乙型肝炎病毒核心抗體檢測及其臨床意義的研究進展

【關鍵詞】乙型肝炎病毒感染；乙型肝炎病毒核心抗體；診斷；治療

中圖分類號：R512.6+2文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.11.015

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染是全球范圍內的公共衛生問題，也是引起我國慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）的主要原因之一。根據世界衛生組織（WHO）的估算，2022年全球新增220萬人感染HBV，共計2.54億人患有CHB，其中我國HBV感染總數約占三分之一［1］。HBV是一種通過血液、性接觸、垂直傳播等途徑傳播的病毒［2］。血液傳播是HBV感染的主要傳播途徑之一，尤其是通過輸血、注射藥物和共用針頭等途徑［1］。母嬰傳播（mother-to-child transmission，MTCT）是我國最主要的傳播途徑，約有2300萬育齡婦女乙型肝炎表面抗原（HBsAg）呈陽性，導致每年有超過5萬名嬰兒感染［3］。實踐表明，我國針對HBV感染的孕婦進行綜合干預是有效的，能將MTCT降低至0.23%［4］。在過去的40年中，我國在乙肝疫苗接種方面取得了顯著的成效，在兒童和青少年群體中的HBV感染率大大降低，但在成人中，尤其是60歲以上的老年人群體中，HBV感染率呈上升趨勢［5］。及時診斷HBV感染可以幫助醫生的臨床決策，從而通過有效控制肝臟炎癥和纖維化的進展，減少肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的風險。

目前，在臨床中對于CHB診斷的實驗室檢查大致可分為血清學檢測、病毒學檢測、新型標志物檢測、血清生物化學檢測四大類［6］。其中，HBV新型標志物——pgRNA（pregenomic RNA）被認為與肝細胞內cccDNA轉錄活性有關。HBV DNA定量檢測作為抗病毒治療適應證選擇及療效判斷的重要指標具有重要意義。相較于現有的研究報告中，傳統HBV血清學標志物HBsAg、乙型肝炎表面抗體（HBsAb）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗體（HBeAb）和乙型肝炎核心抗體（HBcAb）都有了比較深入的探討與總結，然而HBcAb這一標志物在臨床診治的應用并無系統的歸納總結。近年來的研究結果表明，HBcAb可以協助判斷CHB患者的感染狀況，尤其對于隱匿性乙型肝炎感染（OBI）具有一定的輔助診斷價值［7-8］。最新研究還顯示，HBcAb能預測CHB患者的病情進展［9-10］，指導臨床個體化的治療。本文就HBcAb及其臨床意義的研究進展進行綜述。

1HBcAb的生物學性狀

HBcAg是構成Dane顆粒核心HBV的結構蛋白，由HBV基因組中的C區開放讀碼框（ORF）編碼。由于其高度免疫原性，HBcAg能夠激發強烈的免疫反應，其免疫原性比HBeAg高出100倍。因此，幾乎所有HBV感染的個體都會產生HBcAb。鑒于HBcAb的普遍性和其在感染過程中的免疫反應，它成為臨床上診斷HBV感染以及流行病學調查的常用血清學標志物之一。血清中的HBcAb主要由IgG型抗體構成，同時也包含少量的IgM型抗體。HBcAb IgM作為個體在初次感染HBV后最早能夠檢測到的特異性抗體，對于鑒別急性乙型肝炎與慢性乙型肝炎的急性加重期具有重要的臨床意義［11］，但IgM抗體僅在活動性肝臟炎癥期間存在，并在恢復期消失。而IgG抗體無論HBV感染的宿主是否持續感染或病毒清除都可長期存在。因此，臨床核心抗體檢測多以IgG型為主，用于篩查既往感染HBV人群。多項研究表明，HBcAb檢測可用于評估肝臟炎癥、預測抗病毒療效以及停藥后的持續應答。據一項觀察性研究報道，HBcAb聯合谷草轉氨酶（AST）、谷氨酰轉肽酶（GGT）和凝血酶原時間（PT）等實驗室參數能鑒別部分CHB患者肝臟顯著炎癥［12］。與之一致的是，國內學者研究發現血清HBcAb水平能反映CHB患者肝臟炎癥嚴重程度［13］。HBcAb作為唯一存在于慢性HBV感染所有階段的標志物，可存在于患者體內數十年之久乃至終生。盡管如此，部分患者可能由于機體免疫功能低下而出現HBcAb檢測陰性［14］。

