復方蓯蓉益智膠囊治療血管性癡呆的研究進展

作者單位：063000" 河北省唐山市，華北理工大學附屬醫院神內二、四病區

*通訊作者

【摘要】" 復方蓯蓉益智膠囊具有益智養肝，化濁活血和增智健腦的功效，適用于肝腎虧虛兼痰瘀阻絡證的輕中度血管性癡呆。近年來，在血管性癡呆的長期和協同治療中得到廣泛應用，療效顯著。研究總結歸納了復方蓯蓉益智膠囊的臨床及實驗情況，發現復方蓯蓉益智膠囊可通過降低海馬MARKS mRNA的表達、抑制腦組織內氧化應激，保護線粒體，降低腦梗死范圍，保護腦缺血損傷和抗血栓形成等機制，治療血管性癡呆。復方蓯蓉益智膠囊與其他抗癡呆常規藥物聯用或單獨使用，可以對血管性癡呆患者的臨床癥狀明顯改善，提高生活自理能力和質量。以期為后續復方蓯蓉益智膠囊研究提供一定的參考。

【關鍵詞】" 血管性癡呆；復方蓯蓉益智膠囊；癡呆；臨床應用

中圖分類號" R277.7" " 文獻標識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2024）08--04

Progress of compound ciYizhi capsule in the treatment of vascular dementia" Di Shuai， Zhang Jiapeng， Liu Yixuan， Li Yanan， Zhang Jiang， Zhou Fuling. The Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology， Tangshan 063000， China

【Abstract】" Compound ciYizhi capsule has the effect of nourishing liver，promoting turbidity and activating blood， and increasing wisdom and brain. It is suitable for mild to moderate vascular dementia with liver and kidney deficiency and phlegm stasis blocking collateral syndrome. Recently， it has been widely used in the long-term and synergistic treatment of vascular dementia with remarkable efficacy.To summarizes the clinical and experimental studies of compound ciYizhi capsule. It is found that compound ciYizhi capsule can treat vascular dementia by reducing the expression of MARKS mRNA in hippocampus， inhibiting oxidative stress in brain tissue， protecting mitochondria， reducing the range of cerebral infarction， protecting cerebral ischemic injury and antithrombosis.Compound ciYizhi capsule combined with other anti-dementia drugs can significantly improve the clinical symptoms of patients with vascular dementia and improve the self-care ability and quality of life.In order to provide some reference for the subsequent study of compound cistanche qianyi capsule.

【Key words】" "Vascular dementia; Compound ciYizhi capsule; Dementia; Clinical application

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是一種由腦血管病變導致的疾病，其臨床癥狀包括引起記憶和執行功能障礙等。它被認為是繼阿爾茨海默病之后的第二大常見癡呆類型[1]。目前，在亞洲和發展中國家的癡呆病例中，VD約占30%，高于北美和歐洲（15%～20%）[2-3]。據研究資料顯示，我國60歲及以上人群的血管性癡呆發病率為每年每千人中有2.42例[4-5]。研究表明，我國約有1507萬人60歲以上的癡呆患者，其中約有392萬人為VD患者[6]。VD會造成日常生活質量不斷下降，而且不能扭轉，給家庭和社會帶來極大的沖擊和負擔。

復方蓯蓉益智膠囊是由王永炎院士多年臨床實踐研制的具有益智養肝，化濁活血和增智健腦等功效的中成藥[7]，主料何首烏、肉蓯蓉、荷葉、地龍、漏蘆等。癥見智力減退、思維遲鈍、神情呆滯、健忘或喜怒不定、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、失眠多夢等，適用于輕度和中度血管性癡呆肝腎虧虛兼痰瘀阻絡證[8]。近年來，在血管性癡呆的長期和協同治療中應用廣泛，療效顯著。并被多種指南所推薦[9-10]。本文對復方蓯蓉益智膠囊治療VD的相關研究進行匯總，明確其研究進展，以期為后續的研究提供參考。

1" 中醫對血管性癡呆的認識

血管性癡呆是中醫所說的“健忘”“呆病”“癡呆”的一種，正如《靈樞·本神》中提到：“腎藏精，精舍志，腎盛怒而不止則傷志，志傷則喜忘其前言?！闭撌隽四I精不足導致癡呆的情況。《內經精義》中也提到：“腎主藏精，……，髓又上通于腦，腦為髓海。故精足則令人體魄堅強，智慧聰穎”這表明腦是精髓的海洋，腎主髓并與腦相通，腦髓的充足與腎精關系密切，如果腎精不足，髓海失去充盈，就會導致神經功能紊亂，記憶力逐漸減退而出現癡呆。另外，《辨證錄·呆病門》中提到：“痰積于腦中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病?！薄秱摗分幸蔡岬剑骸捌淙讼餐?，必有蓄血?！边@表明痰和血淤積在腦脈中，阻礙了腦脈的通暢，導致呆病的發生。因此，中醫學認為腎虛髓空、痰濁和血瘀是血管性癡呆的重要因素。

