Isthmin1蛋白在多囊卵巢綜合征中作用機制的研究進展

[摘要]"多囊卵巢綜合征（polycystic"ovary"syndrome，PCOS）是婦科常見的生殖內分泌代謝性疾病，胰島素抵抗是其重要特征，同時常伴隨肥胖和慢性低炎癥狀態。PCOS的發生發展與脂肪組織功能失常密切相關，但其發病機制目前尚未完全明確。Isthmin1（ISM1）作為一種新型胰島素樣脂肪因子，通過非胰島素依賴途徑調控脂肪和肌肉組織中葡萄糖攝取來改善胰島素抵抗，提高胰島素的敏感度。同時ISM1抑制胰島素誘導的脂質合成參與調控PCOS。ISM1可預測腹部脂肪分配，是PCOS相關肥胖的潛在生物標志物。此外，ISM1通過抑制核因子-κB炎癥通路的激活和促炎因子的表達參與PCOS的炎癥狀態。本文從胰島素抵抗、肥胖、炎癥等方面具體闡述ISM1在PCOS發生發展過程中的作用機制，以期為PCOS的病因學研究和治療提供新的思路。

[關鍵詞]"多囊卵巢綜合征；Isthmin1蛋白；脂肪因子；胰島素抵抗；肥胖；炎癥

[中圖分類號]"R711.75""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.021

多囊卵巢綜合征（polycystic"ovary"syndrome，PCOS）作為一種常見的生殖內分泌代謝性疾病嚴重影響患者的生活質量和長期健康，其主要表現為高雄激素、排卵障礙（包括月經失調）和卵巢多囊樣改變。目前多采用鹿特丹標準作為PCOS的診斷標準，該標準由歐洲生殖胚胎學會-美國生殖醫學學會于2003年提出[1]。PCOS作為世界范圍內流行的疾病，影響5%～10%的育齡女性[2]。研究發現PCOS作為復雜的多基因疾病，與代謝及內分泌紊亂、生活方式和環境因素等密切相關，但目前關于PCOS的發病機制尚未完全明確。

脂肪組織通過釋放多種脂肪因子，參與能量代謝調節、糖脂代謝和炎癥等在內的各種病理生理過程[3]。Isthmin1（ISM1）作為新型胰島素樣脂肪因子，生物學功能研究目前主要集中在生長發育、代謝和抗癌治療等方面。研究發現ISM1通過影響磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein"kinase"B，PKB/Akt）及其下游信號通路的表達水平來調節葡萄糖在脂肪和肌肉組織中的攝取。ISM1通過抑制脂質合成等方式調控PCOS[4]。此外，ISM1抑制炎癥通路的激活和促炎因子的表達影響PCOS的炎癥反應[5-6]。

1""ISM1蛋白

ISM最初是在2002年由Pera等[7]用分泌克隆的方法在篩選非洲爪蟾胚胎分泌蛋白時發現，因其在大腦峽部顯著表達而命名，最初被認為是一種分泌蛋白。在人類中，ISM家族由位于染色體14q24.3上的TAIL1（ISM2）和最近發現的位于染色體20p12.1上的hIsm（ISM1）基因組成。ISM蛋白是由氨基N端信號肽（signal"peptide，SP）、中心區域的血小板反應蛋白1型重復序列（thrombospondin-"L，TSP1）和C端的MUC4和其他蛋白區域的一個保守的黏附相關結構域（adhesion-associated"domain"in"MUC4"and"other"protein，AMOP）組成。在不同物種間，ISM1的TSP1和AMOP結構域表現出高度保守[8]。ISM1涉及多個病理生理過程，如代謝、免疫、腫瘤的發生、細胞的生長等；而ISM2主要表達在胎盤中，與絨毛膜癌等有密切聯系[9]。