2HBcAb檢測技術的概述

目前，臨床檢測HBV血清學標志物的方法有酶聯免疫吸附試驗（ELISA）、化學發光技術、免疫層析技術（如膠體金標記技術等）。膠體金標記技術是20世紀末新興的體外診斷技術，主要用于HBcAb的定性檢測，該方法具有簡單、快速等優勢，但其特異性和靈敏度差，檢測限高。隨后，相較于膠體金法靈敏度更高、更準確的ELISA方法出現，檢驗結果以S/CO（吸光度/臨界值）表示，為半定量檢測。隨著檢測技術的發展，化學發光法實現HBcAb的定量檢測。目前，化學發光法檢測HBcAb均采用競爭抑制法，可分為間接化學發光、直接化學發光以及電化學發光（ECLIA）。相較于ELISA法和膠體金法，化學發光免疫分析法對于低濃度HBsAg（＜5 IU/mL）檢測靈敏度具有明顯優勢［15-18］。此外，化學發光法在減少干擾物質（如高血脂和高膽紅素）對檢測結果精準性方面也表現出顯著優勢［19］。近年來，ECLIA因具有檢測陽性率高且假陰性率低的特點，在臨床檢驗中逐步得到廣泛應用。據報道，ECLIA法的陽性率為97.96%，而ELISA法的陽性率為83.66%［20］。隨著技術的進步，HBcAb檢測技術正朝著更高靈敏度、更高特異性、定量化、便捷化和抗干擾能力強的方向發展。目前，ECLIA等先進技術以其高靈敏度、高陽性率和低假陰性率在臨床應用中占據主導地位，應用逐漸廣泛，顯示出取代傳統檢測方法的趨勢。相信未來HBV血清學標志物檢測將繼續向更高靈敏度和精確度的方向邁進，以更好地滿足臨床診斷需求。

3HBcAb在乙型肝炎病毒感染診斷中的意義

3.1HBcAb在急性乙型肝炎診斷中的作用

眾所周知，HBcAb分為IgM型、IgG型。IgG型HBcAb用于識別既往HBV感染，IgM型HBcAb用于區分急性HBV感染和CHB急性加重［21］。IgM型這種特定的HBcAb形式通常在初次感染后出現，因此該型抗體被認為是區分急性與慢性乙型肝炎的一個良好指標。在急性乙型肝炎（AHB）中，HBcAb與HBV DNA之間存在顯著的相關性，HBcAb的高滴度通常與更高水平的HBV DNA相關聯，提示機體病毒處于復制活躍階段。然而，HBcAb檢測也存在一定的局限性。單項HBcAb陽性雖然可作為HBV感染的證據，但可能存在一定比例的假陰性。就AHB而言，國內相關研究顯示，HBcAb陽性的患者中存在高比例的OBI，這可能導致誤診或漏診［22-23］，因此聯合HBV-DNA檢測對降低OBI漏診和減少臨床HBV傳播具有價值。周豐等［24］報道HBcAb IgM S/CO值的不同分界點會影響檢測靈敏度和特異度。通過分析發現，AHB患者的S/CO值明顯高于CHB-AE患者；當S/CO值＞11.79時，提示患者為AHB。國外的研究提出HBcAb IgM值為20.5 S/CO，將有助于區分AHB和CHB-AE［25］。近年來，聯合檢測HBcAb與其他指標，能提高AHB的診斷準確性。入院48小時內的HBcAb IgM/DNA定量log值可作為早期診斷AHB的一個新指標，其敏感度和特異性均較高［26］。綜合這些研究結果，可以看出HBcAb在AHB診斷中發揮著關鍵作用。IgM型HBcAb能夠有效區分急性HBV感染和CHB的急性加重，且其高滴度通常與HBV DNA水平呈顯著正相關，提示病毒復制的活躍程度。然而，單項HBcAb檢測存在一定的局限性，可能出現假陰性，從而導致臨床誤診。通過聯合HBV-DNA檢測，尤其是通過分析HBcAb IgM的S/CO值，可以顯著提升AHB的診斷敏感性和特異性。近年來，結合HBcAb檢測與其他指標，如入院48小時內的HBcAb IgM/DNA定量log值，已被證明可以進一步提高AHB的早期診斷準確性。這些發現表明，HBcAb檢測在識別和管理急性乙型肝炎中不可或缺。

