基于MRI及US影像組學-臨床聯合模型診斷非酒精性脂肪性肝病

摘要：目的 " 探討基于MRI及US影像組學-臨床聯合模型診斷非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的價值。方法 "回顧性分析2021年3月～2023年9月川北醫學院附屬醫院207例患者的MRI及US圖像，包括89例NAFLD患者和118例非NAFLD患者，按8：2比例隨機分為訓練集（n=165，NAFLD 71例、非NAFLD 94例）和測試集（n=42，NAFLD18例、非NAFLD 24例）。通過單因素及多因素Logistic回歸分析篩選NAFLD的獨立臨床預測因子，建立臨床模型。基于MRI中OP-IP序列及US圖像提取并篩選影像組學特征，建立影像組學模型，分別為MRI影像組學模型、US影像組學模型及MRI-US影像組學聯合模型。聯合臨床特征及影像組學特征，分別建立MRI影像組學-臨床聯合模型、US影像組學-臨床聯合模型、MRI-US影像組學-臨床聯合模型；采用受試者ROC曲線評估各模型診斷NAFLD的效能，運用決策曲線分析評價各模型的臨床價值。結果 "甲胎蛋白、極低密度脂蛋白膽固醇和精神病分別為NAFLD的臨床獨立預測因子，用于建立臨床模型。基于MRI及US圖像分別篩選出19、16個最佳影像組學特征，用于建立MRI影像組學模型、US影像組學模型及MRI-US影像組學聯合模型。聯合臨床特征及影像組學最佳特征，分別建立MRI影像組學-臨床聯合模型、US影像組學-臨床聯合模型、MRI-US影像組學-臨床聯合模型。訓練集中，臨床模型、MRI影像組學模型、US影像組學模型、MRI-US影像組學聯合模型、MRI影像組學-臨床聯合模型、US影像組學-臨床聯合模型、MRI-US影像組學-臨床聯合模型診斷NAFLD陽性的AUC分別為0.99、1.00、0.99、1.00、1.00、0.99、1.00，在測試集中分別為0.94、1.00、0.89、0.99、1.00、0.98、1.00。決策曲線分析結果顯示訓練集和測試集中，MRI-US影像組學-臨床聯合模型的效能最高。結論 "基于MRI及US影像組學-臨床聯合模型對NAFLD具有較高的診斷價值。

關鍵詞：影像組學；深度學習；非酒精性脂肪性肝病；磁共振成像；超聲成像；診斷

Diagnosis of non?alcoholic fatty liver disease based on MRI and US radiomics?clinical combined modeling

DENG Dandan1， LI Man2， LI Bing1， DU Yong1

1Department of Radiology， Affiliated Hospital North of Medical College， "Nanchong 637000， China; 2Department of Research and Development， Shanghai United Imaging Intelligence Co.， Ltd.， Shanghai 200232， China

Abstract： Objective To investigate the value of diagnosing non?alcoholic fatty liver disease （NAFLD） based on MRI and US radiomics-clinical combined model. Methods The MRI and US images of 207 patients， including 89 NAFLD patients and 118 non?NAFLD patients from the Affiliated Hospital North of Medical College from March 2021 to September 2023 were retrospectively analyzed and randomly divided into a training set （n=165， 71 cases of NAFLD and 94 cases of non?NAFLD） and a test set （n=42， 18 cases of NAFLD， 24 cases of non-NAFLD）. Independent clinical predictors of NAFLD were screened by "univariae ad multivariate Logistic regression analysis. Then clinical models were established. Based on the OP-IP sequence in MRI and US images， we extracted and screened the radiomics features and established the radiomics models， which were MRI radiomics model， US radiomics model and MRI-US radiomics combined model. The MRI radiomics?clinical combined model， US radiomics?clinical combined model and MRI-US radiomics?clinical combined model were established by combining the clinical features and radiomics features; the efficacy of each model in the diagnosis of NALFD was evaluated by using the ROC curves of the subjects， and the clinical value of each model was evaluated by using the decision curve analysis. Results AFP， VLDL-C and mental disease were clinically independent predictors of NAFLD. At the same time， clinical model was established. Based on MRI， ninteen radiomics features were screened out， and based on US images， sixteen radiomics features were screened out. Meanwhile， the radiomics features of filtering out were used to establish MRI radiomics model， US radiomics model and MRI-US radiomics combined model. Clinical features and the best radiomics features were combined， which were used to build MRI radiomics?clinical combined model， "US radiomics-clinical combined model， and MRI-US radiomics?clinical combined model. In the training set， the AUC of the clinical model， the MRI radiomics model， the US radiomics model， the MRI-US radiomics combined model， the MRI radiomics-clinical combined model， the US radiomics?clinical combined model， the MRI-US radiomics-clinical combined model for making a diagnose of NAFLD were 0.99， 1.00， 0.99， 1.00， 1.00， 0.99， 1.00. In the test set， they were 0.94， 1.00， 0.89， 0.99， 1.00， 0.98， 1.00. The results of the DCA showed the highest efficacy of the MRI-US radiomics-clinical combined model in the training set and test set. Conclusion The MRI-US radiomics-clinical combined model based on MRI and US has high diagnostic value for NAFLD.