ISM1在不同生物體間的表達顯著不同。人類ISM1基因編碼含有499個氨基酸的60kDa的蛋白，小鼠ISM1基因編碼分子量為52kDa的蛋白，含有461個氨基酸。ISM1在不同的器官和發育階段介導不同的功能。Osório等[10]通過檢測ISM1在小鼠胚胎早期、胚胎階段到成年期及雞胚胎中的表達分布，表明在小鼠和雞的發育過程中，盡管ISM1具有高度的同源性，但ISM1的表達存在顯著差異。ISM1在小鼠早期胚胎階段的多個結構中均有動態表達。ISM1在其前中胚層、旁軸和側板中胚層、中腦后腦邊界和主干神經管中均有表達，提示ISM1對小腦的發育及運動和認知功能具有重要的意義。在小鼠胚胎組織中，ISM1以梯度水平沿著胚胎前后軸分布于主干神經管背側，表明ISM1與脊髓形成存在緊密聯系。在新生和成年小鼠中，ISM1與肺和腦的發育和體內平衡密切相關。ISM1在雞胚的耳、眼和脊髓原基中強烈表達。2019年，Osório等[11]研究發現某些人類出生缺陷和遺傳疾病可歸因于ISM基因家族的突變。然而，Valle-Rios等[12]對人類基因表達數據庫進行全面分析發現ISM1在哺乳動物的中樞神經系統中不表達，而是與屏障組織（如皮膚和黏膜）及選定的淋巴細胞群，包括活化的人外周血CD4+T細胞中表達，表明ISM1具有屏障功能，與先天免疫和適應性免疫有關。

PCOS作為常見的生殖內分泌和代謝功能失調的婦科疾病，其重要的發病機制為高雄激素血癥和胰島素抵抗（insulin"resistance，IR）。PCOS患者普遍肥胖，且以腹部肥胖為主。此外，PCOS患者常有炎性表現[13]。多項研究表明，ISM1通過非胰島素依賴途徑影響PI3K/Akt及其下游信號通路的表達水平來調節脂肪和肌肉組織中的葡萄糖攝取，提高胰島素的敏感度，降低血糖，還可抑制胰島素調節的脂質合成等多種途徑參與PCOS的糖脂代謝過程[14]。ISM1參與腹部脂肪分配，與PCOS相關肥胖和脂肪量呈現正相關，是預測肥胖風險的潛在生物標志物[15]。此外，ISM1通過抑制核因子-κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）信號軸激活和白細胞介素（interleukin，IL）-1β等促炎因子的表達發揮抗炎作用，從而參與PCOS的炎癥反應。

2""ISM1通過非胰島素依賴途徑提高胰島素敏感度

PCOS最重要的病理改變之一是IR，50%～95%的PCOS患者伴有不同程度的IR，而IR增高與PCOS嚴重程度呈正相關[16]。伴有IR的PCOS患者表現為骨骼肌、肝臟和脂肪組織等胰島素靶向組織對胰島素敏感度下降，出現糖代謝功能障礙。PCOS患者中2型糖尿病（diabetes"mellitus"type"2，T2DM）和糖耐量減低的患病率是非PCOS患者的2～4倍[17]。多項研究顯示，ISM1的表達水平與T2DM及其并發癥呈正相關。Liao等[18]研究發現T2DM患者的血清ISM1顯著升高，這表明血清ISM1與T2DM呈正相關。ISM1通過NODAL（轉化生長因子超家族的成員）間接促進胰島β細胞功能障礙，從而加速從糖尿病前期到T2DM的轉變。Wang[19]等研究發現血清ISM1升高是糖尿病腎病的危險因素，與白蛋白尿的嚴重程度有關。然而，Wang[20]等研究發現血清ISM1在新發糖尿病患者中起保護作用。目前關于ISM1的表達水平與T2DM及其并發癥之間的關系尚存在分歧，未來仍需進一步明確。

