穩心顆粒聯合胺碘酮治療心力衰竭并發室性心律失常有效性及安全性的Meta分析

摘要" 目的：系統評價穩心顆粒結合胺碘酮治療心力衰竭并發室性心律失常的療效與安全性。方法：計算機檢索中國知網（CNKI）、維普網（VIP）、萬方、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Web of Science和the Cochrane Library等數據庫，檢索有關穩心顆粒聯合胺碘酮治療心力衰竭并發室性心律失常的隨機對照試驗（RCT）。由2名研究者分別對文獻進行篩選、提取數據和評價納入研究的偏倚風險后，采取RevMan 5.3及R語言統計軟件進行Meta分析。結果：共納入18項研究，涉及1 527例病人。Meta分析結果顯示，穩心顆粒聯合胺碘酮治療心力衰竭并發室性心律失常，在提高臨床總有效率［RR＝1.19，95%CI（1.14，1.25），P＜0.000 1］、減少室性期前收縮次數［SMD＝－2.42，95%CI（－4.66，－0.18），P＝0.03］、穩定心率［SMD＝－1.66，95%CI（－1.94，－1.37），P＜0.000 1］、增加左室射血分數［SMD＝1.57，95%CI（0.54，2.61），P＝0.003］均優于單獨使用胺碘酮，且不良反應發生率低于單獨使用胺碘酮［RR＝0.59，95%CI（0.43，0.80），P＝0.000 8］。結論：現有證據表明，穩心顆粒聯合胺碘酮在治療心力衰竭并發室性心律失常，能夠明顯提高臨床療效、LVEF，且不良反應更少，安全性較好。

關鍵詞" 心力衰竭；室性心律失常；穩心顆粒；胺碘酮；室性期前收縮

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.19.007

Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Wenxin Granules Combined with Amiodarone in the Treatment of Heart Failure Complicated with Ventricular Arrhythmia

SONG Zixian， ZHAO Han， PAN Tingting， ZHOU Qianqian， ZHANG Ze

Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110847， Liaoning， China

Corresponding Authornbsp; ZHANG Ze， E-mail： 13066796232@163.com

Abstract" Objective：To evaluate the effectiveness and safety of" Wenxin Granules with amiodarone for the treatment of heart failure with ventricular arrhythmia.Methods：The databases of CNKI，VIP， WanFang，CBM，PubMed，Web of Science and the Cochrane Library were searched for the randomized controlled trials（RCT） of Wenxin Granule combined with amiodarone for the treatment of heart failure complicated with ventricular arrhythmia.Two researchers independently screened the literature，extracted data，and assessed the risk of bias of the included studies.RevMan 5.3 and R language statistical software were used for Meta-analysis.Results：Eighteen studies involving 1 527 patients were included.Meta-analysis demonstrated that Wenxin Granules with amiodarone could significantly improve the total clinical effective rate（RR＝1.19，95%CI 1.14-1.25，P＜0.000 1），reduce ventricular premature beats（SMD＝－2.42，95%CI －4.66-－0.18，P＝0.03），stabilize heart rate（SMD＝－1.66，95%CI －1.94-－1.37，P＜0.000 1），and increase left ventricular ejection（LVEF）（SMD＝1.57，95%CI 0.54-2.61，P＝0.003） compared to that of amiodarone alone. Furthermore，the incidence of adverse reactions were lower than that of amiodarone alone（RR＝0.59，95%CI 0.43-0.80，P＝0.000 8）.Conclusion：The existing evidence shows that Wenxin Granule combined with amiodarone for the treatment of heart failure complicated with ventricular arrhythmia can significantly improve the clinical efficacy and LVEF，with fewer adverse reactions and better safety.

Keywords" heart failure; ventricular arrhythmias; Wenxin Granules; amiodarone; ventricular premature beats

心力衰竭是多種心血管疾病發展到終末階段的表

基金項目" 國家中醫藥管理局重點學科基金項目；沈陽市科技局公共衛生研發專項（No.20-205-4-080）

作者單位" 1.遼寧中醫藥大學（沈陽 110847）；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院（沈陽 110032）

通訊作者" 張澤，E-mail：13066796232@163.com

引用信息" 宋子賢，趙晗，潘婷婷，等.穩心顆粒聯合胺碘酮治療心力衰竭并發室性心律失常有效性及安全性的Meta分析［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（19）：3491-3497.

