血脂異常相關干眼的發病機制及治療研究進展

[摘要]"血脂異常被認為是多種內科疾病的重要危險因素。近年來，多項臨床研究表明，血脂異常與包括干眼在內的多種眼部疾病的發生發展密切相關。干眼又稱為“角結膜干燥癥”，是多因素引起的慢性眼表疾病，其臨床發病率逐年上升，給人們的工作和生活帶來嚴重不良影響。本文查閱國內外現有文獻資料，就血脂異常相關干眼的發病機制及治療研究進展進行概括整理，為臨床治療提供一定的參考依據。

[關鍵詞]"血脂異常；干眼；發病機制；治療

[中圖分類號]"R777.34""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.10.031

血脂是人體血液中的脂肪類物質，具有重要的生理作用。受社會經濟發展、人們飲食結構改變等因素影響，肥胖人群數量不斷上升，而作為代謝綜合征的主要組成部分，肥胖常伴有血脂異常[1]。總膽固醇、三酰甘油、載脂蛋白等脂類物質在血液中主要以血漿脂蛋白的形式存在。臨床通常將血漿中的總膽固醇和（或）三酰甘油水平過高或高密度脂蛋白膽固醇水平過低稱為脂質異常，即血脂異常[2]。近年來，越來越多的臨床研究表明，血脂異常與包括干眼在內的多種眼病的發生發展密切相關[3]。

干眼又稱為“角結膜干燥癥”，病因復雜，病程較長，存在多種致病因素，常伴隨眼表炎癥反應、組織損傷、神經感覺異常，已發展為最常見的慢性眼表疾病之一。國內外研究發現，糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病與干眼有一定的關聯，本文查閱國內外相關文獻資料，對血脂異常相關干眼的發病機制及治療最新研究進展進行綜述。

1""發病機制

1.1""瞼板腺功能異常

瞼板腺是人體最大的皮脂腺組織。瞼脂為瞼板腺的分泌物，其主要化學成分為蠟酯、膽固醇酯、脂肪酸、膽固醇、甘油酯、磷脂、鞘脂等[4]。因瞼脂本質上是脂質，因此有人提出系統性脂質與瞼脂之間存在一定的相關性，全身脂質代謝異常被認為可引發瞼板腺功能障礙，是血脂異常相關干眼的重要發病原因[5]。

理論上，瞼板腺中膽固醇含量的增加可提高瞼板腺脂質的熔點，從而增加其黏度，進而導致瞼板腺孔堵塞、淚膜脂質層發生改變，隨后出現脂質異常型干眼的體征和癥狀。研究顯示，瞼板腺功能障礙受試者可出現瞼板腺脂質熔點及黏度升高的情況，提示膽固醇水平升高；而隨著膽固醇水平的升高，一些有毒物質和破壞淚膜穩定的成分也隨之產生，如游離脂肪酸[6]。

Osae等[7]通過喂食高脂飲食（high"fat"diet，HFD）誘導小鼠模型，造模結束后發現HFD小鼠的體質量較普通飲食小鼠增加30%；與普通飲食小鼠相比，HFD小鼠的平均空腹血漿膽固醇、神經酰胺和鞘磷脂水平升高2～3倍。HFD小鼠的瞼板腺肥大和淚液過度分泌，瞼板腺肥大可能是瞼板腺功能障礙和眼表疾病的前期表現[8]。另有研究發現，干眼患者中瞼板腺形態發生變化或缺失者比例較大，表明改善瞼板腺狀態可作為干眼治療的重要方向[9]。研究表明，HFD小鼠的瞼板腺中飽和脂肪酸種類普遍增加，導致瞼板腺脂質變硬，引起淚膜脂質層組分與其他淚膜組分（如水或黏蛋白）之間的相互作用變差，最終導致淚膜不穩定和眼表損傷[10]。

