老年遺忘型輕度認(rèn)知障礙執(zhí)行功能的神經(jīng)機(jī)制及數(shù)字干預(yù)

劉海寧 董現(xiàn)玲 劉海虹 劉艷麗 李現(xiàn)文

摘 ?要 ?阿爾茨海默病具有極高的發(fā)病率和致死率。遺忘型輕度認(rèn)知障礙（Amnestic Mild Cognitive Impairment， aMCI）作為臨床前驅(qū)期， 探究其形成和發(fā)展機(jī)制有助于預(yù)防阿爾茨海默病的發(fā)生。現(xiàn)有研究顯示， 多個(gè)執(zhí)行域缺陷與aMCI記憶衰退密切相關(guān)， 但尚未回答何種執(zhí)行域是關(guān)鍵致病因子、關(guān)鍵干預(yù)治療靶標(biāo)等科學(xué)問題。為突破以往研究將執(zhí)行功能視作整體抑或割裂元素的局限性， 本研究擬從執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)全貌著眼， 在提出aMCI執(zhí)行功能與記憶損害關(guān)系假說的基礎(chǔ)上， 利用腦電技術(shù)系統(tǒng)考察aMCI抑制、刷新和轉(zhuǎn)換三種執(zhí)行功能子成分的時(shí)域、時(shí)頻和動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)特征; 并結(jié)合三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)篩選、識(shí)別執(zhí)行功能缺陷的特異性神經(jīng)靶標(biāo)， 探索將抑制域相關(guān)神經(jīng)標(biāo)記物加入aMCI早期識(shí)別的可能性; 最后， 通過縱向因果設(shè)計(jì)分析不同靶向數(shù)字干預(yù)對(duì)aMCI患者的訓(xùn)練效果及神經(jīng)基礎(chǔ)， 以揭示抑制域相關(guān)額頂控制網(wǎng)絡(luò)在干預(yù)中的重要作用。本研究有望從計(jì)算認(rèn)知神經(jīng)視角闡明抑制是aMCI執(zhí)行功能缺損和干預(yù)的認(rèn)知新靶點(diǎn)， 進(jìn)而為aMCI早期識(shí)別和制定精準(zhǔn)化診療方案提供循證依據(jù)。

關(guān)鍵詞 ?執(zhí)行功能， 遺忘型輕度認(rèn)知障礙， 認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制， 數(shù)字干預(yù)， 深度學(xué)習(xí)

分類號(hào) ?B845

1 ?研究意義

自德國(guó)醫(yī)生Alois Alzheimer于1906年報(bào)道全球首例阿爾茨海默病（Alzheimers disease， AD）距今100余年的今天， 全球罹患癡呆癥（包括AD）的人數(shù)逐年攀升， 大約每3秒鐘新增1例癡呆癥確診患者， 預(yù)計(jì)到2025年癡呆癥患者將增至1.315億（Bondi et al.， 2017）。2020年， 我國(guó)60歲及以上人群中有1507萬(wàn)例癡呆患者， 該疾病造成的醫(yī)療成本和收入損失， 預(yù)計(jì)至2050年將高達(dá)18871.8億美元（Jia et al.， 2018）。相應(yīng)地， 倘若能將癡呆癥的發(fā)病時(shí)間延后5年， 那么癡呆癥的患病率和相關(guān)

醫(yī)療保健費(fèi)用在接下來的25年內(nèi)將降低約40% （Anderson， 2019）。輕度認(rèn)知障礙（Mild cognitive impairment， MCI）作為正常年老化與癡呆早期的中間狀態(tài)， 表現(xiàn)為主訴報(bào)告的認(rèn)知缺陷和客觀檢查損傷， 其日常生活能力基本正常（Petersen et al.， 1999）。其中， 遺忘型輕度認(rèn)知障礙（Amnestic MCI， aMCI）作為最常見的亞型， 在確診后6年內(nèi)演化為AD的幾率高達(dá)80%（Gauthier et al.， 2006）。雖然， 情景記憶障礙被認(rèn)為是aMCI的核心癥狀， 但許多研究者認(rèn)為執(zhí)行功能缺陷是該疾病的初始階段特征（da Costa Armentano et al.， 2013; Rabi et al.， 2020）， 并且可能會(huì)導(dǎo)致或加劇患者的記憶癥狀， 進(jìn)而增加演化為AD的風(fēng)險(xiǎn)（Panza et al.， 2010; Yuan et al.， 2016）。因此， 以執(zhí)行功能為切入點(diǎn)， 極有可能找到aMCI早期識(shí)別和干預(yù)的新靶點(diǎn)。

執(zhí)行功能與“執(zhí)行控制” “中央執(zhí)行” “執(zhí)行注意”等術(shù)語(yǔ)經(jīng)常互換使用（De Wit et al.， 2021）。它指一系列對(duì)思想、行動(dòng)和情緒的有意識(shí)、自上而下控制的神經(jīng)認(rèn)知技能， 是實(shí)現(xiàn)推理、意志行動(dòng)、情緒調(diào)節(jié)等復(fù)雜社會(huì)功能所必需的認(rèn)知能力（Blair， 2016; Chatzikostopoulos et al.， 2022; Marks， 2019）。根據(jù)Baddeley的工作記憶模型， 執(zhí)行功能通過影響后續(xù)干擾信息抑制、工作記憶表征更新、心理定勢(shì)轉(zhuǎn)換， 使得aMCI患者編碼和回憶事件的能力下降， 進(jìn)而產(chǎn)生記憶癥狀（Baddeley et al.， 1992; Schmeichel， 2007）。影像學(xué)研究也表明， 執(zhí)行功能密切相關(guān)的額?頂控制網(wǎng)絡(luò)， 即背外側(cè)額葉?尾狀核的背外側(cè)頭部?頂葉皮層形成的神經(jīng)環(huán)路與負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)、記憶的海馬存在相互調(diào)節(jié)作用（Taylor et al.， 2020）， 這為理解執(zhí)行功能與aMCI記憶癥狀間的關(guān)系提供了重要的神經(jīng)生物學(xué)依據(jù)。因此， 對(duì)執(zhí)行功能開展評(píng)估有可能是早期識(shí)別aMCI的重要途徑。