現，具有高發病率、高病死率和預后不良等臨床特征［1］。室性心律失常包括室性期前收縮、室性心動過速和心室顫動。心力衰竭的進展與心臟纖維化、肥大引起的適應性過程有關，導致不良的左心室重塑和室性心律失常。心力衰竭和心律失常經常同時出現并相互促進惡化［2］。當前，心力衰竭并發室性心律失常的確切病因仍不清楚，臨床上主要使用洋地黃類、抗心律失常等藥物進行治療，但整體效果并不理想［3］。胺碘酮通過延長心肌細胞的動作電位持續時間發揮抗心律失常作用，在治療心力衰竭并發室性心律失常中發揮了極其重要的作用。但胺碘酮有許多不良反應，包括心動過緩、房室傳導阻滯、QT間期延長、肺毒性、肝毒性、甲狀腺功能障礙、皮膚變化等，這限制了胺碘酮在臨床上的廣泛使用［4］。穩心顆粒由黨參、三七、黃精、琥珀、甘松組成，是首個由國家批準的用于抗心律失常的中成藥，具有益氣養陰、活血化瘀的功效［5］。目前，已有較多穩心顆粒聯合胺碘酮治療心力衰竭并發室性心律失常的臨床研究，但尚無相關的多中心、大樣本臨床試驗。因此，本研究從臨床總有效率、室性期前收縮次數、靜息心率、左室射血分數（LVEF）及不良反應等方面，系統評價穩心顆粒聯合胺碘酮治療心力衰竭并發室性心律失常的療效與安全性，為臨床用藥提供循證證據。

1" 資料與方法

1.1" 文獻納入與排除標準

1.1.1" 納入標準

1）研究對象：符合心力衰竭并發室性心律失常診斷的病人；2）干預措施：所有病人都接受原發病基礎治療和抗心力衰竭治療，在原發病基礎治療和抗心力衰竭治療的基礎上，試驗組口服穩心顆粒聯合胺碘酮進行治療，對照組采用胺碘酮治療；3）結局指標：臨床總有效率、室性期前收縮次數、靜息心率、LVEF以及治療過程中出現的不良反應；4）研究類型：限于中文和英文的隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2" 排除標準

1）動物實驗、個案報告、研究進展、綜述類文獻；2）數據缺失的研究；3）非隨機對照試驗的研究；4）穩心顆粒聯合其他藥物的研究。

1.2" 檢索策略

通過計算機檢索，從PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中國知網數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普（VIP）以及中國生物醫學文獻數據庫（CBM）檢索相關文獻。檢索時限為各數據庫建庫至2023年3月。中文檢索詞包括：“穩心顆粒”“步長穩心顆粒”“胺碘酮”“可達龍”“室性心律失常”“室性早搏”“心功能不全”“心力衰竭”及“心衰”等；英文檢索詞包括“Wenxin”“Wenxin Keli”“Wenxin granules” “chronic heart failure”“cardiac failure”“ventricular arrhythmia”“ventricular premature beat”“amiodarone”等。

1.3" 文獻篩選

經過 2位研究員的嚴格篩選，按照納入和排除的標準獲得有效的數據，并且經過多次核實，如果發現有意見分歧或者無法確定的文獻，由第3位研究員將會協助確定。

1.4" 資料提取

2位研究者分別收集文獻的基本信息，包括題目、第一作者、發表時間等，試驗設計包括樣本大小、干預方式、觀察時間、觀察結果等，若出現任何差異，由第3位研究人員進行進一步的評估。