Keywords： radiomics; deep learning; non?alcoholic fatty liver disease; magnetic resonance imaging; ultrasound imaging; diagnostics

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）可導致多種肝臟疾病［1］，甚至發展為肝硬化和肝細胞癌［2， 3］。對于NAFLD早期診斷及定量診斷較為重要。隨著大數據技術在臨床醫學領域的廣泛應用，機器學習算法也主要用于NAFLD診斷、治療和預后等方面［4］。在診斷方面，主要基于臨床指標因素研究診斷NAFLD的價值。既往部分學者在臨床指標因素的基礎上，基于機器學習建立檢出模型，已取得一定成果。有學者在臨床因素的基礎上應用7種機器算法建立了7個模型以預測NAFLD［5］。影像組學是指從臨床醫學影像中提取出可重復的、定量的、理想的信息，其中包含了人眼很難辨識和定量的復雜特征［6， 7］。相較傳統影像技術方法，影像組學-臨床聯合模型具有提高診斷準確性、降低侵入性檢查的需求、減少誤診率等優勢。盡管目前已有關于NAFLD的影像組學研究，但都是基于US圖像及MRI的單獨圖像，未基于US及MRI聯合圖像［8， 9］。腹部US及MRI同反相位序列（MRIOP-IP）是臨床診斷NAFLD常用影像方法，如將兩者結合，并聯合臨床因素，運用機器算法，建立的影像組學-臨床聯合模型是否會比單一圖像建立的影像組學-臨床聯合模型對NAFLD的診斷更準確尚待研究。本研究旨在構建并驗證基于MRI及US圖像的影像組學-臨床聯合模型在NAFLD診斷中的效能，現報道如下。

1 "資料與方法

1.1 "一般資料

本研究經川北醫學院附屬醫院醫學倫理委員會批準（審批號：2023ER017-1），免除受試者知情同意。回顧性分析2021年3月～2023年9月川北醫學院附屬醫院擬診為NAFLD患者的臨床及影像資料。納入標準：符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年版）》NAFLD診斷標準的患者。排除標準：合并有肝癌或肝臟其它占位性病變；既往接受過肝切除術或其他手術；不均勻脂肪肝；影像圖像質量較差不利于進行后期分割及特征提取。最終共納入89例NAFLD患者；另納入同醫院同期118例非NAFLD患者作為健康對照組，共計207例患者。按8：2的比例隨機將患者分為訓練集（n=165）和測試集（n=42）。訓練集中包含71例NAFLD患者和94例非NAFLD患者，驗證組中包含18例NAFLD患者和24例非NAFLD患者。

1.2 "檢查方法

磁共振檢查采用西門子3.0TMRI（MagnetomPrisma）掃描設備。掃描序列包括T1WI、T2WI、T1WI-OP/IP。T1WI-OP/IP掃描參數為：TR 4 ms，TE 2 ms，翻轉角12°，FOV 400 mm×300 mm，層厚3 mm。超聲檢查采用使用邁瑞 Resona 9彩色多普勒超聲診斷儀，SC6-1凸陣探頭，探頭頻率 1～6 MHz，患者取仰臥位。

1.3 "影像診斷標準

超聲診斷NAFLD的要點參考文獻［10］。形態學變化：肝葉體積輕度或中度增大，邊緣變鈍。肝內回聲變化：肝葉周圍有彌漫性或局灶性高回聲；遠場回波減弱，光斑變得稀疏；肝臟的管腔結構顯示欠清。MRI上常規的MRI雙回波化學位移成像方法是基于磁場中水與脂質子的進動頻率不一致，二者的相位隨著時間的推移而發生周期性的同相與反相。利用同反相位下肝臟信號的衰減程度，可以反映出肝臟中的脂肪含量［11］。記為SIIP和SIOP，肝臟脂肪變性指數（FI）根據公式FI=（SIIP-SIOP）/2×SIIP計算，以FI值＞9%作為NAFLD的診斷標準［12］。