然而， 臨床實(shí)踐中關(guān)于執(zhí)行功能的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)仍以問卷和訪談為主， 由于其不敏感、主觀性較強(qiáng)， 所以某些執(zhí)行域缺損在aMCI發(fā)病初期可能沒有被檢測(cè)到（Guo et al.， 2012）。任務(wù)態(tài)腦電（Event-related Potential， ERP）具有高時(shí)間分辨率， 可以從不同時(shí)間尺度敏感地捕捉執(zhí)行功能任務(wù)背后的神經(jīng)活動(dòng)異常， 為執(zhí)行功能的客觀評(píng)估提供了新途徑。研究表明， 執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)具有同一性和特異性的特點(diǎn)， “抑制”可能是刷新、轉(zhuǎn)換其他子成分的潛在共同認(rèn)知過程（Friedman & Robbins， 2022; May & Kana， 2020）。由此推測(cè)以執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)為抓手， 極有可能找到aMCI執(zhí)行功能缺損的特異性神經(jīng)靶標(biāo)。通常， 研究者們采用潛變量結(jié)構(gòu)方程模型等方法來驗(yàn)證某一心理成分的理論結(jié)構(gòu)， 但是由于反映不同執(zhí)行功能子成分加工過程的腦電信號(hào)具有多維性、非平穩(wěn)性等特點(diǎn)， 傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)方法難以統(tǒng)合這類數(shù)據(jù)（May & Kana， 2020）; 而深度學(xué)習(xí)可以整合高維腦電數(shù)據(jù)中的時(shí)空信息， 并且識(shí)別與分類aMCI的性能更優(yōu)良（Wen et al.， 2021）。因此， 有必要引入人工智能中的深度學(xué)習(xí)算法， 結(jié)合腦電技術(shù)， 篩選并識(shí)別aMCI執(zhí)行功能缺損的特異性神經(jīng)靶標(biāo)， 進(jìn)而為aMCI臨床早期識(shí)別提供實(shí)證依據(jù)。

靶向數(shù)字干預(yù)（Targeted Digital Intervention）是互聯(lián)網(wǎng)全民化時(shí)代的一種新型認(rèn)知數(shù)字療法。依靠互聯(lián)網(wǎng)移動(dòng)端和高時(shí)間分辨率的腦電技術(shù)， 研究者得以深入揭示單個(gè)執(zhí)行功能子成分對(duì)認(rèn)知正常老年人的干預(yù)效果及腦電信號(hào)變化特點(diǎn)， 證實(shí)了執(zhí)行功能具有較強(qiáng)的神經(jīng)可塑性（Anguera et al.， 2013; Tusch et al.， 2016）。然而， aMCI作為一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力性衰退的腦網(wǎng)絡(luò)性疾病， 上述訓(xùn)練方案的干預(yù)范式、劑量能否直接遷移至aMCI障礙人群仍有待探討。此外， 執(zhí)行功能的嵌套因素模型提示“抑制”可能是aMCI患者執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)缺損的認(rèn)知靶標(biāo)（Friedman & Robbins， 2022; Karr et al.， 2018）， 以結(jié)構(gòu)缺損潛在認(rèn)知靶標(biāo)“抑制”作為干預(yù)靶標(biāo)的數(shù)字干預(yù)訓(xùn)練、遷移效果是否優(yōu)于其他子成分訓(xùn)練尚不清楚。

本研究擬以執(zhí)行功能為切入點(diǎn)， 采用橫向研究設(shè)計(jì)探究aMCI患者執(zhí)行功能的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制， 進(jìn)一步結(jié)合深度學(xué)習(xí)算法篩選并識(shí)別其執(zhí)行功能缺損的特異性神經(jīng)靶標(biāo); 最后， 采用縱向研究設(shè)計(jì)， 通過靶向數(shù)字干預(yù)訓(xùn)練尋找干預(yù)效果強(qiáng)的執(zhí)行功能子成分并闡明干預(yù)訓(xùn)練、遷移、劑量效應(yīng)以及干預(yù)起效的關(guān)鍵作用。該項(xiàng)目的執(zhí)行有望為實(shí)現(xiàn)老年aMCI人群精準(zhǔn)醫(yī)療提供新的認(rèn)知干預(yù)靶點(diǎn)， 進(jìn)而為國(guó)家衛(wèi)生部門制定預(yù)防和診療新方案提供循證依據(jù)。

2 ?研究現(xiàn)狀及發(fā)展動(dòng)態(tài)分析

2.1 ?遺忘型輕度認(rèn)知障礙執(zhí)行功能相關(guān)的異常神經(jīng)電生理活動(dòng)

目前， 國(guó)內(nèi)外aMCI執(zhí)行功能的評(píng)估主要基于神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)， 這種診斷方式具有主觀性較強(qiáng)、易受患者教育程度影響、發(fā)病早期不靈敏等缺點(diǎn)（Babiloni et al.， 2021）。由于執(zhí)行功能通常是在快速轉(zhuǎn)換的環(huán)境中進(jìn)行的， 所以不能單純依賴于傳統(tǒng)的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試， 而是要采用更為敏感的任務(wù)態(tài)神經(jīng)腦電技術(shù)， 即事件相關(guān)電位（Event- related Potential， ERP）。鎖時(shí)的神經(jīng)電生理信號(hào)可以從時(shí)間尺度明確諸如預(yù)備性線索、靶刺激、正確或錯(cuò)誤反應(yīng)等重要事件對(duì)執(zhí)行功能加工過程的相對(duì)貢獻(xiàn)。因此， 從ERP角度探究aMCI患者執(zhí)行功能失調(diào)的腦神經(jīng)機(jī)制極有可能抓住早期識(shí)別的主要環(huán)節(jié)。

2.1.1 ?時(shí)域和時(shí)頻特征

執(zhí)行功能通常被測(cè)量為：抑制、刷新和轉(zhuǎn)換（Karr et al.， 2018）。目前， 關(guān)于aMCI患者執(zhí)行功能的神經(jīng)電生理研究大多從某一單個(gè)執(zhí)行功能子成分著眼， 比如研究者們分別以Go/No-go、N-back和任務(wù)轉(zhuǎn)換范式考察aMCI患者抑制、刷新和轉(zhuǎn)換的神經(jīng)活動(dòng)特點(diǎn)時(shí)， 較為一致的結(jié)論是Go/No-go任務(wù)在患者組額頂區(qū)誘發(fā)的N200、P300波幅低于認(rèn)知正常組， 同時(shí)N-back和轉(zhuǎn)換任務(wù)在患者頂葉區(qū)誘發(fā)的P300波幅也表現(xiàn)出類似的趨勢(shì)。另外， aMCI患者在轉(zhuǎn)換任務(wù)中的P300潛伏期延遲于認(rèn)知正常老年人（見表1）。但是， 尚未有研究系統(tǒng)、綜合地比較aMCI患者在抑制、轉(zhuǎn)換和