1.5" 質量評價

所有納入的隨機對照試驗按Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0.1提供的偏倚評估工具進行質量評價，評價的項目包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚等。對每個項目的風險程度進行“高風險（high risk）”“低風險（low risk）”“不清楚（unclear）”的判斷。2位研究者分別對每1項研究的方法論質量進行了評估，并對評估結果進行核對，如果出現不同意見，則與第3位研究者進行討論，并在此基礎上取得一致意見，最后作出結論。

1.6" 統計學處理

采用 RevMan 5.3和 R4.1.3統計軟件進行數據處理。首先，采用χ2檢驗、I2檢驗評估同類型研究之間的異質性，若 P＞0.1，I2＜50%，則認為研究之間的異質性較小，采用固定效應模型進行分析，若P＜0.1，I2＞50%，則認為研究間具有較大異質性，采取隨機效應模型進行分析。通過漏斗圖評估可能的發表偏倚。以相對危險比（RR）或標準化均數差（SMD）作為統計量，并計算出95%置信區間（95%CI）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2" 結" 果

2.1" 文獻檢索結果

共檢索獲得相關文獻321篇，其中CNKI 63篇，萬方122篇，VIP 60篇，SinoMed 76篇。將剔除重復文獻后獲得157篇文獻；閱讀標題、摘要及全文篩選后，最終納入18篇文獻［6-23］。文獻篩選流程見圖1。

2.2" 納入研究的基本特征

共納入18項隨機對照試驗，樣本總量1 527例，其中試驗組767例，對照組760例。16篇［6-17，19-22］文獻報道了臨床總有效率，3篇［17-18，22］文獻報道了靜息心率，4篇［6-9］文獻報道了室性期前收縮次數，3篇［8，11，17］文獻報道了LVEF，12篇［7-11，14，16-17，19，21-23］文獻報道了不良反應發生情況。試驗組與對照組在性別、年齡等基礎資料方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入研究基本特征詳見表1。

2.3" 納入文獻的質量評價

在18項納入研究中，只有4項詳細闡述了如何實施隨機分組，其余文獻只提及隨機分組，沒有詳細闡述如何進行隨機分組。此外，所有文獻沒有詳細描述分配隱藏的方法，沒有實施雙盲，也沒有涉及退出和失訪的受試者，無法判斷是否存在選擇性報告或其他偏倚情況。詳見圖2。

2.4" Meta分析結果

2.4.1" 臨床總有效率

16項［6-17，19-22］研究報道了臨床總有效率，涉及1 370例病人，各研究間異質性較小（P＝0.13，I2＝29%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義［RR＝1.19，95%CI（1.14，1.25），P＜0.000 1］。詳見圖3。

2.4.2" 室性期前收縮次數

4項［6-9］研究報道了室性期前收縮次數，涉及391例病人，各研究間異質性較大（P＜0.01，I2＝98%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組室性期前收縮次數明顯少于對照組，差異有統計學意義［SMD＝－2.42，95%CI（－4.66，－0.18），P＝0.03］。

2.4.3" 靜息心率

3項［17-18，22］研究報道了靜息心率，涉及253例病人，各研究間異質性可接受（P＝0.72，I2＝0%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組靜息心率較對照組明顯降低，差異有統計學意義［SMD＝－1.66，95%CI（－1.94，－1.37），P＜0.000 1］。

2.4.4" LVEF

3項［8，11，17］研究報道了LVEF，涉及214例病人，各研究間異質性較大（P＜0.01，I2＝89%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組LVEF較對照組明顯增加，差異有統計學意義［SMD＝1.57，95%CI（0.54，2.61），P＝0.003］。

2.4.5" 不良反應

12項［7-11，14，16-17，19，21-23］研究報道了不良反應，涉及1 034例病人，常見不良反應為竇性心動過緩及惡心、嘔吐等胃腸道反應，癥狀較為輕微并不影響研究的進行。各研究間異質性較小（P＝0.30，I2＝15%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義［RR＝0.59，95%CI（0.43，0.80），P＝0.000 8］。詳見圖4。