3.2HBcAb在CHB診斷中的作用

在HBV血清學標志物中，HBcAb出現時間早、持續時間長，是HBV感染的經典標志。HBcAb能間接反映宿主的免疫應答強弱，因此有研究發現CHB患者的HBcAb水平與病毒載量、免疫調節狀態以及治療反應存在相關性［27-28］。王紅翠等研究發現HBcAb的水平與B細胞和CD8+T細胞頻數等多種免疫細胞表型和功能呈正相關［29］，這進一步表明了其在CHB中的重要性。目前臨床主要依據ALT、HBV-DNA和HBsAg水平等區分不同自然史時期，在我國最新指南中，CHB劃分為4個期，即免疫耐受期（慢性HBV攜帶狀態）、免疫清除期（HBeAg陽性CHB）、免疫控制期（非活動性HBsAg攜帶狀態）和再活動期（HBeAg陰性CHB）［6］。YUAN等［30］通過對111名HBsAg攜帶者52個月的隨訪調查，發現在自發和治療誘導的CHB波動（控制和再激活）期間，總HBc和HBcAb IgM與ALT相關，以此表明HBcAb是HBV誘發肝病的有用標志物，可能有助于區分慢性HBV感染的主要階段；CHI等［31］對初診CHB患者的研究，提出定量檢測HBcAb（qAnti-HBc）聯合AST預測免疫耐受期的模型，可以更準確地預測HBeAg陽性、谷丙轉氨酶（ALT）正常患者的免疫耐受性。而qAnti-HBc是一個新的指標，可以反映肝臟是否處于HBV感染的免疫激活狀態，并且與宿主肝臟的炎癥狀態有關。qAnti-HBc等指標聯合檢測對免疫清除期和再活動期的區分效果較好，可輔助CHB的診斷和治療。綜上所述，HBcAb檢測在診斷CHB以及對其自然史的判斷有一定參考價值。

3.3HBcAb在CHB患者肝纖維化的預測作用

在炎癥刺激下，星狀細胞和纖維母細胞增生活躍，引起肝細胞外基質（即膠原、糖蛋白、蛋白多糖等）過度沉積與分布異常，從而發生纖維化。隨著時間的推移，這些變化可能導致肝臟結構的重構，形成肝纖維化，嚴重時會進展為肝硬化。而肝活檢組織病理學檢查作為肝纖維化診斷的“金標準”［32］，卻因肝活檢屬于創傷性檢查，以及其并發癥的可能限制了其推廣應用。HBcAb對于CHB患者的肝纖維化的預測作用主要體現在其能反映患者的肝組織病理狀態，包括炎癥活動度和纖維化程度。研究發現血清HBcAb水平與肝組織炎癥程度相關［13，33-34］。ZHANG等［33］發現在ALT水平正常或輕度升高的初治CHB人群中，qAnti-HBc與肝臟炎癥呈正相關，其診斷的臨界值為4.5 log10 IU/mL。ZHOU等［13］分析已行肝活檢的650位患者的qAnti-HBc水平和免疫相關炎癥因子，發現單獨使用qAnti-HBc的AUROC的預測效果與qAnti-HBc、ALT、AST 和 CXCL11四項指標聯合的I-3A指數模型相比顯著降低。LIAO等［34］通過分析處于疾病不同時期的CHB患者的HBV RNA、HBcAb、HBcrAg和肝內共價閉合環狀DNA（cccDNA）與肝臟炎癥的相關性，發現HBcAb水平（r=-0.52，Plt;0.05）在免疫耐受期與其他三個階段的cccDNA水平呈負相關。當臨界值設置為4.00 log10 IU/mL時，HBcAb對于預測HBeAg陽性患者的肝臟炎癥效能的曲線下面積（AUC）為 0.79，特異性為78.85%，對于HBeAg陰性患者的AUC為0.72，特異性為62.16%，表明HBcAb作為肝臟炎癥的預測標志物具有一定的潛力。

一項研究發現qAnti-HBc水平與CHB患者肝纖維化程度呈正相關。其中顯著纖維化組的AUC值最高［35］，表明HBcAb在預測顯著纖維化方面具有較好的價值。曾艷麗等［36］研究發現，隨著肝纖維化程度的逐漸加重，HBcAb水平逐漸升高。基于單因素logistic回歸結果顯示，HBcAb與肝臟纖維化程度顯著相關。ROC曲線結果顯示，HBcAb截斷值為10 S/CO時，預測肝纖維化S2～S4的敏感性為72.9%，特異度為52.63%，AUC值為0.72。在總結之前的研究后，筆者認為HBcAb作為一種非創傷性指標，在預測CHB患者肝纖維化方面展現出潛力，尤其是在顯著肝纖維化時，HBcAb具有較好的預測價值。因此，HBcAb有望作為輔助評估肝纖維化的有效工具，有助于臨床決策。

4HBcAb在HBV感染治療效果的預測作用

HBeAg血清學轉換被認為是HBeAg陽性CHB患者臨床管理結局中良好反應的指標［37］。抗病毒治療作為治療CHB的主要方法，其目的是抑制HBV的復制，減少肝臟炎癥和纖維化，從而達到降低肝硬化和HCC風險的目的。目前在臨床治療上，主要選擇干擾素（IFN）和核苷（酸）類似物 ［NA（s）］治療HBeAg陽性CHB患者。