刷新三個(gè)執(zhí)行功能子成分上的腦電信號(hào)特征。通過表1中的文獻(xiàn)梳理得出， aMCI患者在三個(gè)執(zhí)行功能子成分間的腦電信號(hào)特征可能存在某種重疊（比如， 腦電成分和腦區(qū)）， 同時(shí)也存在部分特異性。由此推測(cè)aMCI患者執(zhí)行功能的神經(jīng)活動(dòng)模式可能兼具同一性和特異性的特點(diǎn)。

不過， 以往研究中也存在不一致的發(fā)現(xiàn)， 比如有些研究發(fā)現(xiàn)aMCI患者在Go/No-go和N-back任務(wù)中N200、P300潛伏期延后于認(rèn)知正常組（Chiang et al.， 2018）， 有些研究則發(fā)現(xiàn)上述腦電成分潛伏期的組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Gu et al.， 2019）。這可能是因?yàn)槟壳瓣P(guān)于aMCI患者執(zhí)行功能的神經(jīng)電生理研究大多來源于ERP群體差異性分析， 這種分析方法通常在多個(gè)電極位置比較某些成分的振幅和潛伏期， 這樣做要么有可能由于多重比較導(dǎo)致假陽(yáng)性效應(yīng)的概率增加（Fields & Kuperberg， 2020）， 要么由于使用Bonferroni或類似方法調(diào)整alpha誤差水平導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)功效下降（Stahl et al.， 2012）。因此， 有必要探索優(yōu)于腦電傳統(tǒng)時(shí)空平均分析方法的新算法， 以更有效地統(tǒng)合這類高維數(shù)據(jù)， 進(jìn)一步探尋aMCI患者執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)受損的特征靶標(biāo)。

2.1.2 ?腦網(wǎng)絡(luò)連接特征

人類的認(rèn)知加工都會(huì)涉及腦區(qū)內(nèi)和腦區(qū)間神經(jīng)元群體的同步化活動(dòng)。其中， 腦區(qū)間的相互協(xié)作關(guān)系被視作有效完成認(rèn)知任務(wù)的物質(zhì)基礎(chǔ)， 可通過微觀（神經(jīng)元水平）、介觀（神經(jīng)元集群）和宏觀（大腦腦區(qū)）三個(gè)空間尺度的腦網(wǎng)絡(luò)（Brain Network）分析定量刻畫。

關(guān)于aMCI執(zhí)行功能的腦網(wǎng)絡(luò)分析， 多以功能性磁共振成像（functional MRI， fMRI）為研究工具， 通常采用Pearson相關(guān)分析、相干分析、相位同步指數(shù)等方法來刻畫局部腦區(qū)之間血氧活動(dòng)的動(dòng)態(tài)協(xié)調(diào)關(guān)系（即功能連接）; 而采用Granger因果模型（Granger Causality Model， GCM）、部分定向相干、動(dòng)態(tài)因果模型等方法刻畫腦區(qū)間的因果和調(diào)控關(guān)系（即效應(yīng)連接） （Zhong et al.， 2022）。比如， Wang等（2019）采用Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)aMCI患者在工作記憶（刷新）任務(wù)中的成績(jī)下降與其右腹外側(cè)前額葉皮層、右背外側(cè)前額葉皮層和左輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的低頻振幅代償性增加有關(guān)。Huang等（2023）采用Granger因果系數(shù)分析發(fā)現(xiàn)， aMCI患者后扣帶皮層與左內(nèi)側(cè)顳葉的有效連接減少與神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試（畫鐘測(cè)試）成績(jī)呈負(fù)相關(guān)。雖然基于fMRI的腦網(wǎng)絡(luò)分析在aMCI執(zhí)行功能失調(diào)的機(jī)理研究上做了大量令人欽佩的工作， 但血液動(dòng)力學(xué)的時(shí)間動(dòng)態(tài)性限制了其對(duì)瞬態(tài)神經(jīng)活動(dòng)變化的捕捉。由于腦電具有高時(shí)間分辨率特性并可無創(chuàng)性監(jiān)測(cè)皮層神經(jīng)電活動(dòng)， 因此應(yīng)考慮通過腦電信號(hào)構(gòu)建頭表腦電腦網(wǎng)絡(luò)探索aMCI執(zhí)行功能失調(diào)的神經(jīng)機(jī)制。

遺忘型輕度認(rèn)知障礙作為一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力性衰退的腦網(wǎng)絡(luò)性疾病， 其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有一定的獨(dú)特性：首先， 連通性變化呈非線性趨勢(shì)， 基于不同的皮質(zhì)萎縮程度， 疾病早期的代償性連通性增強(qiáng)會(huì)轉(zhuǎn)為連通性下降甚至失連接; 其次， 社區(qū)結(jié)構(gòu)（community structure）的模塊度降低， 其特征是節(jié)點(diǎn)組之間緊密連接， 而與本地分組之外的節(jié)點(diǎn)連接較少; 最后， 前額葉腦區(qū)通過自上而下的方式調(diào)節(jié)后頭部頂區(qū)的認(rèn)知加工， 相關(guān)神經(jīng)活動(dòng)也表現(xiàn)出調(diào)控和被調(diào)控的模式（Hillary & Grafman， 2017）。時(shí)變多層網(wǎng)絡(luò)模型作為一種多層網(wǎng)絡(luò)分析， 較之單層網(wǎng)絡(luò)分析具有能夠捕獲多頻段、多尺度、多層社區(qū)以及時(shí)空數(shù)據(jù)集完整神經(jīng)信息的優(yōu)勢(shì)（Li et al.， 2017）， 恰好能夠滿足aMCI患者腦網(wǎng)絡(luò)的分析需求。因此， 有必要利用時(shí)變多層網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行社區(qū)重構(gòu)， 以探索aMCI在執(zhí)行功能加工過程中大腦動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的工作機(jī)制。

