加貝酯聯合燈盞花素注射液治療急性胰腺炎的臨床效果

【摘要】 目的：探究加貝酯聯合燈盞花素注射液治療急性胰腺炎的臨床效果。方法：選取2021年1月—2023年1月湖北科技學院附屬第二醫院收治的急性胰腺炎患者80例，以隨機數字表法分為兩組，對照組（加貝酯）及觀察組（加貝酯聯合燈盞花素注射液），各40例。對比兩組臨床癥狀改善時間（腹痛消失時間、腹脹消失時間、排便正常時間、排氣正常時間）、腸黏膜功能[D-乳酸、內毒素、尿乳果糖（L）/甘露醇（M）]、炎癥因子[腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）]、肝功能[天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）]、腎功能[肌酐（Cr）、尿素]、心肌酶[乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）]、Toll樣受體4（TLR4）mRNA、核因子κB（NF-κB ）mRNA表達量。結果：觀察組腹痛消失時間、腹脹消失時間、排便正常時間、排氣正常時間均短于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。治療前，兩組D-乳酸、內毒素、尿L/M水平對比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組D-乳酸、內毒素、尿L/M水平均下降，觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。治療前，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平對比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。治療前，兩組AST、ALT、Cr、尿素對比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組AST、ALT、Cr、尿素均下降，觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。治療前，兩組心肌酶指標、TLR4 mRNA、NF-κB mRNA水平對比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組LDH、CK、TLR4 mRNA、NF-κB mRNA水平均下降，觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。結論：急性胰腺炎患者采用加貝酯聯合燈盞花素注射液治療效果顯著，可降低炎癥因子，改善腸黏膜功能，抑制TLR4 mRNA、NF-κB mRNA通路及有關因子表達，保護肝、腎、心功能。

【關鍵詞】 加貝酯 燈盞花素注射液 急性胰腺炎 炎癥因子 肝、腎功能 心肌酶

Clinical Effect of Gabexate Combined with Breviscapine Injection in the Treatment of Acute Pancreatitis/GAO Xinsheng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（06）： 00-010

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Gabexate combined with Breviscapine Injection in the treatment of acute pancreatitis. Method： A total of 80 patients with acute pancreatitis admitted to the Second Affiliated Hospital of Hubei University of Science and Technology from January 2021 to January 2023 were selected and divided into two groups by random number table method， the control group （Gabexate） and the observation group （Gabexate combined with Breviscapine Injection ）， with 40 cases in each group. The time of improvement in terms of clinical symptoms （time of disappearance of abdominal pain， disappearance of abdominal distention， normal time of defecation， normal time of exhaustion）， intestinal mucosal function [D-lactic acid， endotoxin， urinary lactulose （L）/mannitol （M）]， inflammatory factors [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， C reactive protein （CRP）]， liver function [aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT）]， renal function [creatinine （Cr）， urea]， cardiac enzymes [lactate dehydrogenase （LDH）， creatine kinase （CK）]， Toll like receptor 4 （TLR4） mRNA and nuclear factors κB （NF-κB） mRNA expression levels of the two groups were compared. Result： Abdominal pain disappeared， abdominal distension disappeared， normal defecation and normal exhaust time in the observation group were shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in the comparison of D-lactic acid， endotoxin and urinary L/M

levels between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， the levels of D-lactic acid， endotoxin and urinary L/M

were decreased in the two groups， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in the comparison of TNF-α， IL-6 and CRP levels between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， the levels of TNF-α， IL-6 and CRP were decreased in the two groups， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in the comparison of AST， ALT， Cr and urea between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， AST， ALT， Cr and urea were decreased in the two groups， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in the comparison of cardiac enzyme indexes， TLR4 mRNA and NF-κB mRNA levels between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， the levels of LDH， CK， TLR4 mRNA and NF-κB mRNA were decreased in the two groups， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： The treatment effect of patients with acute pancreatitis with Gabexate combined with Breviscapine Injection is remarkable， which can reduce inflammatory factors， improve intestinal mucosal function， inhibit the expression of TLR4 mRNA， NF-κB mRNA pathway and related factors， and protect the liver， kidney and heart functions.