ISM1通過非胰島素依賴途徑調節PI3K/Akt及其下游信號通路的表達水平來影響IR。在PCOS的發生和發展過程中，PI3K/Akt信號路徑具有關鍵作用。胰島素與其受體結合，引起下游激酶的磷酸化，從而激活參與調節葡萄糖和脂質代謝的PI3K/Akt信號通路。葡萄糖攝取涉及PI3K調控亞基激活和Akt在S473位點的磷酸化[21]。研究發現PCOS伴IR的患者顆粒細胞中PI3K和Akt的表達水平與對照組相比明顯降低[22]。葡萄糖轉運蛋白4（glucose"transporter"type"4，GLUT4）主要由三磷酸腺苷（adenosine"triphosphate，ATP）和胰島素在脂肪和骨骼肌細胞中調控。GLUT4作為PI3K/Akt下游通路的重要因子之一，胰島素通過PI3K的激活增加GLUT4從細胞內囊泡到細胞表面的易位來影響葡萄糖的攝取。PCOS伴IR患者的脂肪細胞中GLUT4的表達水平明顯降低，這與全身胰島素敏感度降低有關。ISM1信號通路在脂肪細胞中介導葡萄糖攝入的能力依賴于PI3K的激活。ISM1敲除的脂肪細胞中的pAkt信號減少20%～50%，表明內源性ISM1對維持Akt的基礎信號通路具有重要作用。此外，ISM1在多種成熟脂肪細胞和人原代骨骼肌細胞中可誘導Akt在S473位點的磷酸化水平。ISM1與胰島素信號通路相比，下游細胞內信號通路存在明顯區別。Zhao等[23]通過磷蛋白組學分析發現，雖然ISM1和胰島素信號之間有53%的重疊，但ISM1介導的約450種蛋白的磷酸化蛋白組范圍內的改變與胰島素不相同，表明ISM1與胰島素相比，具有不同的細胞作用。ISM1介導的葡萄糖攝取能力在不同細胞類型和物種之間存在差異，這與ISM1依賴的細胞類型特異性受體或葡萄糖轉運蛋白有關。

3""ISM1抑制胰島素誘導的脂質合成，是PCOS相關肥胖的潛在生物標志物

對PCOS患者而言，體質量的增加和肥胖在其發病機制中發揮關鍵作用。據統計，PCOS患者中超過50%伴有肥胖甚至超重。研究表明與對照組相比，超重患者PCOS的患病率為3.0倍，中度肥胖者為6.7倍，極度肥胖者為14.7倍[24]。PCOS患者通過減重的方式，其癥狀和體征在一定程度上可得到明顯改善。作為體內唯一的降糖激素，胰島素不僅可促進組織細胞對葡萄糖攝取和利用，還可促進脂肪積累。肥胖和非酒精性脂肪肝的發病風險在高胰島素血癥的PCOS患者中顯著上升。

ISM1抑制胰島素誘導的新生脂質合成，通過脂代謝途徑改善PCOS相關的肥胖狀態。ISM1通過抑制脂肪組織中的脂肪酸釋放，從而間接達到抑制胰島素依賴的新生脂肪生成的作用，阻止脂質堆積，為臨床治療代謝性疾病提供新的方向[4]。胰島素通過調節促脂合成因子膽固醇調節元件結合蛋白1c（sterol"regulatory"element"binding"protein-1c，SREBP-"1c）的表達，促進新生脂肪的生成[25]。在肝細胞中，ISM1通過抑制SREBP-1c及其靶基因的表達水平參與控制脂質生成。在肝細胞和骨骼肌細胞中，它還通過Akt-mTORC1-S6促進蛋白質合成從而抑制脂肪生成。此外，ISM1抑制胰島素誘導的SREBP-1c的靶基因乙酰輔酶a羧化酶、脂肪酸合成酶和低密度脂蛋白受體的表達，以劑量依賴的方式減少新生脂肪的產生。由于ISM1同時抑制碳水化合物反應元件結合蛋白-β和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1β的表達，提示ISM1通過多途徑調節脂肪生成。

ISM1預測腹部脂肪分布，是PCOS相關肥胖的潛在生物標志物。有研究對皮下脂肪（subpicaneous"fataneous"fat，scWAT）活檢進行轉錄組學分析，發現ISM1mRNA的表達和血清水平與scWAT和內臟脂肪面積的比值存在緊密聯系。作為一種新的非侵入性生物標志，ISM1可預測腹部脂肪的分布情況，以評估肥胖有關的健康風險[15]。在肥胖型PCOS患者中，ISM1的表達水平與瘦素密切相關。ISM1和瘦素主要由scWAT表達，從而提高在肥胖患者中的水平。兩者均有調節葡萄糖代謝的功能。研究顯示高脂飲食小鼠脂肪組織中ISM1和瘦素的表達同時增加，表明兩種脂肪因子存在共同的調節機制[4]。