2.2 ?執(zhí)行功能的理論結(jié)構(gòu)及數(shù)據(jù)建模

關(guān)于執(zhí)行功能神經(jīng)評(píng)估的元分析發(fā)現(xiàn)， 抑制、刷新和轉(zhuǎn)換三種神經(jīng)認(rèn)知技能激活的額頂葉控制和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)存在部分重疊區(qū)域（May & Kana， 2020）; 同時(shí)， 前額葉、前/中扣帶回以及皮質(zhì)下涉及刷新、轉(zhuǎn)換任務(wù)的腦區(qū)均發(fā)現(xiàn)特異性激活（Iachini et al.， 2021）。上述神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)的共同性和差異性說明執(zhí)行功能的三個(gè)子成分彼此不是完全獨(dú)立的， “抑制”子成分可能是其他子成分的潛在共同認(rèn)知過程。例如， 刷新任務(wù)需要“抑制”， 以阻止無關(guān)信息進(jìn)入工作記憶， 并適時(shí)從工作記憶中移除不相關(guān)信息。類似地， 轉(zhuǎn)換任務(wù)需要“抑制”與當(dāng)前任務(wù)定勢(shì)無關(guān)的信息， 以及在規(guī)則轉(zhuǎn)換時(shí)“抑制”不相關(guān)的任務(wù)定勢(shì)。

潛變量研究結(jié)果表明， 成年人執(zhí)行功能的嵌套因素模型擬合度要優(yōu)于單一維度模型和三因素模型（Friedman & Robbins， 2022; Karr et al.， 2018）。該模型表明， 抑制并非是獨(dú)立的、特異性的執(zhí)行功能子成分， 而是比更新、轉(zhuǎn)換更為基礎(chǔ)的執(zhí)行功能。換句話說， 可以將大多數(shù)執(zhí)行功能描述為需要某種抑制（Bull & Scerif， 2001）。由此推測(cè)執(zhí)行功能的結(jié)構(gòu)存在類似于智力二因素論中的一般（General， G）因素和特殊（Specific， S）因素。不過， 一方面上述執(zhí)行功能的嵌套因素模型是針對(duì)正常成年人的研究， “抑制”是否是aMCI患者各個(gè)執(zhí)行功能子成分的潛在共同認(rèn)知過程（見圖1）尚需進(jìn)一步探索; 另一方面， 該模型是基于反應(yīng)時(shí)和正確率等行為數(shù)據(jù)構(gòu)建的， 而行為測(cè)量反映的是從刺激呈現(xiàn)到行為反應(yīng)這個(gè)心理過程的總和。有研究者指出， 一些初始的注意定向可能捕捉不到就已經(jīng)發(fā)生注意轉(zhuǎn)移了（Kappenman et al.， 2015）。因此， 有必要利用高時(shí)間分辨率的腦電技術(shù)驗(yàn)證aMCI人群執(zhí)行功能的理論結(jié)構(gòu)。

由于腦電信號(hào)涉及時(shí)域（如潛伏期、波幅）、時(shí)頻域（能量、相位一致性）多維數(shù)據(jù)集， 這類多維數(shù)據(jù)恰好反映了執(zhí)行功能神經(jīng)活動(dòng)的復(fù)雜性。然而， 傳統(tǒng)的潛變量分析方法很難統(tǒng)合這類高維數(shù)據(jù)（區(qū)健新 等， 2020）。機(jī)器學(xué)習(xí)作為人工智能的一個(gè)分支， 可從高維度且有噪聲的腦電信號(hào)中提取有意義信息。目前， 研究者多將機(jī)器學(xué)習(xí)與靜息態(tài)腦電技術(shù)結(jié)合應(yīng)用于aMCI患者的分類識(shí)別， 分類敏感性大多在60%～73%之間， 特異性在70%以上， 分類準(zhǔn)確度可達(dá)90%以上（Youn et al.， 2020; Kim et al.， 2022; Musaeus et al.， 2018）。然而， 利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法結(jié)合任務(wù)態(tài)腦電技術(shù)對(duì)探索執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)的研究寥寥無幾。經(jīng)檢索文獻(xiàn)， 僅有Krumpe等（2018）利用傳統(tǒng)機(jī)器算法中的支持向量機(jī)對(duì)正常成年人在Flanker與N-back任務(wù)中的ERP、功率譜和瞳孔直徑進(jìn)行跨分類驗(yàn)證， 以提取類之間神經(jīng)相關(guān)特征的潛在重疊信息， 發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能子成分“更新”和“抑制”各自獨(dú)有一部分特征， 同時(shí)也共享一部分特征。由于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法的特征提取和特征分類是分開的兩個(gè)步驟， 并且對(duì)研究人員的先驗(yàn)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)要求較高。深度學(xué)習(xí)較之傳統(tǒng)的機(jī)器技術(shù)， 可通過多層體系結(jié)構(gòu)擬合復(fù)雜的自定義模型， 利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)直接提取相關(guān)特征， 一步完成腦電信號(hào)處理， 有著更優(yōu)良的分類性能（張軍鵬 等， 2023）。最近， Michmizos團(tuán)隊(duì)借助深度學(xué)習(xí)技術(shù)提出可從神經(jīng)電生理學(xué)高度解釋的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Convolutional Neural Network， CNN）， 該網(wǎng)絡(luò)能夠捕獲運(yùn)動(dòng)過程中EEG特征的時(shí)空特性， 保留了大腦誘發(fā)活動(dòng)中至關(guān)重要的時(shí)間成分（Kumar & Michmizos， 2022）。同時(shí)， 國(guó)內(nèi)研究者基于EEG信號(hào)開發(fā)出一種深度學(xué)習(xí)算法——單尺度多輸入卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類模型。該模型對(duì)aMCI伴隨Ⅱ型糖尿病患者和正常人群分類的準(zhǔn)確率高達(dá)95%以上（Wen et al.， 2021）。因此有理由認(rèn)為：利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)進(jìn)行腦電特征提取、跨分類驗(yàn)證、跨人群驗(yàn)證， 可以更客觀地驗(yàn)證aMCI患者執(zhí)行功能的理論結(jié)構(gòu)模型， 進(jìn)而明確執(zhí)行功能的G因素——“抑制”是患者執(zhí)行功能缺損的靶標(biāo)并且是aMCI記憶癥狀的可能致病因素。