[Key words] Gabexate Breviscapine Injection Acute pancreatitis Inflammatory factors Liver and kidney function Cardiac enzymes

First-author's address： Department of Gastroenterology， the Second Affiliated Hospital of Hubei University of Science and Technology， Xianning 437000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.002

急性胰腺炎屬于急腹癥的一種，是常見消化系統疾病。患者癥狀表現以胰腺水腫、出血、壞死為主，臨床特征以炎性細胞浸潤為主[1]。急性胰腺炎具有起病急、進展快的特點，嚴重可致使器官衰竭，有數據顯示該病致死率高達36%以上[2]。有學者認為急性胰腺炎與白細胞被過度激活有關，且受多種細胞因子調控[3]。因此，治療急性胰腺炎應以抑制炎癥反應為主。臨床以藥物治療急性胰腺炎為主，包括抑制胰酶藥物-生長因素及其相似物，蛋白酶抑制劑-加貝酯、烏司他丁等。加貝酯是一種非肽類蛋白水解酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶原激活，治療胰腺炎效果較好。燈盞花素具有活血化瘀功效，可抗凋亡、擴張血管。有研究顯示，燈盞花素可改善機體微循環[4]。本文旨在探究加貝酯聯合燈盞花素注射液治療急性胰腺炎的臨床效果，并分析對患者炎癥因子的影響，以期為臨床治療急性胰腺炎提供優質治療方案，見下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2023年1月湖北科技學院附屬第二醫院收治的急性胰腺炎患者80例。納入標準：（1）符合文獻[5]《中國急性胰腺炎診治指南》中對急性胰腺炎的診斷。（2）影像學確診急性胰腺炎。（3）入組前未接受任何治療。（4）可保守治療。排除標準：（1）肝腎功能異常。（2）藥物禁忌。（3）惡性腫瘤。（4）脫落研究。（5）妊娠期。以隨機數字表法分為兩組，對照組及觀察組，各40例。患者及家屬簽署知情同意書。本研究經湖北科技學院附屬第二醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 方法

對照組接受加貝酯治療，將0.3 g加貝酯（生產廠家：山西普德藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20066577，規格：0.1 g）與5%濃度葡萄糖500 mL配伍后靜脈滴注，每天2次，入院治療第3天后每天1次。治療7 d。

觀察組聯合燈盞花素注射液，加貝酯與對照組一致，燈盞花素注射液[生產廠家：富祥（大連）制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z21021820，規格：5 mL∶20 mg] 20 mg與濃度0.9%氯化鈉注射液250 mL配伍后，靜脈滴注，1次/d。治療7 d。

1.3 觀察指標與評價標準

（1）臨床癥狀。記錄兩組腹痛消失時間、腹脹消失時間、排便正常時間、排氣正常時間。（2）腸黏膜功能。于治療前后采集兩組靜脈血3 mL，離心后留上清液，以酶學分光光度法檢測兩組D-乳酸水平；以比濁法測定兩組內毒素水平；治療前后口服10 mL乳果糖（L）/甘露醇（M）（L 2 g、M 1 g）后，收集患者6 h內全部尿液，取20 mL尿液使用高效液相分析儀測定L、M，計算L/M值。（3）炎癥因子水平。于治療前后采集兩組靜脈血3 mL，離心后留上清液，以酶聯免疫吸附法測定兩組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）。（4）肝、腎功能。于治療前后采集兩組靜脈血3 mL，離心后留上清液，使用全自動生化分析儀測定兩組天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、肌酐（Cr）、尿素水平。（5）心肌酶、Toll樣受體4（TLR4）mRNA、核因子κB（NF-κB）mRNA。于治療前后采集兩組靜脈血3 mL，離心后留上清液，使用心肌酶檢測儀測定兩組乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）；使用Fi-coll密度梯度離心法將兩組患者外周單核細胞進行分離，使用TRIzol試劑盒，提取總RNA，合成cDNA第一條鏈，逆轉錄條件：溫度43 ℃-時間1 h；溫度72 ℃-時間5 min。取2 μL（cDNA）、2×Mix 11.5 μL、引物（上海生工生物工程股份有限公司）上下游各1 μL、DEPC水9.5 μL組成25 μL 反應體系，實施實時熒光定量PCR反應。計算NK-κB、TLR4分別和β-actin的光密度比值，將比值作為mRNA的相對定量表達水平[6]。