4""ISM1抑制PCOS相關炎癥通路的激活和促炎因子的表達

PCOS患者常伴隨慢性低水平炎癥狀態，可增加冠心病和2型糖尿病的發病風險[13]。炎癥因子的升高可加重IR，使胰島素敏感度降低，糖脂代謝出現紊亂，從而進一步加劇PCOS進程。

ISM1通過抑制NF-κB炎癥通路的激活和促炎細胞因子/趨化因子的表達來調控PCOS的炎癥狀態。在不同的代謝組織中，主要通過NF-κB信號軸來完成低水平炎癥的建立。脂肪細胞缺氧會導致NF-κB通路激活，炎性細胞因子釋放，抑制胰島素受體底物-l（insulin"receptor"substance1，IRS1）的磷酸化，從而促進胰島素抵抗[26]。研究表明ISM1具有抗炎作用[5-6]，通過抑制NF-κB信號軸的激活來改善PCOS的炎癥狀態。PCOS的女性常發現IL-6、IL-18、TNF-α等炎性標志物水平升高[27]。肥胖的PCOS患者中，TNF-α升高更為明顯。在胰島素作用的靶組織中，TNF-α通過增加IRS1的絲氨酸磷酸化來介導IR的形成[28]。Hotamisligil等[29]在1995年發現脂肪組織中TNF-α的mRNA表達與高胰島素水平呈明顯正相關，當體質量下降后，胰島素敏感度升高。研究發現ISM1抑制促炎細胞因子/趨化因子的表達水平，包括IL-1α、IL-1β、巨噬細胞炎癥蛋白1α、巨噬細胞炎癥蛋白2和TNF-α等參與PCOS的炎癥狀態[5-6]。髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）主要由中性粒細胞分泌，具有促進炎癥形成的功能，與IR呈正相關[30]。在肥胖PCOS患者中，血清ISM1與MPO呈負相關，表明ISM1抑制MPO的表達來參與PCOS的炎癥反應。

5""小結與展望

IR是PCOS患者的重要發病機制之一，目前的胰島素治療和胰島素增敏劑常伴隨肝臟脂肪合成增加等一些不良反應。因此，確定能同時增加外周葡萄糖攝取和抑制肝臟脂質積累的途徑將有利于PCOS代謝綜合征的整體改善。ISM1作為新型胰島素樣脂肪因子，可增加脂肪組織和肌肉葡萄糖攝取，提高胰島素敏感度，抑制胰島素誘導的脂肪生成，將葡萄糖攝取與脂質合成分離，具有強大的調節糖脂代謝作用，為代謝調節提供新的思路，也進一步增加ISM1作為PCOS藥物治療的可能性。在臨床治療中，一些胰島素獨立的血糖調節過程可出現低血糖等不良反應，而目前針對ISM1表達的研究沒有觀察到低血糖的現象，表明其可能存在反調控機制。

ISM1在不同的代謝組織中，通過促進蛋白質合成等多種方式影響新生脂肪生成，阻止脂質積累，為臨床治療代謝性疾病提供新思路。此外，ISM1可預測PCOS患者腹部脂肪分布情況，作為評估肥胖相關風險的潛在生物標志物。有研究顯示ISM1和瘦素的表達水平和功能密切相關，其存在共調節機制。PCOS患者常伴隨低水平炎性狀態，炎性因子在PCOS患者中普遍升高。ISM1通過抑制NF-κB炎癥通路的激活和TNF-α等促炎因子的表達發揮抗炎作用，參與改善PCOS的炎癥狀態。

綜上，PCOS的發生發展涉及多種因子的相互作用，相關研究有助于明確病因病機，也有助于臨床治療方案的優化提質。本文就ISM1蛋白在PCOS發生發展中的作用和機制進行綜述，以期為PCOS的病因學研究和治療提供參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–10–16）

（修回日期：2024–12–06）