2.3 ?老年人執(zhí)行功能的數(shù)字干預(yù)及神經(jīng)機(jī)制

美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)于2017年發(fā)布的最新版輕度認(rèn)知障礙臨床指南中指出， 暫未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力的證據(jù)支持藥物干預(yù)對(duì)輕度認(rèn)知障礙癥狀緩解有效（Petersen et al.， 2018）。相反， 實(shí)證研究發(fā)現(xiàn)借助計(jì)算機(jī)系統(tǒng)對(duì)注意、記憶、邏輯推理等認(rèn)知域進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練， 可在一定程度上改善老年aMCI人群的整體認(rèn)知功能、工作記憶、言語(yǔ)記憶、視覺記憶、注意力， 以及精神運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)狀況（Sherman et al.， 2017）。這一研究提示可借助認(rèn)知訓(xùn)練這種非藥物治療手段提升aMCI患者執(zhí)行功能的可塑性。

在移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代， 靶向數(shù)字干預(yù)是基于神經(jīng)可塑性理論， 利用智能手機(jī)、平板電腦等數(shù)字化介質(zhì)， 以視頻游戲?yàn)檩d體， 針對(duì)當(dāng)前個(gè)體的認(rèn)知功能模型， 科學(xué)設(shè)計(jì)干預(yù)范式、干預(yù)劑量的一種難度自適應(yīng)性認(rèn)知訓(xùn)練方法（Kollins et al.， 2020）。一方面， 該干預(yù)手段具有可及性、便捷性、經(jīng)濟(jì)性、無創(chuàng)性等方面的潛在優(yōu)勢(shì); 另一方面， 其高度標(biāo)準(zhǔn)化性質(zhì)允許在控制其他變量的同時(shí)針對(duì)特定的認(rèn)知域進(jìn)行干預(yù)， 從而有助于更好地理解認(rèn)知訓(xùn)練的作用機(jī)制（Domhardt et al.， 2021; Holmes et al.， 2018）。然而， 目前鮮有關(guān)于aMCI患者靶向數(shù)字干預(yù)及其神經(jīng)機(jī)制的文獻(xiàn)報(bào)告， 研究者們更多關(guān)注認(rèn)知正常老年人執(zhí)行功能的訓(xùn)練效果。比如， 《自然》于2013年報(bào)道了為期4周的沖突控制類數(shù)字干預(yù)可以提升其認(rèn)知成績(jī)， 并且認(rèn)知改變與前額葉中線區(qū)域的Theta功率增加有關(guān)（Anguera et al.， 2013）; 隨后研究發(fā)現(xiàn)， 為期6周的適應(yīng)性工作記憶（刷新）訓(xùn)練對(duì)認(rèn)知功能的改善與頂葉中線位置P300振幅增加有關(guān)（Tusch et al.， 2016）， 為期6周的整體執(zhí)行功能認(rèn)知訓(xùn)練效果則與頂葉中線位置CNV振幅增加相關(guān)（Chainay et al.， 2021）。上述成果充分證實(shí)了老年人執(zhí)行功能具有較強(qiáng)的神經(jīng)可塑性， 但是這些研究或者是單個(gè)執(zhí)行功能子成分訓(xùn)練， 或者是整體執(zhí)行功能訓(xùn)練， 未曾深入討論干預(yù)范式針對(duì)何種靶向執(zhí)行功能子成分、干預(yù)劑量多少可以使干預(yù)起效等問題。此外， 上述數(shù)字干預(yù)的靶向內(nèi)容、干預(yù)頻次、時(shí)長(zhǎng)等能否直接遷移至罹患aMCI的老年人群尚待考證。Moshe等（2021）提出參與者特征、干預(yù)范式、劑量恰恰是影響數(shù)字干預(yù)效果的關(guān)鍵因素。因此， 必須比較以不同執(zhí)行功能子成分為核心要素的靶向數(shù)字干預(yù)對(duì)aMCI患者的訓(xùn)練、遷移和劑量效應(yīng)及神經(jīng)基礎(chǔ)， 才能揭示靶向數(shù)字干預(yù)的起效路徑， 闡明訓(xùn)練相關(guān)認(rèn)知與神經(jīng)變化之間的聯(lián)系， 進(jìn)而為aMCI認(rèn)知數(shù)字治療提供更精確的干預(yù)方案。

3 ?問題提出

本研究擬以執(zhí)行功能的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為切入點(diǎn)， 理解aMCI人群執(zhí)行功能的損傷， 并以此為靶點(diǎn)探尋不同靶向數(shù)字干預(yù)對(duì)aMCI患者的訓(xùn)練效果及神經(jīng)基礎(chǔ)， 以揭示抑制域相關(guān)額頂控制網(wǎng)絡(luò)在干預(yù)中的重要作用。圍繞此提出以下問題：

第一， 如何從神經(jīng)生理層面探明“抑制”是aMCI患者執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)受損的特征靶標(biāo)？Baddeley的工作記憶模型指出執(zhí)行功能與情景記憶間存在某種相互作用關(guān)系， 但未細(xì)化明確何種執(zhí)行功能子成分上受損會(huì)誘發(fā)或加劇aMCI患者的記憶癥狀。由于腦神經(jīng)的病理性改變?cè)缬谡J(rèn)知障礙記憶癥狀的出現(xiàn)， 因此本研究擬將高時(shí)間分辨率的腦電技術(shù)作為研究手段， 同時(shí)利用深度學(xué)習(xí)可以統(tǒng)合多維腦電信號(hào)時(shí)空特征的優(yōu)勢(shì)， 重點(diǎn)考察基于抑制功能腦電特征構(gòu)建的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類模型在另外兩個(gè)執(zhí)行功能子成分——“刷新”和“轉(zhuǎn)換”相關(guān)腦電數(shù)據(jù)集中能否得以驗(yàn)證以及該模型對(duì)癥狀人群分類識(shí)別的性能， 進(jìn)一步從神經(jīng)生理角度澄清抑制功能是否是執(zhí)行功能理論結(jié)構(gòu)的G因素。

第二， 以何種執(zhí)行功能子成分為靶標(biāo)， “劑量”多大的訓(xùn)練可以有效提升aMCI患者的神經(jīng)可塑性， 進(jìn)而改善其記憶癥狀？針對(duì)G因素?抑制域的靶向數(shù)字干預(yù)效果是否優(yōu)于刷新和轉(zhuǎn)換？既往針對(duì)aMCI患者的在線認(rèn)知訓(xùn)練大多涉及數(shù)個(gè)認(rèn)知域且干預(yù)時(shí)長(zhǎng)不一， 不利于回答認(rèn)知訓(xùn)練提升患者神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵作用機(jī)制。基于此， 本研究擬針對(duì)不同執(zhí)行功能子成分科學(xué)設(shè)計(jì)干預(yù)范式， 并根據(jù)aMCI患者當(dāng)前的認(rèn)知訓(xùn)練成績(jī)反饋， 進(jìn)行難度自適應(yīng)調(diào)整， 分別在干預(yù)4周和8周時(shí)考察干預(yù)、遷移和劑量效應(yīng)以及相應(yīng)神經(jīng)電生理指標(biāo)和動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)連接的變化， 重點(diǎn)關(guān)注針對(duì)抑制域的靶向數(shù)字干預(yù)措施對(duì)aMCI患者情景記憶的改善程度是否優(yōu)于刷新和轉(zhuǎn)換靶向數(shù)字干預(yù)。