1.2""氧化應激

體內的氧化應激來自于代謝或環境因素產生的活性氧（reactive"oxygen，ROS）、活性氮和活性羰基所提供的自由基。在這些自由基中，氧化產物ROS起重要作用[11]。ROS可競爭細胞內分子的成對電子，導致脂質過氧化、蛋白質修飾、染色體和線粒體DNA破壞，從而改變信息傳遞和基因表達，最終引發自噬、細胞凋亡和壞死并引發組織功能障礙[12]。近期研究表明，ROS通過攻擊細胞膜上的多不飽和脂肪酸，促使過氧化脂質與細胞膜上的受體形成共價鍵，破壞細胞膜的完整性[13]。

相關研究表明，氧化應激可導致眼表損害，從而參與干眼癥的發病過程[14]。在HFD誘導的血脂異常小鼠模型中，HFD可導致眼表ROS相關的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4和3-硝基酪氨酸表達水平上調，表明HFD可激活眼表的氧化應激反應。氧化應激可通過損傷線粒體DNA、抑制線粒體呼吸鏈轉換、增加線粒體膜通透性等途徑誘導細胞凋亡。越來越多的臨床和實驗研究證實，細胞凋亡是干眼發病機制中的重要環節之一，抑制細胞凋亡也被認為是打破干眼惡性循環的有效潛在治療靶點[15]。胱天蛋白酶-3（caspase-3）是內源性和外源性細胞凋亡途徑的集合體，也是實施細胞凋亡的關鍵酶[16]。Wu等[17]研究發現HFD可激活caspase-3，通過促進氧化應激誘導細胞凋亡。

淚腺和瞼板腺分泌的淚液形成覆蓋眼表的薄膜，即淚膜。除潤滑和清潔作用外，淚膜還含有溶菌酶和免疫球蛋白，具有抗菌和免疫反應的功能；淚膜還富含乳鐵蛋白、尿酸和半胱氨酸等抗氧化劑。因此，受淚液分泌和眨眼頻率等因素的影響，淚膜出現功能障礙或維護失常可導致眼表感染和慢性炎癥，氧化壓力升高，表皮和腺體細胞氧化損傷，免疫調節機制被破壞，進而導致干眼[18]。

1.3""結膜杯狀細胞缺失

杯狀細胞是結膜上皮中的一種特異性分化細胞，結膜杯狀細胞可表達多種黏蛋白；在人體淚液中，其主要表達黏蛋白5AC（mucin"5AC，MUC5AC），具有營造眼表濕潤環境、保持淚膜穩定、保護角膜上皮完整等作用[19]。除此以外，杯狀細胞還可生成可溶性黏蛋白、三葉肽因子、防衛素等抗菌物質，協助清除微生物和病原體，是結膜免疫系統的重要組成部分[20]。結膜杯狀細胞缺失是不同類型干眼的關鍵特征。Wu等[17]研究證實，為期3個月的HFD可降低小鼠結膜杯狀細胞數量。這與結膜中的細胞凋亡水平增加一致，表明HFD導致的血脂異常可通過誘導細胞凋亡引起杯狀細胞丟失，從而導致黏蛋白缺失和淚膜不穩定，進而造成干眼，但這一結論尚缺乏更多有力證據。

1.4""炎癥反應

炎癥反應在干眼的發病中起關鍵作用，炎癥細胞分泌促炎因子和抗炎因子水平降低、蛋白酶和炎癥因子被激活等均是常見的致炎因素[21]。眼表炎癥反應被激活時，大量炎癥因子被釋放，引起角結膜及淚腺組織上皮細胞鱗狀化生，同時誘導細胞凋亡，破壞淚膜穩定性，使眼表微環境失衡。血脂異常引起巨噬細胞在脂肪、肝臟、肌肉或其他組織中聚集，導致白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α等促炎細胞因子水平升高[22]。高脂血癥引發的慢性炎癥環境可對眼表造成損害。