2.5" 敏感性分析

對各項觀察指標的Meta分析結果表明，臨床總有效率、靜息心率及不良反應3項指標的各項研究之間無明顯的異質性，最終采取固定效應模型進行分析。治療后的室性期前收縮次數、LVEF存在異質性且無法消除，最終采取隨機效應模型。對納入的研究進行敏感性分析，即對納入的所有研究逐一剔除后再將剩下的研究進行合并，合并后的結果未見明顯變化，這表明該Meta分析的準確度和可靠性較高。

2.6" 發表偏倚分析

分析臨床有效率和不良反應的漏斗圖，結果表明，臨床總有效率的漏斗圖分布對稱性較好，提示無明顯發表偏倚存在。由于不良反應的漏斗圖左右對稱度較低，提示可能存在發表偏倚，并且可能是由于某些陰性結果尚未被報告。詳見圖5、圖6。

3" 討" 論

目前，心律失常的治療主要注重于心肌細胞電生理特性的恢復，包括常規的藥物治療、消融和電刺激等。胺碘酮是Ⅲ類抗心律失常藥物，其電生理學效應主要是通過延長動作電位，延長心肌組織的有效不應期，消除折返性激動；可使竇房結自律性降低，抑制房室顫動，使房室傳導速度減慢，從而使心率減慢，達到終止室性心動過速的目的；還可以非競爭性抑制α和β受體，從而對冠狀動脈進行擴張，增加血流量，降低心肌耗氧，且對心肌收縮力不產生任何影響［24］。心力衰竭合并室性心律失常可歸屬于中醫學“心悸”“胸痹”“怔忡”等范疇，其病機為氣陰兩虛、瘀血阻絡，因此，應采用養陰益氣、復脈定悸、活血化瘀的藥物治療［25］。穩心顆粒正是依據中醫“氣為血之帥，氣行則血行”的理論研制而成［26］，其由黨參、三七、黃精、甘松、琥珀五味中藥組成，其中黨參補中益氣、安神定驚為君藥；黃精滋心陰，補三焦氣機，輔黨參益氣生血為臣藥；佐以三七散瘀止血、消腫定痛；琥珀鎮驚安神、活血散瘀；使以甘松行氣止痛、開瘀散滯。諸藥合用，共奏益氣養陰、活血化瘀、定悸復脈之功效［27］。

研究表明，穩心顆粒可以通過調節自主神經、改善電生理、減少纖維化、減輕缺血再灌注損傷等來對心肌細胞進行保護，調節心臟傳導系統，從而抑制心律失常的發生［28］。現代藥理學表明，穩心顆粒主要活性成分甘松（NcBe）阻斷瞬時外向鉀電流（Ito）及快速鈉通道電流（INa），影響鈣離子通道從而發揮其抗心律失常的作用；三七中的三七總皂苷（PNS）可減少鈣離子內流及鈉鈣交換，緩解大鼠心肌細胞內鈣超載，并通過β-腎上腺素受體信號通路改善心臟舒縮功能。穩心顆粒中的活性成分可能通過以上信號通路治療心律失常［29］。

經過Meta分析發現，與單純使用胺碘酮相比，聯合使用穩心顆粒能夠改善病人的臨床癥狀，提高臨床療效和LVEF，并能夠減少室性期前收縮次數，穩定心率，同時還能夠減少不良反應的發生，安全性較好。

本研究存在的局限性：1）本次Meta分析所納入研究的藥物服用劑量、治療時間不完全相同，有些研究并未提及治療時間，一定程度上對觀察結果造成影響；2）由于某些陰性結果可能尚未發表，導致納入的研究存在一定的發表偏倚；3）僅有8項研究描述了具體的隨機方法，納入的所有研究并未提及具體的隱藏分配方法，未提及盲法，也并不清楚是否存在選擇性報道，導致納入研究的質量偏低。

綜上所述，穩心顆粒聯合胺碘酮治療心力衰竭并發室性心律失常的療效及安全性優于單獨使用胺碘酮，但是，由于所納入的研究數目和質量的不足，仍需要更多高質量、大樣本、多中心的隨機對照試驗來進行證實，從而為臨床上的治療提供更好的循證證據。

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（收稿日期：2023-06-07）

（本文編輯郭懷印）