1.4 統計學處理

運用SPSS 26.0軟件處理數據，率（%）表示計數資料，字2檢驗差異；（x±s）表示計量資料，獨立樣本t檢驗兩組間差異，配對t檢驗同組前后差異。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男23例，女17例；年齡32～69歲，平均（49.18±1.03）歲；病程1～21 h，平均（6.27±0.37）h；急性生理與慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評分9～15分，平均（13.01±0.46）分；觀察組男22例，女18例；年齡31～68歲，平均（50.01±1.01）歲；病程2～23 h，平均（6.33±0.41）h；APACHEⅡ評分8～14分，平均（13.04±0.51）分。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。

2.2 兩組臨床癥狀改善時間比較

觀察組腹痛消失時間、腹脹消失時間、排便正常時間、排氣正常時間均短于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.3 兩組腸黏膜功能指標比較

治療前，兩組D-乳酸、內毒素、尿L/M水平對比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組D-乳酸、內毒素、尿L/M水平均下降，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平對比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組肝、腎功能指標比較

治療前，兩組AST、ALT、Cr、尿素對比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組AST、ALT、Cr、尿素均下降，觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表4。

2.6 兩組心肌酶、TLR4 mRNA、NF-κB mRNA表達水平比較

治療前，兩組心肌酶指標、TLR4 mRNA、NF-κB mRNA水平對比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組LDH、CK、TLR4 mRNA、NF-κB mRNA水平均下降，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表5。

3 討論

急性胰腺炎發病后病情兇險，是臨床常見急腹癥，病情進展迅速，死亡率極高。臨床認為急性胰腺炎的發病機制是因為機體胰腺內血管活性物質誘發中毒反應，毒素累積導致感染，進而引發胰腺組織梗阻，促使消化液逆流，進而激活胰酶，引發炎癥反應，嚴重導致肝、腎功能異常[7]。臨床認為抑制胰酶激活是治療急性胰腺炎的重點[8]。該種治療方式不但可以抑制胰酶分泌，還可阻止自身胰酶被激活，避免胰腺組織被自身消化[9]。因此，需探尋安全、有效的治療方式，對急性胰腺炎患者而言意義顯著。《中國急性胰腺炎治療指南》推薦使用蛋白酶抑制劑治療急性胰腺炎，可獲得較好效果[10]。加貝酯是一種非肽類蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶激肽酶釋放。同時，加貝酯藥物半衰期較短，可快速、短時間內作用在胰腺組織內，阻止病情進一步發展。燈盞花素是通過菊科植物燈盞花提取物制成，其成分主要為黃酮類物質。該藥具有擴張血管、阻止血小板聚集功效，且可降低血液黏度、清除機體氧自由基，并可保護肝、腎功能。本文結果顯示，觀察組臨床指標改善時間均短于對照組；說明加貝酯聯合燈盞花素注射液治療急性胰腺炎，可快速改善患者臨床癥狀。