2" 復方蓯蓉益智膠囊方解分析

本方以何首烏和肉蓯蓉合用為君藥。何首烏性微溫，入肝經、腎經，味甘、苦、澀?！侗静菥V目》認為首烏有“養血益肝，固精益腎，健筋骨，烏發”的功效，是滋補的良藥。肉蓯蓉，入腎經、大腸經，味甘、咸，《本草匯言》中提到肉蓯蓉具有“養命門，滋腎氣”的功效，是補精血的益藥。二者合用補腎益精，補血養血。地龍性寒，味咸，入肝經、脾經、膀胱經，有活血化瘀、清熱利尿之效。荷葉性平，味苦、澀，入心經、肝經、脾經，有升陽、降濁、化瘀之效。二者相伍，一升一降，清陽升，濁陰降。漏蘆性寒，味苦，入胃經、大腸經、肝經。具有化濁毒、活血散瘀、通經開竅等功效。全方溫而不熱，補而不峻。這些藥物一起使用，可以起到增進智力、滋養肝臟、活血通絡、祛除痰濁、增強腦力等作用。

3" 復方蓯蓉益智膠囊治療血管性癡呆機制

3.1" 單純藥理學研究

現代藥理學研究表明，何首烏具有多種功能，包括抗衰老[11]、降血脂[12]、抗動脈粥樣硬化[13]、抗氧化[14]、抗炎、增強記憶力[15]、提高免疫力[16]、保護腎臟[17]等。肉蓯蓉含有多種成分，如苯乙醇苷類、環烯醚萜及其苷類、糖類、揮發性成分、氨基酸和微量元素等[18]，具有提高免疫力、抗疲勞、抗缺氧、抗寒、抗氧化、加強記憶力等作用[19]。地龍具有抗凝血和抗血栓[20]、調節血壓[21]、調節腎臟功能[22]等作用。漏蘆具有抗癌、保肝、抗氧化、降脂、抗炎鎮痛、治療缺乳等作用[23]。荷葉能抗氧化[24]、抗炎[25]、抗高脂血癥[26]、預防動脈粥樣硬化[27]等功效。

3.2" 降低海馬MARKS mRNA 表達

蘇芮[28]等通過側腦室注射Aβ（1-40）建立了老齡大鼠癡呆模型，并給予復方蓯蓉益智膠囊和安理申干預，他們對模型大鼠的學習記憶功能、病理變化、MARCKS和drebrin含量的變化進行了觀察。實驗結果顯示，復方蓯蓉益智膠囊通過顯著降低海馬MARKS mRNA的表達機制，改善大鼠學習能力，增強其記憶功能。

3.3" 抑制腦組織內氧化應激，保護線粒體

馬濤等[29]從氧化損傷的角度研究了復方蓯蓉益智膠囊對D-半乳糖致癡呆小鼠學習記憶能力和氧化損傷的影響，研究結果表明，D-半乳糖誘導的亞急性衰老致癡呆小鼠腦內抗氧化酶類的活性可以通過調整復方蓯蓉益智膠囊的劑量顯著提高，提高機體的抗氧化能力，降低氧化損傷，改善記憶力。

3.4" 降低腦梗死范圍，保護腦缺血損傷

有研究表明[30]復方蓯蓉益智膠囊可減少腦梗死面積，改善大鼠大腦中動脈阻斷后神經功能不足導致的癥狀，對腦水腫也有一定的緩解作用，此外，該藥還可以提高腦部血流量，改善能量代謝，改善小鼠癡呆模型的學習和記憶障礙程度。趙玲等[31]的研究發現復方蓯蓉益智膠囊對缺血腦梗死大鼠的腦血栓側半球含水量的減少，腦組織血流量的增加，腦組織高能磷酸化合物耗竭的減少，神經癥狀的改善，腦梗死范圍的降低等均有明顯效果。此外，在腦缺血再灌注過程中，復方蓯蓉益智膠囊可以延緩細胞內高能磷酸化合物的分解，改善因缺血再灌注引起的能量耗竭，減少乳酸在腦組織的蓄積，通過提高乳酸脫氫酶活性，增強小鼠抗乳酸中毒的能力，減輕缺血性腦損傷[32]。

3.5" 抗血栓形成

趙玲[33]等通過大鼠動靜脈旁路血栓形成實驗發現，復方蓯蓉益智膠囊能夠顯著抑制大鼠動靜脈旁路血栓形成。實驗結果顯示，復方蓯蓉益智膠囊對紅細胞的變形性和聚集性、血小板的聚集均有改善，從而抑制血栓的形成。