1.4 "臨床數據提取

收集擬診為NAFLD患者的實驗室數據及其病史。實驗室數據包括：白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞、嗜堿性細胞、中性粒細胞百分、淋巴細胞百分、單核細胞百分、嗜酸性細胞百分、嗜堿性細胞百分、紅細胞、血紅蛋白、平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白量、平均紅細胞血紅蛋白濃度、RBC分布寬度-變異系數、血小板、血小板平均體積、血小板壓積、血小板體積分布寬度、天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、總蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、y-谷氨酰基轉移酶、前白蛋白、膽堿酯酶、5'-核苷酸酶、葡萄糖、尿酸、肌酐、尿素、胱抑素C、甘油三脂、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固、全程C反應蛋白、堿性磷酸酶、腺苷脫氨酶、同型半胱氨酸、癌胚抗原、甲胎蛋白。病史情況包括高血壓、糖尿病、心臟病、腦梗、慢阻肺、骨質疏松、高血脂、精神病、膽石病。

1.5 "影像組學特征提取

將收集到的MRIOP-IP圖像及US圖像導入3D-Slicer5.4.0中，勾畫感興趣區（圖1～2）。采用3Dslicer的“Pyradiomics”包進行特征提取。使用R4.1.1和uAIResearchPortal730軟件進行特征選擇。在特征選擇之前，采用Z-score歸一化去除特征之間維度的影響。使用ICCgt;0.75為標準篩選后，再使用最小絕對收縮選擇算子（LASSO）算法在訓練集及驗證集中識別和選擇最佳放射組學特征。然后刪除權重小于閾值的特征。然后，使用LASSO算法選擇最有價值的特征子集。

1.6 "構建模型

將降維后保留的最佳影像組學特征和NAFLD及非NAFLD兩組間差異有統計學意義的臨床因素，建立7種診斷模型，分別為臨床模型、MRI影像組學模型、US影像組學模型、MRI-US影像組學模型、MRI影像組學-臨床聯合模型、US影像組學-臨床聯合模型、MRI-US影像組學-臨床聯合模型。7種診斷模型均采用7種機器學習算法，然后比較7種機器算法的最佳機器算法，并選擇最佳機器算法下的最佳模型，繪制ROC曲線，分析模型的預測性能，并計算曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度、準確度、精確度和f1評分。采用DeLong檢驗比較不同模型的預測性能。決策曲線分析（DCA）通過量化模型在不同風險閾值概率下的凈效益來評估模型是否有助于制定臨床治療策略。

1.7 "統計學分析

采用開源軟件R4.2.3及SPSS27.0進行統計學分析。計量資料先進行正態性檢驗，符合正態分布以均數[±]標準差表示，不符合正態分布以中位數（四分位間距）表示；呈正態分布的計量資料組間比較采用t檢驗，不符合正態分布則采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 "結果

2.1 "構建臨床模型

NAFLD組與非NAFLD組門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、y-谷氨酰基轉移酶、膽堿酯酶、5'-核苷酸酶、葡萄糖、尿酸、甘油三脂、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、全程C反應蛋白、堿性磷酸酶、同型半胱氨酸、癌胚抗原、甲胎蛋白、高血脂、精神病、膽石病的差異有統計學意義（Plt;0.001），其余參數的差異均無統計學意義（Pgt;0.05，表1～2）。單因素及多因素Logistic回歸分析顯示，極低密度脂蛋白膽固醇（OR=0.000，95%CI：0.000～0.102）、甲胎蛋白（OR=3.961×1010，95%CI：302.284～5.189×1018）和精神病（OR=0.130，95%CI：0.019～0.884）均為NAFLD的獨立預測因子，以之建立臨床模型（表3～4）。

2.2 "構建影像組學模型及聯合模型

分別基于MRI及US提取107、837個影像組學特征，先采用Z-score標準化后，再以ICCgt;0.75為標準篩選，經LASSO實現特征篩選及降維。分別選出19、16個最佳影像組學特征（圖3～4），構建MRI影像組學模型、US影像組學模型、MRI-US影像組學聯合模型，然后分別聯合臨床最佳特征，構建3種聯合模型：MRI影像組學-臨床聯合模型、US影像組學-臨床聯合模型、MRI-US影像組學-臨床聯合模型。