4 ?研究構(gòu)想

本研究總體思路遵循aMCI患者執(zhí)行功能“腦神經(jīng)時(shí)空特性評(píng)估→特征靶標(biāo)識(shí)別→靶向數(shù)字干預(yù)”的路徑， 將采用行為、ERP腦電技術(shù)與深度學(xué)習(xí)、縱向干預(yù)相結(jié)合的研究方法。首先， 利用腦電技術(shù)通過Go/No-go、N-back和定勢(shì)轉(zhuǎn)換任務(wù)3個(gè)范式， 得出aMCI不同執(zhí)行功能子成分的腦內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)特點(diǎn)（研究1）; 在此基礎(chǔ)上， 再使用深度學(xué)習(xí)篩選出可信度高的特征， 初步構(gòu)建基于不同執(zhí)行功能子成分的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類模型， 并進(jìn)行跨分類、跨人群驗(yàn)證， 識(shí)別aMCI執(zhí)行功能缺損的特異性神經(jīng)靶標(biāo)（研究2）; 最后， 通過縱向干預(yù)研究檢驗(yàn)以不同執(zhí)行功能子成分為核心要素的靶向數(shù)字干預(yù)對(duì)aMCI患者訓(xùn)練的干預(yù)、遷移、劑量效應(yīng)及相應(yīng)的神經(jīng)基礎(chǔ)， 明確干預(yù)的起效機(jī)制（研究3）， 見圖2。

4.1 ?遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者執(zhí)行功能的神經(jīng)電生理活動(dòng)

研究1利用高時(shí)間分辨率腦電技術(shù)， 探究aMCI患者不同執(zhí)行功能子成分的神經(jīng)電生理活動(dòng)。該部分包含1個(gè)腦電基線實(shí)驗(yàn)和3個(gè)執(zhí)行功能腦電實(shí)驗(yàn)， 通過比較aMCI和正常認(rèn)知老年組在Go/No-Go、N-back和轉(zhuǎn)換任務(wù)中的時(shí)域、時(shí)頻分析域和動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)連接變化， 揭示aMCI患者在不同執(zhí)行功能子成分抑制、刷新和轉(zhuǎn)換的認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制及腦功能網(wǎng)絡(luò)損傷特點(diǎn)。本研究采用2 （組別：aMCI組vs.認(rèn)知正常老年組） × 2 （刺激類型：X vs. Y）兩因素混合設(shè)計(jì)。其中， 組別為組間因素， 刺激類型為組內(nèi)因素。在Go/No-Go、N-back和轉(zhuǎn)換任務(wù)中， 組內(nèi)因素（X vs. Y）分別為Go vs. No-Go、一致vs.不一致、重復(fù)規(guī)則vs.轉(zhuǎn)換規(guī)則。為保證實(shí)驗(yàn)材料的同質(zhì)性， 上述實(shí)驗(yàn)任務(wù)的刺激材料為上、下、左、右四個(gè)朝向不同方位的箭頭。在Go/No-go任務(wù)中， 要求被試對(duì)綠色閃爍箭頭的指向既快又準(zhǔn)地做出反應(yīng)， 而對(duì)紅色閃爍箭頭不做任何反應(yīng); 在N-back任務(wù)中， 要求被試比較當(dāng)前箭頭朝向與前N個(gè)箭頭是否相同; 在轉(zhuǎn)換任務(wù)中， 當(dāng)閃爍箭頭為綠色（重復(fù)規(guī)則）時(shí)， 要求被試對(duì)箭頭指向做出一致反應(yīng); 當(dāng)為紅色（轉(zhuǎn)換規(guī)則）時(shí)， 則要求被試做出相反的按鍵反應(yīng)。本研究假設(shè)aMCI患者在上述執(zhí)行功能任務(wù)中的表現(xiàn)顯著差于認(rèn)知正常老年個(gè)體， 其神經(jīng)表征可能是N200波幅、P300波幅以及Alpha、Theta等頻段能量的變化。另外， 由于神經(jīng)系統(tǒng)的退行性， aMCI患者在不同執(zhí)行功能任務(wù)中可能具有不同的腦電腦網(wǎng)絡(luò)連接模式。

4.2 ?基于深度學(xué)習(xí)的遺忘型輕度認(rèn)知障礙執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)模型建構(gòu)與驗(yàn)證

