本研究回顧性分析南通大學(xué)附屬醫(yī)院2022年4月收治的1例經(jīng)手術(shù)切除、病理結(jié)果證實(shí)為原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤的病例，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)7年余隨訪，原位復(fù)發(fā)再次手術(shù)，現(xiàn)仍生存良好，并結(jié)合文獻(xiàn)分析，以加深對(duì)復(fù)發(fā)性病例的認(rèn)識(shí)。

1資料與方法

1.1一般資料患者女，63歲，因“反應(yīng)遲鈍伴左側(cè)肢體無(wú)力2月余”于2022年4月23日入院。既往2015年在南通大學(xué)附屬醫(yī)院行右顳葉腫瘤切除術(shù)（圖1），病理結(jié)合免疫組化檢查（Envision法）：HMB45（+）、S-100（+）、Melan-A（+）、Vim（+）、EMA（-）、CKPan（-），考慮 “惡性黑色素瘤”，術(shù)后家屬未行放化療。入院查體示，神志清楚，不能行走，反應(yīng)遲鈍，言語(yǔ)緩慢，雙側(cè)瞳孔等大等圓；全身皮膚未見(jiàn)色素斑；左側(cè)肢體肌力Ⅱ級(jí)，右側(cè)肢體肌力Ⅳ級(jí)，肌張力正常。輔助檢查計(jì)算機(jī)斷層掃描（computer tomography，CT）示右側(cè)顳枕葉等密度團(tuán)塊影；核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示，右側(cè)顳枕葉可見(jiàn)團(tuán)塊狀混雜信號(hào)，大小約5.2 cm×5.0 cm×5.5 cm，T1WI呈高信號(hào)，T2WI 及T2 FLAIR 呈等低信號(hào)，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）呈高低混雜信號(hào)，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化，病灶累及右側(cè)側(cè)腦室，腦中線結(jié)構(gòu)受壓左偏。診斷考慮右顳枕葉黑色素瘤復(fù)發(fā)（圖2 A-D）。〖FL）〗〖KH-2D〗

1.2手術(shù)方法患者于2022年4月26日在全麻下行手術(shù)治療，術(shù)中見(jiàn)顱骨板障內(nèi)及硬腦膜明顯黑染，腦皮層即可見(jiàn)黑色腫瘤（圖2E-G），其質(zhì)脆且軟，血供豐富，但止血并不困難，有不完整包膜，與腦組織邊界清楚，腫瘤內(nèi)部有明顯陳舊性出血，呈血凝塊狀或黑色污泥狀；顯微鏡下連同侵入右側(cè)側(cè)腦室的腫瘤一并全切除（圖2H），盡可能電凝切除增厚變黑的周邊硬腦膜，同時(shí)以人工硬腦膜完全替代黑染硬腦膜，骨窗及骨瓣邊緣電凝灼燒，骨瓣復(fù)位固定。

1.3病理檢查蘇木精伊紅（hematoxylin eosin，HE）染色示，細(xì)胞呈片狀、束狀排列，細(xì)胞核較大，多為橢圓形，核分裂象多見(jiàn)，考慮惡性腫瘤；免疫組化標(biāo)記結(jié)果（Envision法）： Melan-A（黑色素A）（+）， HMB-45（+），S-100（+），SOX10（+），CKpan（-），EMA（-），LCA（-），SMA（-），CD99（-），GFAP（-），Ki-67（約20%+）。診斷：結(jié)合HE及IHC結(jié)果，符合黑色素瘤（圖3）。

1.4隨訪首次術(shù)后未行放化療，經(jīng)過(guò)7年余的隨訪腫瘤復(fù)發(fā)；本次術(shù)后出院時(shí)神志清楚，左側(cè)肢體無(wú)力好轉(zhuǎn)、肌力恢復(fù)至Ⅲ-Ⅳ級(jí)；二次術(shù)后仍建議其行后續(xù)放化療和靶向、免疫治療等，家屬依從性差及經(jīng)濟(jì)原因未執(zhí)行，隨訪至今5個(gè)月余，目前能獨(dú)立行走、仍生存良好。

2討論

顱內(nèi)黑色素瘤分為原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性，以轉(zhuǎn)移性黑色素瘤最多見(jiàn)，原發(fā)性黑色素瘤十分罕見(jiàn)。一般認(rèn)為原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤來(lái)源于軟腦膜或蛛網(wǎng)膜的黑色素細(xì)胞。

本例患者首次術(shù)前也無(wú)明顯定位體征，單純以頭痛頭暈入院；第二次腫瘤復(fù)發(fā)，由于腫瘤體積較大、有占位效應(yīng)，導(dǎo)致反應(yīng)遲鈍和左側(cè)肢體無(wú)力、不能行走等表現(xiàn)。