臨床研究指出，急性胰腺炎發生胰腺感染后死亡率超90%，且胰腺感染與腸黏膜屏障功能有關[11]。急性胰腺炎發病后極易損傷腸黏膜屏障功能，主要表現為腸黏膜通透性增加，且內毒素升高，致病因素與腸黏膜支持性下降關系密切。在機體胰腺發生水腫、腸黏膜屏障損傷后，腸道內細菌會釋放大量毒素至血液中[12]。D-乳酸是細菌發酵后產物，在腸道受到損傷后，將釋放大量D-乳酸進入血液中，導致血液D-乳酸表達量升高。同時，腸道黏膜受損后，致使上皮細胞連接部分分離，以及腸黏膜通透性增加，進而腸道吸收L量增加，尿L/M上升。有研究指出，尿L/M表達量升高可增加腸黏膜通透性，二者呈正相關[13]。本文結果顯示，觀察組D-乳酸、內毒素、尿L/M水平均低于對照組；說明加貝酯聯合燈盞花素注射液可改善急性胰腺炎患者腸黏膜功能。

急性胰腺炎患者發病過程是炎癥因子大量釋放的結果，IL-6是一種促炎因子，CRP、TNF-α是常見炎癥因子，可作為機體炎癥反應敏感性指標。有研究顯示，急性胰腺炎病情嚴重程度與炎癥水平高低成正比[14]。TNF-α是急性胰腺炎發病后機體內最早出現的細胞因子，IL-6、CRP會因TNF-α激活被活化。活化后的CRP、IL-6不但導致白細胞黏附、趨化，還會增加炎癥反應，損傷血管內皮[15]。IL-6會促使炎癥因子轉錄，誘導CRP分泌，增加炎癥反應正向反饋在TNF-α，進而引發惡性循環，且會誘導胰腺細胞凋亡[14]。本文結果顯示，觀察組TNF-α、IL-6、CRP水平均低于對照組；說明加貝酯聯合燈盞花素注射液可抑制急性胰腺炎患者炎癥反應，避免病情進展。

有研究顯示，急性胰腺炎病情進展可導致多器官功能障礙，危及患者生命[15]。常見急性胰腺炎器官功能障礙即為呼吸障礙，但也有患者累及心、肝、腎、消化、神經等系統[16]。對此，本文比較兩組肝、腎、心肌酶指標，結果顯示，兩組AST、ALT、Cr、尿素、LDH、CK水平均降低，且觀察組均低于對照組；提示加貝酯聯合燈盞花素注射液對機體組織器官具有保護作用。分析原因在于，加貝酯聯合燈盞花素注射液能夠抑制胃酸分泌、胰酶分泌、胰島素分泌，可降低胃動力，促進膽囊排空，還可抑制黏膜上皮細胞壞死，降低腸道內毒素，抑制炎癥因子釋放，減輕對組織器官損傷。同時，燈盞花素注射液可抑制胰蛋白酶、炎癥因子釋放，進而抑制器官衰竭，提高治療效果。

NF-κB可調節炎癥反應，在急性胰腺炎發病后，患者體內會發生炎癥反應，導致NF-κB進入細胞核中，引發胰腺壞死，加重胰腺炎[17]。臨床研究指出，NF-κB通路相關因子表達水平和急性胰腺炎病情嚴重程度成正比[18]。動物實驗結果顯示，胰腺炎小鼠NF-κB通路相關因子表達量升高[19]。陳小霞等[20]研究指出TLR4參與急性胰腺炎疾病進展，并可作為評價胰腺炎預后敏感性指標。本文結果顯示，觀察組TLR4 mRNA、NF-κB mRNA表達量均低于對照組；提示加貝酯聯合燈盞花素注射液治療急性胰腺炎可下調TLR4 mRNA、NF-κB mRNA表達水平，提高治療效果。

綜上所述，急性胰腺炎患者采用加貝酯聯合燈盞花素注射液治療效果顯著，可降低炎癥因子，改善腸黏膜功能，抑制TLR4 mRNA、NF-κB mRNA通路及有關因子表達，保護肝、腎、心功能。

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（收稿日期：2023-07-20） （本文編輯：白雅茹）