4" 復方蓯蓉益智膠囊治療血管性癡呆的臨床研究

馮建邦等[34]在研究中觀察了復方蓯蓉益智膠囊、針灸及康復療法對高血壓伴VD患者的治療效果，對照組接受基礎西藥治療，而觀察組則在基礎西藥治療的基礎上加用復方蓯蓉益智膠囊、針灸和康復療法治療。經過8周的治療后，觀察了腦源性神經營養因子（BNDF）、血管內皮生長因子（VEGF）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOD） 和丙二醛（MDA）指標。研究認為復方蓯蓉益智膠囊能明顯改善高血壓伴VD患者的GSH-PX、SOD和 MDA水平，此治療方案對患者的神經元、認知功能的改善及氧化應激損傷的減輕均有良好效果。在對照組給予尼莫地平治療VD患者的基礎上，周琪等[35]進行了治療組加用復方蓯蓉益智膠囊治療3個月的研究。評估了治療前后兩組VD患者的認知能力和日常生活能力，研究認為，復方蓯蓉益智膠囊可以改善患者的認知功能，與該藥可以調整丙氨酸的豆蔻酰化蛋白激酶C的作用底物表達的機制相關。胡義平等[36]的研究表明，復方蓯蓉益智膠囊聯合艾迪苯醌可以提高MMSE評分，降低BBS和CDR評分。此外，該研究還發現，該治療方案可以明顯降低患者腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、MDA 水平，同時還可以提高SOD 水平及堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、BDNF水平，認為復方蓯蓉益智膠囊聯合艾迪苯醌片對患者精神和行為狀況的改善效果顯著，可以降低機體炎癥和氧化應激反應，減輕癡呆程度，調節神經修復因子水平。此外，該治療方案的安全性較高。在徐美杰等[37]的研究中，他們將120例血管性癡呆患者分為對照組和治療組，對照組接受靜脈滴注奧拉西坦注射液，治療組在對照組的基礎上口服復方蓯蓉益智膠囊。經過4周的治療后，結果顯示，治療組的MMSE、ADL和NIHSS評分分數均明顯優于對照組，同時治療組的BDNF、胰島素樣生長因子（IGF-1）和同型半胱氨酸（Hcy）水平也較對照組有明顯改善，研究認為復方蓯蓉益智膠囊聯合奧拉西坦治療可以顯著改善VD患者的認知和生活自理能力，并對癥狀減輕有促進作用。李琳等[38]進行了一項對照研究，選取了105例腦小血管病認知功能障礙患者，研究采用隨機區組設計，將患者分為3組。在給予腦血管病常規治療的基礎上，治療1組給予復方蓯蓉益智膠囊，治療2組給予復方蓯蓉益智膠囊聯合尼麥角林，對照組給予尼麥角林治療。治療持續6個月。結果顯示，無論是簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）評分還是蒙特利爾認知評估（MoCA），治療組均高于對照組。而治療2組的MMSE評分和MoCA評分均高于治療1組。從Hcy水平來說，治療組低于對照組。治療2組低于治療1組。這表明復方蓯蓉益智膠囊治療在腦小血管病相關認知障礙優于尼麥角林。復方蓯蓉益智膠囊聯合尼麥角林的治療比單一用藥效果更佳。而且，其對Hcy水平的改善有著更好的效果。從膽堿能神經元喪失或破壞是血管性癡呆致病的重要因素之一的角度出發，孫鳳琴等[39]以對照組口服尼莫地平為基礎，治療組加用復方蓯蓉益智膠囊，為期3個月。結果顯示：治療組在神經元特異性烯醇化酶（NSE）、S100β蛋白、一氧化氮（NO）、內皮素（ET-1）、乙酰膽堿酯酶（AchE）、乙酰膽堿（Ach）、膽堿乙酰轉移酶（ChAT）水平方面的改善優于對照組。研究認為，復方蓯蓉益智膠囊聯合尼莫地平片可以通過改善神經損傷因子、血清膽堿能神經遞質和血管內皮功能指標水平等機制改善患者的認知功能，提高生活自理能力?？梢姀头缴惾匾嬷悄z囊可改善VD患者的認知功能，增強記憶及學習能力，與其他抗癡呆藥物合用可顯著改善患者癡呆癥狀。

5" 小結

中醫認為，腎虛髓空、痰濁和血瘀是VD的重要因素。復方蓯蓉益智膠囊益智養肝，化濁活血和增智健腦之效，契合癡呆病機。本文總結歸納復方蓯蓉益智膠囊的臨床及實驗研究，發現其可以通過降低海馬MARKS mRNA表達、抑制腦組織內氧化應激，保護線粒體、降低腦梗死范圍，保護腦缺血損傷、抗血栓形成等機制治療VD。復方蓯蓉益智膠囊與其他抗癡呆常規藥物聯用或單獨使用，可以對VD患者的臨床癥狀明顯改善，提高生活自理能力和質量。由于復方蓯蓉益智膠囊是一種成分復雜多樣、作用機理復雜的中藥制劑。而且關于復方蓯蓉益智膠囊的臨床研究和實驗研究較少。因此，需要進一步的臨床研究和實驗研究來探討其與其他藥物的協同作用以及是否可以替代西藥。

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[2023-12-20收稿]