血脂異常與炎癥存在復雜關系，在一些動物模型研究中，HFD誘導的血脂異常和瞼板腺脂質組成的改變可導致瞼板腺炎，造成瞼板腺功能障礙，使瞼板腺功能障礙和干眼的惡性循環永久化[23]。

2""治療方法

2.1""他汀類藥物

他汀類藥物可降低肝臟膽固醇的生物合成，是臨床治療高脂血癥的常用藥。β-羥基-β-甲戊二酸單酰輔酶A（β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA，HMG-CoA）是一種膽固醇合成限速酶。他汀類藥物的主要成分是HMG-CoA還原酶抑制劑，其可阻斷膽固醇生物合成的限速步驟，從而有效降低低密度脂蛋白水平[24]。HMG-CoA還原酶是一種對人瞼板腺上皮細胞中合成甾醇和類異戊二烯的限速步驟進行催化的酶。現已證實人瞼板腺皮脂腺細胞中表達HMG-CoA還原酶；他汀類藥物可通過抑制HMG-CoA還原酶在皮脂腺或瞼板腺中的作用，改善眼表健康，治療干眼癥狀[25]。

2.2""過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑

過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome"proliferator-activated"receptor，PPAR）不僅可調控脂質合成和瞼板腺細胞分化，還在抑制炎癥基因表達中發揮重要作用[26]。

羅格列酮是一類人工合成的特異性PPARγ激動劑。研究證實羅格列酮通過活化PPARγ，抑制生長因子誘導角膜內皮細胞增殖，阻止角膜、脈絡膜新生血管形成[27]。同時，羅格列酮對瞼板腺細胞分化發育和瞼板腺脂質合成也具有重要意義。研究證實羅格列酮可上調HFD小鼠瞼板腺中PPARγ的表達水平，減輕HFD誘導的瞼板腺炎癥，改善HFD小鼠因脂質代謝異常和炎癥細胞浸潤增加所造成的眼表和瞼緣病變[28]。

非諾貝特是臨床常用調脂藥之一，屬于PPARα激動劑，具有抗炎和抗氧化功能。Aldaas等[29]給予HFD小鼠非諾貝特治療1個月，發現小鼠體質量減輕，脂質沉積減少，淚液分泌增加，其可阻止腺泡萎縮；免疫組織化學等結果顯示，炎癥細胞浸潤減少，凋亡細胞減少，淚腺PPARα表達上調，血紅素氧合酶1、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4、核轉錄因子紅系2相關因子2（nuclear"factor-erythroid"2-related"factor"2，Nrf2）和線粒體超氧化物歧化酶2等抗氧化酶表達水平明顯降低，過氧化氫酶水平升高。因此，補充非諾貝特可部分逆轉HFD所誘導的PPARα表達水平下降，一定程度改善淚腺的病理變化，對高脂血癥所引起的干眼癥狀具有治療作用；但非諾貝特在眼表疾病方面的報道較少，仍需進一步研究以證實其在脂質異常型干眼治療中的應用價值。

2.3""ω-3脂肪酸

ω-3脂肪酸屬于不飽和脂肪酸，人體內無法直接合成，須通過食物獲取。臨床研究發現，ω-3脂肪酸可降低細胞中三酰甘油的水平，他汀類藥物聯合ω-3脂肪酸可進一步降低三酰甘油和低密度脂蛋白水平[30]。Macsai[31]研究發現，ω-3脂肪酸可降低瞼脂飽和性，顯著改善瞼脂質量。推測其可能是通過減輕炎癥、降低血脂水平兩條途徑調節瞼板腺功能，從而治療瞼板腺功能障礙引起的干眼。

3""結論

綜上，相關研究顯示血脂異常與瞼板腺功能障礙引起的干眼之間確有關聯，但國內外針對血脂異常相關干眼的研究數量偏少，具體的發病機制及治療方法等尚未完全挖掘。相信隨著臨床和實驗研究的不斷深入，血脂異常相關干眼的機制會逐漸明確，治療方法也更加全面。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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