顱內(nèi)黑色素瘤CT平掃無(wú)特異性，多為類圓形、結(jié)節(jié)狀影，等密度或稍高密度。MRI表現(xiàn)多樣，主要取決于腫瘤中黑色素的含量和腫瘤內(nèi)的出血量［1］。典型的黑色素瘤因含有順磁性的黑色素物質(zhì)而表現(xiàn)為特征性的T1WI高信號(hào)、T2WI低信號(hào)， 增強(qiáng)掃描呈明顯強(qiáng)化［2］。根據(jù)瘤內(nèi)黑色素含量不同，將MRI表現(xiàn)分為4型。（1）黑色素型： T1WI高信號(hào)、T2WI低信號(hào)；（2）非黑色素型：T1WI 低或等信號(hào)，T2WI高或等信號(hào)；（3）混合型：MRI表現(xiàn)出一種混合性質(zhì)；（4）出血型：表現(xiàn)不同時(shí)期出血的MRI特征。本例患者右顳葉腫瘤原位復(fù)發(fā)，呈分葉狀，內(nèi)側(cè)部分符合典型黑色素瘤MRI特征，但外側(cè)部分信號(hào)不完全一致，增強(qiáng)后可見(jiàn)腦膜、腦室內(nèi)也有強(qiáng)化，手術(shù)證實(shí)顳底硬腦膜、蛛網(wǎng)膜、顱骨均被腫瘤侵及，腦室內(nèi)壁及脈絡(luò)叢均見(jiàn)腫瘤（圖2）。雖然黑色素瘤具有一定影像學(xué)特征，但由于發(fā)病率低，有時(shí)影像學(xué)特點(diǎn)又不典型，術(shù)前仍難以準(zhǔn)確診斷，特別是當(dāng)并發(fā)有瘤內(nèi)出血時(shí)，其磁共振信號(hào)混雜多樣，更易誤診為單純腦出血或不典型腦膜瘤。有報(bào)道17例中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性黑色素瘤患者僅有3 例（18%） 術(shù)前確診［3］。本例患者首次入院時(shí)亦是誤診，術(shù)前MRI報(bào)告為腦膜瘤可能（圖1）。

病理是診斷黑色素瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。典型黑色素瘤鏡下可見(jiàn)大而圓的黑色素細(xì)胞， 其核深染， 胞漿豐富并含數(shù)量不等的黑色素（圖3A）。免疫組化檢測(cè)對(duì)診斷顱內(nèi)黑色素瘤有重要意義，常用的腫瘤標(biāo)記物有Melan-A、HMB-45、S-100、SOX10等，其中S-100敏感性最高但特異性較差，幾乎在所有的黑色素瘤細(xì)胞中表達(dá)均陽(yáng)性；Melan-A和HMB-45特異性較高，但敏感度不一；SOX10被認(rèn)為是診斷惡性黑素瘤高敏感且特異的標(biāo)志物，在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性黑素瘤中敏感性高達(dá)97％～100％［4］；Ki-67陽(yáng)性率對(duì)于鑒別黑色素瘤良性與惡性有一定的意義。本病例中多種標(biāo)記物均為陽(yáng)性（圖3），增加了診斷準(zhǔn)確性。故在臨床病理診斷中，常需要兩種及以上的免疫標(biāo)志物聯(lián)合使用。