研究2利用深度學(xué)習(xí)統(tǒng)合腦電時(shí)、空多維數(shù)據(jù)的優(yōu)勢(shì)， 構(gòu)建aMCI患者抑制、刷新和轉(zhuǎn)換3個(gè)執(zhí)行功能子成分的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類模型， 證實(shí)“抑制”是不同執(zhí)行功能子成分的潛在共同認(rèn)知過程， 即G因素。具體流程如下（圖3）： （1）頻域特征提取：提取研究1中aMCI患者不同執(zhí)行功能任務(wù)態(tài)的腦電數(shù)據(jù)， 將ERPs的theta， alpha及beta 3個(gè)頻段形成的圖像按照RGB通道順序形成多光譜圖像。將不同腦區(qū)的多光譜圖像分別作為輸入數(shù)據(jù)， 同步輸入到不同的卷積通道， 經(jīng)過三層二維卷積層和三層池化層提取頻域特征。（2）時(shí)空特征提取：將不同任務(wù)不同時(shí)刻的腦地形圖作為輸入， 采用五層三維卷積層和一層二維卷積層生成空間特征圖， 同時(shí)通過反向傳播獲取梯度加權(quán)類激活熱圖（Gradient-weighted Class Activation Mapping， Grad-CAM）， 分析網(wǎng)絡(luò)對(duì)于3個(gè)執(zhí)行功能子成分分類的關(guān)注腦區(qū)， 進(jìn)一步提取重點(diǎn)腦區(qū)的空間特征。（3）腦功能連接特征提取：首先， 從任務(wù)態(tài)腦電中提取基于拓?fù)涞膹?fù)雜網(wǎng)絡(luò)度量的大腦連接特征; 其次， 提取不同頻段的連通特征， 作為三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類器集成的輸入; 最后， 將不同頻帶上連接復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)特征的一維向量轉(zhuǎn)換成二維張量， 作為一維的輸入， 進(jìn)一步提取重點(diǎn)腦區(qū)的腦功能連接特征。（4）構(gòu)建深度學(xué)習(xí)分類模型：將上述多維神經(jīng)生理學(xué)腦電頻域和時(shí)空特征進(jìn)行融合; 之后， 進(jìn)行特征組合集群分析， 篩選出有效特征值， 區(qū)分基線、抑制、刷新和轉(zhuǎn)換四個(gè)不同因子水平， 搭建機(jī)器學(xué)習(xí)分類架構(gòu)， 在每個(gè)執(zhí)行功能子成分與基線條件的差異間各訓(xùn)練1個(gè)分類器; 通過5倍交叉驗(yàn)證， 初步構(gòu)建遺忘型輕度認(rèn)知障礙抑制、刷新和轉(zhuǎn)換模型。（5）跨分類驗(yàn)證：以其余執(zhí)行功能子成分的腦電特征值作為測(cè)試集， 對(duì)上述aMCI抑制、刷新和轉(zhuǎn)換模型進(jìn)行執(zhí)行功能子成分特征集兩兩間交叉驗(yàn)證， 比較不同模型分類結(jié)果的準(zhǔn)確度、敏感度、特異度， 以考察不同子成分神經(jīng)特征間的“重疊”程度。（6）跨人群驗(yàn)證：按照研究1的研究流程， 對(duì)30名認(rèn)知正常老年人群進(jìn)行ERP腦電實(shí)驗(yàn)。將臨床診斷結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)， 對(duì)aMCI抑制、刷新和轉(zhuǎn)換域神經(jīng)相關(guān)分類模型的分類效果進(jìn)行準(zhǔn)確度、敏感度、特異度的跨人群驗(yàn)證。本研究假設(shè)aMCI患者抑制域神經(jīng)分類模型與刷新、轉(zhuǎn)換子成分的交叉分類驗(yàn)證的準(zhǔn)確度顯著高于偶然水平; 同時(shí)， 抑制域神經(jīng)分類模型在跨人群驗(yàn)證中的分類性能優(yōu)于刷新、轉(zhuǎn)換分類模型。

4.3 ?靶向數(shù)字干預(yù)對(duì)遺忘型輕度認(rèn)知障礙的干預(yù)效果及神經(jīng)機(jī)制

在前面研究基礎(chǔ)上， 研究3力圖尋找干預(yù)效果強(qiáng)的執(zhí)行功能子成分靶向數(shù)字干預(yù)方案。采用靶向數(shù)字干預(yù)， 并結(jié)合腦電技術(shù)， 重點(diǎn)考察以不同執(zhí)行功能子成分為核心要素的靶向數(shù)字干預(yù)對(duì)aMCI患者的訓(xùn)練、遷移和劑量效應(yīng)及其神經(jīng)基礎(chǔ)。采用4 （組別：抑制組/刷新組/轉(zhuǎn)換組/主動(dòng)控制組） × 3 （測(cè)量時(shí)間：前測(cè)/后測(cè)1/后測(cè)2）兩因素混合設(shè)計(jì)。其中， 組別為組間變量， 測(cè)量時(shí)間為組內(nèi)變量。本研究對(duì)抑制組、刷新組和轉(zhuǎn)換組分別實(shí)施“打地鼠” “風(fēng)景如畫” “一心二用”難度自適應(yīng)的靶向數(shù)字干預(yù)， 主動(dòng)控制組僅實(shí)施加工速度的訓(xùn)練; 每周訓(xùn)練3次， 每次訓(xùn)練30分鐘， 分別在第4周和第8周進(jìn)行后測(cè)。本研究前、后測(cè)任務(wù)同研究1。本研究假設(shè)針對(duì)aMCI患者抑制功能訓(xùn)練會(huì)涉及到額頂控制網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)的活動(dòng)， 其干預(yù)效果最佳， 并可能遠(yuǎn)遷移至刷新和轉(zhuǎn)換任務(wù)。

5 ?理論建構(gòu)

本研究提出aMCI執(zhí)行功能與記憶損害關(guān)系假說。從執(zhí)行功能的同一性角度出發(fā)， 訓(xùn)練高階控制系統(tǒng)會(huì)使各種執(zhí)行功能子成分受益; 而從模塊化角度來看， 遷移的范圍應(yīng)取決于受訓(xùn)練任務(wù)和遷移任務(wù)之間特定領(lǐng)域神經(jīng)基礎(chǔ)上重疊的程度（Ulbl & Rakusa， 2023）。由此推導(dǎo)出aMCI執(zhí)行功能訓(xùn)練可能的遷移效果， 即針對(duì)aMCI患者抑制子成分的訓(xùn)練效果可遷移至刷新和轉(zhuǎn)換， 而刷新和轉(zhuǎn)換的訓(xùn)練收益則不能遷移至彼此。此外， 鑒于皮質(zhì)?邊緣系統(tǒng)背側(cè)通路中主司執(zhí)行功能的背外側(cè)前額葉與主司學(xué)習(xí)、記憶的海馬結(jié)構(gòu)存在相互調(diào)節(jié)作用， 故作者提出 aMCI執(zhí)行功能與記憶損害關(guān)系假說， 并推測(cè)訓(xùn)練涉及額頂控制網(wǎng)絡(luò)范圍較大的抑制子成分更有助于減弱或延緩aMCI患者的記憶損害（見圖4）。

本研究有三點(diǎn)創(chuàng)新之處。第一， 本研究聚焦于aMCI早期的一種高級(jí)認(rèn)知過程異常?執(zhí)行功能缺損， 并深入探討其認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制。執(zhí)行功能缺損與工作記憶、情景記憶、視覺語(yǔ)義等認(rèn)知障礙緊密相關(guān)， 并影響后續(xù)的計(jì)劃、推理、決策、解決問題等高階認(rèn)知功能， 這為尋找aMCI認(rèn)知衰退關(guān)鍵致病認(rèn)知因子及早期精準(zhǔn)化干預(yù)提供了重要抓手。以此為切入點(diǎn)， 系統(tǒng)闡明aMCI執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)的神經(jīng)特點(diǎn)和干預(yù)調(diào)節(jié)機(jī)制， 為深度學(xué)習(xí)建模及靶向數(shù)字干預(yù)提供理論指引， 帶動(dòng)方法創(chuàng)新， 體現(xiàn)出較為深厚的理論積淀和特色。