2.3 "評估模型效能

臨床模型、MRI影像組學模型、US影像組學模型、MRI-US影像組學聯合模型、MRI影像組學-臨床聯合模型、US影像組學-臨床聯合模型、MRI-US影像組學-臨床聯合模型診斷訓練集NAFLD陽性的AUC分別為0.99、1.00、0.99、1.00、1.00、0.99、1.00，在測試集分別為0.94、1.00、0.89、0.99、1.00、0.98、1.00（圖5）。MRI-US-臨床聯合組學模型綜合預測性能最佳，包括AUC、敏感度、特異度、準確度、精確度和f1評分（表5）。Delong檢驗結果顯示聯合模型的差值相差不大，而聯合模型與單獨模型的差值相差較大（表6）。校準曲線顯示，MRI-US影像組學-臨床聯合模型訓練集的預測概率與實際觀測結果的一致性最高，而其模型測試集的一致性不高（圖6）。DCA的結果示訓練集和測試集中，MRI-US-臨床聯合組學模型的臨床效能較高（圖7）。

3 "討論

診斷NAFLD的金標準是肝穿刺活檢，但其存在出血、穿孔和感染的風險，患者不易接受，且短期內不能重復，還可能存在抽樣誤差、成本較高和具有侵入性等缺點，因此未能廣泛應用于臨床。臨床中經常使用血清生物標志物和影像學檢查診斷NAFLD。但US、CT、MRI等常規影像學檢查技術在診斷NAFLD都存在各自局限性。US在檢測輕度脂肪性肝病或試圖區分肝纖維化和脂肪變性的能力有限［13， 14］，并不能進行定量評估，當脂肪變性低于20%時可能無法檢測到［15-17］；CT診斷脂肪肝通過測定肝臟和脾臟的CT值，但CT檢查存在輻射，也很難發現輕度脂肪變性［18］；MRI診斷NAFLD常利用同反相位技術［19］，而在磁共振同反相位成像中，肝臟的鐵過載同樣可導致局部磁場不均勻，造成信號缺失，影響診斷［20］。鑒于目前常規影像學方法對早期NAFLD的診斷存在種種不足及不同機器算法對不同數據集的效能不同，本研究基于MRI及US的19個、16個最佳影像組學特征和3個最佳臨床特征，采用各模型最佳機器學習算法，建立了7種影像組學模型用于診斷NAFLD，結果發現采用各模型最佳機器學習算法的7種影像組學模型在訓練集及測試集中均有較好的診斷效能，但MRI-US影像組學-臨床聯合模型在訓練集和測試集中取得的效能最好，可準確診斷NAFLD。本研究創新地基于MRI及US影像組學特征聯合臨床指標，并使用機器學習方法，建立NAFLD診斷模型，對于指導NAFLD的診斷具有較高的臨床價值。

隨著科技的進步和數據的積累，機器學習算法在醫學領域中的應用越來越廣泛。有學者開發和評估使用射頻數據進行NAFLD評估的深度學習算法，并以MRI衍生的質子密度脂肪分數為參考。訓練組通過交叉驗證開發兩種算法：用于診斷NAFLD的分類器（MRI 質子密度脂肪分數為5%）和用于預測MRI質子密度脂肪分數的脂肪分數估計器。這兩種算法都使用了一維卷積神經網絡。該研究顯示，當排除其他脂肪變性原因時，使用射頻超聲數據的深度學習算法對于非酒精性脂肪性肝病的診斷和肝臟脂肪分數的量化是準確的［21］。由此可知機器學習算法在NAFLD的診斷準確率較高。這與本研究采用7種模型的最佳機器算法的AUC結果均在0.9以上、部分為1.00的結果相似，均有較高的準確率。影像組學做為醫學影像的新領域，可用于醫學影像圖像的定量分析和臨床預測模型的建立，在疾病的早期診斷、預測預后有著巨大的潛力。第一個證明在兒科人群中產生脂肪肝自動機器讀數的可行性研究顯示，基于紋理的集成機器學習模型比基于機器學習使用超聲肝腎指數和肝臟回聲強度衰減指數作為單一輸入值或組合使用的模型相比更優化［8］。但上述研究只采用了紋理特征，而本實驗不僅采用紋理特征也采用了其他特征，其模型更加準確。有研究使用概率神經網絡分類器僅使用6個特征就能對肝臟、脂肪性肝病和肝硬化的正常US圖像進行表征，準確率為97.33%，特異度為100.00%，敏感度為96.00%［9］。但上述研究均未聯合臨床特征進行相應研究，且是基于單一的US圖像，并未將US圖像及MRI圖像結合分析。本研究基于MRI圖像及US圖像提取影像組學特征，其特征包括紋理特征及其它特征，然后通過篩選降維選取最佳影像組學特征，與機器學習算法相結合，聯合臨床特征，建立影像組學模型，能提高模型的準確性，以便能定量、定性的診斷NAFLD，并且比一般影像技術方法更精確。與既往研究相比，本研究還使用了協變量臨床因素，能更好提高模型的可用性及可靠性。