基于目前診療水平，盡管有多種可能的治療方法，但臨床對(duì)于顱內(nèi)原發(fā)性黑色素瘤的治療結(jié)果仍不滿意；由于其惡性程度高、對(duì)放療和化療效果不確定、治療后易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，導(dǎo)致其預(yù)后較差［2，5-6］。普遍認(rèn)為，原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤患者的預(yù)后要好于繼發(fā)顱內(nèi)黑色素瘤的患者。原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤生存期數(shù)月至數(shù)年不等，而繼發(fā)性顱內(nèi)惡性黑色素瘤的中位生存期只有幾個(gè)月甚至更短。廖聲潮等［7］報(bào)告9例顱內(nèi)黑色素瘤患者的臨床資料，在隨訪的7例中6例術(shù)后3～18個(gè)月死亡，1例原發(fā)性顱內(nèi)黑色素細(xì)胞瘤患者術(shù)后36個(gè)月死亡，平均生存期僅為6.8個(gè)月。Man等［8］對(duì)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)黑色素瘤進(jìn)行了一項(xiàng)大宗病例回顧，統(tǒng)計(jì)分析了84例患者的生存期，其1年、2年、3年、5年的生存期分別為89.3%、75.6%、65.2%和37.7%，中位生存期為15個(gè)月；同時(shí)得出結(jié)論年齡小于19 歲，顱內(nèi)腫瘤位置是預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Byun等［9］研究結(jié)果顯示，原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤總生存率在6個(gè)月時(shí)為100%，到18 個(gè)月時(shí)則降至25%；無(wú)進(jìn)展生存率從3個(gè)月時(shí)66.7%降至12個(gè)月時(shí)的16.7%，中位生存期不到1年。目前比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，手術(shù)切除是原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤的首選治療方案［3，10-11］；如情況許可，則盡可能全切除腫瘤，范圍包括受侵犯的顱骨、周邊硬腦膜，蛛網(wǎng)膜、軟腦膜等。本例復(fù)發(fā)患者術(shù)中值得注意的一個(gè)細(xì)節(jié)，發(fā)現(xiàn)首次手術(shù)后修補(bǔ)替換的人工硬腦膜大部分未受腫瘤侵犯黑染（圖2F），硬腦膜的復(fù)發(fā)黑染則表現(xiàn)在人工硬腦膜周圍的正常硬腦膜上，這說(shuō)明首次手術(shù)切除的徹底性很重要，盡可能多切除受累的硬腦膜，甚至連同受侵犯的顱骨一并去除，再更換鈦板修補(bǔ)缺損，對(duì)于延緩復(fù)發(fā)時(shí)間、延長(zhǎng)生存期有利。大部分研究表明，腫瘤全切除患者的生存率及預(yù)后優(yōu)于部分切除的患者［12-16］。腫瘤切除程度與患者預(yù)后呈正相關(guān)［8-13］。對(duì)于復(fù)發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤，積極重復(fù)的手術(shù)切除仍是首選，對(duì)患者仍然有益［13］。有個(gè)案報(bào)道顯示，對(duì)多次復(fù)發(fā)的原發(fā)性顱內(nèi)惡性黑色素瘤經(jīng)過(guò)三次手術(shù)加術(shù)后放化療，最長(zhǎng)生存期達(dá)22年余［14］。目前，由于原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤少見(jiàn)，尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，多數(shù)研究表明即使術(shù)后化療，但效果非常有限，迄今尚未觀察到總體生存率改善。同樣，放療作為輔助治療的療效尚不肯定且存在爭(zhēng)議，主要被推薦用于腫瘤部分切除殘留或復(fù)發(fā)的顱內(nèi)黑色素瘤患者。另外，對(duì)于病灶位于功能區(qū)、腦深部、病灶較小（直徑≤3 cm）、不合并明顯顱高壓的病例，也可建議局部放療（立體定性放射外科治療、γ-刀等）。Dar等［15］回顧性分析了立體定向放射外科在13例復(fù)發(fā)或殘留的顱內(nèi)原發(fā)性黑色素瘤患者治療中的作用，通過(guò)24個(gè)月的中位隨訪，腫瘤總體局部控制率為76.9%，認(rèn)為立體定向放射外科治療是復(fù)發(fā)和殘留顱內(nèi)原發(fā)性黑色素細(xì)胞瘤的合理選擇。其實(shí)，對(duì)于原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤術(shù)后輔助治療的效果一直存在不同觀點(diǎn)。有研究顯示接受術(shù)后輔助治療與未行輔助治療的患者生存期無(wú)顯著差異［12］。部分研究認(rèn)為，根治性切除加術(shù)后放療和/或化療可以獲得更高總體生存期［10，16-17］。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，與單純手術(shù)患者相比，手術(shù)聯(lián)合放療雖然延長(zhǎng)了腫瘤局部復(fù)發(fā)的時(shí)間，但總生存期并沒(méi)有明顯延長(zhǎng)。近來(lái)靶向治療和免疫治療得到發(fā)展［18-19］，特別是對(duì)攜帶BRAF V600E基因突變的轉(zhuǎn)移性顱內(nèi)黑色素瘤，一些指南強(qiáng)烈建議靶向治療可作為一線治療選擇［20-21］。Rulli等［22］認(rèn)為，靶向治療聯(lián)合免疫治療比免疫聯(lián)合放療更能改善轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的預(yù)后。雖然目前相關(guān)的靶向治療、免疫治療研究集中于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，但也為它們?cè)谠l(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤中的研究與應(yīng)用開(kāi)辟了道路，有望成為新的治療選擇［12，16］。本例患者首次術(shù)后未行任何輔助治療，但生存良好7年余，據(jù)此也印證了手術(shù)全切除的重要性，從另一個(gè)側(cè)面反映了放化療可能對(duì)延長(zhǎng)復(fù)發(fā)和生存期效果不確定；腫瘤原位復(fù)發(fā)，再次積極手術(shù)全切除，神經(jīng)功能改善、恢復(fù)良好，也說(shuō)明對(duì)于復(fù)發(fā)病例重復(fù)切除仍是改善生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期的關(guān)鍵。但由于該患者二次術(shù)后隨訪時(shí)間偏短，后續(xù)仍需進(jìn)一步跟蹤觀察治療效果。

總之，原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤臨床較為罕見(jiàn)，未行輔助治療而長(zhǎng)期生存的更是罕見(jiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)多變，術(shù)前易誤診，手術(shù)全切除是治療關(guān)鍵，對(duì)于復(fù)發(fā)病例重復(fù)切除仍是延長(zhǎng)生存期的首選方案；放化療效果不確切，根治性切除結(jié)合立體定性放射治療、靶向治療、免疫治療等綜合方案似乎是原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤的最佳方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻(xiàn)］

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（收稿2022-09-29修回2023-02-03）