第二， 本研究堅(jiān)持以科學(xué)問題為導(dǎo)向推動(dòng)方法創(chuàng)新。根據(jù)任務(wù)態(tài)腦電信號(hào)具有高維度、易受噪聲影響的特點(diǎn)， 針對(duì)性采用三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)腦電時(shí)空信息特征進(jìn)行分析， 使得從神經(jīng)層面揭示aMCI執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)成為可能。另外， 利用時(shí)域、時(shí)頻域、動(dòng)態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)分析方法， 捕捉抑制、轉(zhuǎn)換和刷新執(zhí)行功能任務(wù)中功能腦區(qū)的時(shí)?頻?空耦合信息， 多層次描繪大腦神經(jīng)活動(dòng)的時(shí)空特征。采用“典型異常腦電特征?主要興趣腦區(qū)?重點(diǎn)驅(qū)動(dòng)腦區(qū)?特異性致病特征”的思路， 嘗試探索并闡明aMCI干預(yù)調(diào)控候選靶向目標(biāo)。此外， 借助多模態(tài)腦電指標(biāo)體系優(yōu)勢(shì)， 進(jìn)一步揭示aMCI腦網(wǎng)絡(luò)尤其是額?頂網(wǎng)絡(luò)早期出現(xiàn)素質(zhì)性連接下降在病理改變中的關(guān)鍵作用。

第三， 在上述基礎(chǔ)上， 力圖在臨床認(rèn)知康復(fù)應(yīng)用中進(jìn)一步驗(yàn)證不同靶向數(shù)字干預(yù)方法的干預(yù)效果。通過精準(zhǔn)靶向調(diào)控不同執(zhí)行功能子成分， 以期改善aMCI患者的臨床認(rèn)知表現(xiàn)。將可能的特異性損傷靶標(biāo)（“抑制”）作為重點(diǎn)關(guān)注的干預(yù)調(diào)控靶標(biāo)， 并細(xì)致比較其與其他干預(yù)調(diào)控靶標(biāo)（如“刷新”、“轉(zhuǎn)換”）的干預(yù)、遷移和劑量效應(yīng)差異， 同時(shí)明晰腦功能動(dòng)態(tài)連接變化， 實(shí)現(xiàn)“記憶癥狀?靶向目標(biāo)識(shí)別?認(rèn)知訓(xùn)練?執(zhí)行功能神經(jīng)可塑性?記憶改善”的閉環(huán)調(diào)控策略， 顯示出技術(shù)應(yīng)用創(chuàng)新。憑借醫(yī)理融合的學(xué)術(shù)和臨床實(shí)踐優(yōu)勢(shì)， 不僅有利于新型靶向數(shù)字干預(yù)的技術(shù)創(chuàng)新， 而且實(shí)際干預(yù)效果也可以為aMCI執(zhí)行功能失調(diào)理論及神經(jīng)機(jī)制提供實(shí)證依據(jù)。

綜上， 本研究將從神經(jīng)生理層面探究aMCI患者執(zhí)行功能的理論結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制， 并利用深度學(xué)習(xí)進(jìn)行腦電特征提取、跨分類驗(yàn)證、跨人群驗(yàn)證， 以驗(yàn)證執(zhí)行功能的嵌套因素結(jié)構(gòu)模型， 進(jìn)一步證明抑制是患者執(zhí)行功能缺損的特征靶標(biāo); 此外， 進(jìn)一步對(duì)患者實(shí)施以不同執(zhí)行功能子成分為核心要素的靶向數(shù)字干預(yù)， 從行為和神經(jīng)生理上比較不同干預(yù)措施的近、遠(yuǎn)遷移效果及劑量效應(yīng)， 尋找干預(yù)效果強(qiáng)的執(zhí)行功能子成分及神經(jīng)電生理標(biāo)記物， 力圖闡明執(zhí)行功能G因素（抑制）相關(guān)的額頂控制網(wǎng)絡(luò)在靶向數(shù)字干預(yù)中的關(guān)鍵作用， 進(jìn)而證明“認(rèn)知訓(xùn)練?執(zhí)行功能神經(jīng)可塑性?記憶改善”這一起效路徑。

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Neural mechanisms and digital promotion of executive function

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LIU Hai-ning1， DONG Xian-ling2， LIU Hai-hon1， LIU Yan-li2， LI Xian-wen3

（1 Department of Psychology， Chengde Medical University， Chengde 067000， China）

（2 Department of Biomedical Engineering， Chengde Medical University， Chengde 067000， China）

（3 School of Nursing， Nanjing Medical University， Nanjing 211166， China）

Abstract： Alzheimer's disease （AD） is very common and is associated with a high mortality rate. Therefore， exploring the mechanisms of the onset and development of amnestic mild cognitive impairment （aMCI）， a clinical prodromal stage of AD， can help prevent the disease. Previous studies have suggested a close relationship between memory decline in aMCI and multiple executive domain defects; however， key scientific questions， such as which executive domain is the key pathogenic factor， remain unanswered， and key intervention targets remain unknown. To overcome the limitations of previous studies that considered executive function as a whole or fragmented element， this study will focus on the overall structure of executive function based on the hypothesis that executive function in aMCI is associated with memory impairment. This study will use electroencephalography （EEG） technology to investigate the time domain， time-frequency， and dynamic brain network characteristics of three sub-components of executive function （inhibition， updating， and switching） in patients with aMCI. Using a three-dimensional convolutional neural network， specific neural targets of executive function defects will be identified， and the possibility of adding neural markers related to the inhibition domain for early identification of aMCI will be explored. In addition， the effects of training and the neural basis of different targeted digital interventions in patients with aMCI will be analyzed using a longitudinal design， thus revealing the crucial role of the inhibition domain-related frontal-parietal control network in the interventions. This study aims to elucidate inhibition as a new cognitive target for aMCI executive function defects and explore interventions from the perspective of computational cognitive neurology. It also aims to provide evidence-based support for the early identification， precise diagnosis， and development of treatment plans for aMCI.

Keywords： executive function， amnestic mild cognitive impairment， cognitive neural mechanism， digital intervention， deep learning