對于肝臟的彌漫性病變的研究，既往研究將各種ROI用于評估肝臟局部區域、右肝葉或整個肝臟［21， 22］。至于哪一種ROI更可取，目前尚無一致意見。有學者使用MRI彈性成像技術量化肝臟硬度，發現整個肝段優于局部區域［23］；而另一項研究表明不同的ROI影響很小［24］。本研究顯示，影像組學特征僅從左肝葉的局部區域提取。雖然局部ROI不能代表肝組織的整體變化，但一項對慢性肝病的影像組學分析表明，基于局部ROI的影像組學模型與基于全肝的模型的診斷效果相當［25］，這表明部分肝臟的定量分析在NAFLD中可能是足夠的。

研究發現AFP、VLDL-C和精神病是NAFLD的臨床相關獨立預測因子，并據此建立臨床模型。精神分裂癥和雙相情感障礙與NAFLD的高患病率相關，是NAFLD的危險因素［26， 27］，這與本文臨床因素研究結果相符合。精神病患者中抗精神病藥物的使用可導致精神障礙住院患者體質量增加、肥胖、脂質代謝改變，從而導致NAFLD［28］；一些抗精神病藥物可能引起肝臟生化異常，引起肝毒性的擔憂［29］，這與本研究得出的精神病是NAFLD臨床獨立預測因子的結果相符合。有研究顯示，肝臟脂肪堆積影響AFP和肝功能指標，在肝臟正常者中能較好地反映肝功能，但AFP非NAFLD的影響預測因子，分析其原因可能是部分統計數據的缺失，導致分析結果存在偏移［30， 31］。NAFLD可產生，當脂肪酸和TG來自循環和脂肪重新生成攝取的飽和脂肪酸β-氧化和VLDL-TG的輸出［31］，這與本研究結果相符合。

臨床模型、MRI影像組學模型、US影像組學模型、MRI-US影像組學聯合模型、MRI影像組學-臨床聯合模型、US影像組學-臨床聯合模型、MRI-US影像組學-臨床聯合模型診斷訓練集NAFLD陽性的AUC分別為0.99、1.00、0.99、1.00、1.00、0.99及1.00，在測試集分別為0.94、1.00、0.89、0.99、1.00、0.98及1.00，可知7種模型均有能夠較好的效能，但MRI-US影像組學-臨床聯合模型在訓練集及測試集的AUC均高于其他6種影像組學模型。校準曲線的結果可知MRI-US影像組學-臨床聯合模型訓練集的預測概率與實際觀測結果的一致性最高，而其模型測試集的一致性不高，分析其原因可能是部分數據缺失及樣本量較少。DCA的結果示訓練集和測試集中，MRI-US-臨床聯合組學模型的臨床效能較高。

本研究中仍存在一些不足：樣本量較小；部分患者的臨床資料部分內容缺失，獲取的臨床驗證稍有偏差；數據為回顧性調查數據，為單中心數據，患者選擇存在偏倚。后續可進一步開展大樣本多中心研究，收集更多的臨床數據，建立更加精確的影像診斷模型。

綜上所述，基于MRI及超聲圖像NAFLD的影像組學特征，聯合臨床指標，應用機器學習方法建立的影像組學NAFLD診斷模型，對于診斷NAFLD均具有良好的效能，但MRI-US影像組學-臨床聯合模型的綜合效能最高，將有助于臨床醫生更好地在正常人群中診斷出NAFLD，為臨床早期干預治療提供指導。

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（編輯：熊一凡）