有學者通過選取接受聚乙二醇干擾素α-2a聯合核酸（NAs）抗病毒治療的60例CHB患者，根據HBsAg清除率進行劃分，發現基于基線qAnti-HBc水平的任意兩個或多個指標聯合，HBsAg清除率預測率為94.12%～100%［38］。這表明基線qAnti-HBc作為評估因子對 HBsAg 清除率預測有較大價值，將其作為指導抗病毒治療的非侵入性生物標志物之一。在多項研究中同樣也得到了印證qAnti-HBc水平可以指導抗病毒治療的觀點［39-41］。

現有研究表明，高水平的qAnti-HBc是HBeAg血清轉化的一個強有力的預測因子。根據一項研究中開發的基線評分系統，包括qAnti-HBc、ALT比率和HBeAg狀態，預測HBeAg陽性CHB患者對PEG-IFN的反應。在模型評分為0、1或≥2的患者中，SR的發生率分別為6.45%、13.21%和55.36%。在第12周評分為0且乙型肝炎表面抗原為≥20 000 IU/mL的患者中，SR和CR的陰性預測值均為100%［39］，與CHAN等［42］和LAMPERTICO等［43］模型相比，該模型具有更高的SR AUROC。SHEN等［44］結合患者年齡、HBsAg 和 HBcAb 定量聯合建立恩替卡韋（ETV）治療期間的 HBeAg血清轉化系統的預測模型，發現該模型預測分數的受試者工作特征曲線下面積分別為0.70和0.72。通過使用0.28和0.58的雙重臨界值，該模型具有高靈敏度和特異性，能識別發生HBeAg血清轉化的患者。

在WANG等［45］的研究中選取74例均在NA治療1年后實現HBV DNAlt;20 IU/mL和qHBsAglt;1500 IU/mL的CHB患者。其中15例患者繼續接受NA單藥治療，59例患者聯合PEG-IFN-α治療，治療48周后，28.81%接受聯合PEG-IFN-α的患者實現HBsAg清除，而NA單藥患者未實現清除。作者認為接受PEG-IFN-α附加治療的NA抑制CHB患者，qHBsAg與基線qAnti-HBc水平的結合可能是HBsAg清除率的更好預測策略。在合并感染且接受替諾福韋治療的患者中，qHBcrAg/qAnti-HBc水平可用于監測HBeAg血清清除率［46］。FAN等［47］對231名接受PEG-IFN治療和560名接受TDF治療的患者的回顧研究中，證實基線qAnti-HBc水平是一個獨立預測治療終點ESR的指標。綜上所述，治療前HBcAb的水平有助于輔助臨床制訂HBV感染患者治療的方案以及預測其治療的相應療效。

5總結與展望

本文對HBcAb在HBV感染中的生物學特性、檢測技術、診斷意義以及在肝纖維化和治療效果預測中的應用進行論述。通過對相關研究的總結與分析，展示其在CHB不同階段中的潛在應用價值。HBcAb作為HBV感染的經典標志物，在流行病學調查和初步篩查中具有廣泛應用，其水平也能反映宿主的免疫應答狀態，與病毒載量、免疫調節狀態及治療反應存在相關性，在診斷和監測CHB的同時，也為臨床制訂個體化治療策略提供依據。然而，目前HBcAb在臨床應用中仍存在問題。同時，HBcAb在療效預測、肝硬化及肝癌風險評估方面的研究尚不充分，特別是與cccDNA含量的關系研究較少。因此在未來的發展中應加強HBcAb檢測技術的標準化，提升其靈敏度和特異性；同時，推廣靈敏度高的檢測方法如電化學發光法，使HBcAb定量檢測在早期診斷、肝纖維化評估及治療效果預測中發揮更大作用。此外，應重視HBcAb與其他生物標志物的聯合檢測，以提高診斷和治療的精準性。進一步的研究應聚焦HBcAb在不同人群中的臨床應用價值，特別是其在指導抗病毒治療中的潛力，以實現對CHB的精準化、個性化治療。

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（收稿日期：2024-07-05修回日期：2024-08-12）

（編輯：潘明志）

基金項目：安徽省高等學校自然科學研究項目（KJ2015A364）；安徽省教育廳省級教學質量工程項目（2022jnds028）；安徽省高等學校科學研究重點項目（自然科學類）（2022AH052334）

第一作者簡介：朱宇凱，男，在讀本科生。E-mail：1448983249@qq.com

▲通信作者：周衛鳳。E-mail：395585215@qq.com

［本文引用格式］朱宇凱，周衛鳳，楊凱，等.乙型肝炎病毒核心抗體檢測及其臨床意義的研究進展［J］.右江醫學，2024，52（11）：1042-1047.