抑郁癥疼痛加工的行為特點及神經機制

摘 "要 "生理疼痛和心理疼痛是抑郁癥常見的兩種疼痛類型， 它們的共存給抑郁癥的及時診斷、癥狀緩解和生活質量提升帶來了挑戰。通過綜述文獻可發現相比健康被試， 在行為指標方面， 抑郁癥在不同類型的生理疼痛上表現出不一致的疼痛敏感性， 在心理疼痛上表現出疼痛閾限更低、持續時間更長和痛苦感更強等特點; 在神經機制方面， 抑郁癥患者生理疼痛與心理疼痛的特征模式與健康被試相似。未來研究可以注重探究兩種類型疼痛?抑郁共病的特點， 厘清抑郁癥疼痛加工的影響因素， 探討抑郁癥的生理疼痛加工和心理疼痛加工的共性和差異性， 闡明抑郁癥伴隨疼痛的功能性神經學變化， 為更精準的診斷和更有效的治療提供依據。

關鍵詞 "抑郁癥， 生理疼痛， 心理疼痛， 行為特點， 神經機制

分類號 "B845

1 "引言

抑郁癥又稱重度抑郁障礙（major depressive disorder， MDD）是一種最常見的精神疾病， 以快感缺失和持續性的心境低落為主要特征， 還伴有顯著影響患者正常功能的異常軀體癥狀和認知改變（Pizzagalli， 2014）。2021年發表在《柳葉刀?精神病學》的研究首次對中國31個省中157個具有全國代表性的疾病監測點進行監測， 完成了28140名中國成年人（≥18歲）精神障礙橫斷面的流行病學調查， 結果表明， 我國成人抑郁障礙終生患病率為6.8%， 其中抑郁癥為3.4%， 心境惡劣障礙為1.4%， 未特定型抑郁障礙為3.2% （Lu et al.， 2021）。已有的研究表明， 抑郁癥與疼痛具有高度共病性， 高達55.2%的抑郁癥患者出現無法解釋的生理疼痛（Liu， Jin， et al.， 2021）。目前， 研究者從神經遞質、大腦結構和大腦功能等層面， 對抑郁癥?生理疼痛共病機制展開了研究并取得了一定的成果， 但僅從生理疼痛出發不足以幫助我們理解抑郁癥疼痛的復雜表現（林瀟驍 等， 2016）。

國際疼痛研究協會（International Association for the Study of Pain， IASP）將疼痛定義為一種與實際或潛在組織損傷相關， 或類似的不愉快的感覺和情緒體驗。相比1979年提出并沿用40年的疼痛的定義， 新版定義強調了生理?心理模式下個體主觀感受痛的重要性（Raja et al.， 2020）。疼痛作為一種感覺， 既包含生理學范疇的感覺、知覺的內容， 也涉及心理學范疇的心理經驗成分。心理疼痛（Psychological Pain）是一種持久的、難以承受且不愉快的感覺， 其特征是感知到自我的無能或不足（Meerwijk amp; Weiss， 2013）。社會痛苦（Social Pain）是心理疼痛的一種亞型， 指個體感受到社會排斥或被重要他人貶低時的一種負性情緒反應（MacDonald amp; Leary， 2005）。雖然生理學與心理學范疇的疼痛的神經活動都源自威脅信號， 目的都是在于評估和處理威脅信息（IsHak et al.， 2018）， 并都伴隨負性情緒， 但在誘因和持續時間上存在差異：生理學范疇的疼痛主要由有機體受損引發的， 會隨著受損有機體的恢復而逐漸減輕; 心理學范疇的疼痛主要是受心理、社會損傷或排斥影響， 持續時間通常較長， 甚至會反復出現。

近些年， 越來越多的研究者開始關注抑郁癥的心理疼痛， 尤其是社會疼痛。從臨床表現來看， 心理疼痛與抑郁癥有重疊， 例如對負面刺激的過度反應、內疚感和痛苦的沉思或自我貶低等。一些研究發現， 當抑郁發作時， 對心理疼痛的強烈逃避動機可能是預測抑郁癥患者自殺行為的重要變量（Ji et al.， 2022）。Li等人（2014）提出心理疼痛三因素模型， 包含痛苦喚起、痛苦體驗和痛苦逃避， 通過對抑郁癥患者進行訪談和問卷調查， 發現心理疼痛對抑郁癥患者自殺意念和自殺行為風險有預測作用。這些研究提示心理疼痛可能導致抑郁癥患者的不良行為后果。因此， 本文擬從生理?心理視角出發， 試圖將行為學證據和神經學證據相結合， 通過對抑郁癥疼痛的相關研究進行梳理和總結， 揭示抑郁癥生理疼痛和心理疼痛的不同臨床表現， 闡釋抑郁癥不同疼痛的神經機制， 以便更好地幫助抑郁癥患者及時診斷、改善癥狀， 提高生活幸福感。

2 "抑郁癥是疼痛的前因還是后果？

1982年， 研究者首次提出慢性疼痛可能是抑郁癥的變體（Blumer amp; Heilbronn， 1982）。先行模型認為， 抑郁可能導致生理、認知或行為的變化， 增加未來疼痛風險， 即慢性疼痛是某些精神疾病的結果（Blackburn-Munro amp; Blackburn-Munro， 2001）。后續研究支持這一觀點， 認為原發性抑郁癥會引起慢性疼痛。例如， 有研究者分析了1990年至1992年和2000年至2001年美國患者共病情況調查中5001名患者的數據， 發現先前患有抑郁癥的患者在10年后出現慢性疼痛的累積發生率增加了近7%。然而， 先前慢性脊柱疼痛的患者與隨后發展的抑郁癥無相關（Schmaling amp; Nounou， 2019）。但也有縱向研究發現， 妊娠疼痛可以預測產后抑郁程度（Mathur et al.， 2021）。隨后的研究提示抑郁癥伴隨疼痛和疼痛伴隨抑郁可能是抑郁?疼痛共病的兩種類型（Mo et al.， 2022）。例如， Zheng等人（2022）采用激活似然估計（Activation-likelihood estimation， ALE）薈萃分析， 系統地綜述了疼痛和抑郁共病的定量研究， 發現右側杏仁核腦區可能與疼痛伴隨抑郁癥有關， 而左背側前額葉和丘腦可能與抑郁癥伴隨疼痛有關。這提示盡管抑郁癥和疼痛存在的共同神經機制會導致兩者出現高度共病， 但患者的腦區活動特點會因疼痛或抑郁哪個癥狀更為主導而有所不同。作為情感網絡的重要組成部分， 杏仁核主要參與情緒（尤其是與恐懼和厭惡有關的情緒）處理（Tassone et al.， 2022）， 疼痛伴隨抑郁呈現杏仁核異常， 可能表明這種疼痛觸發更多的消極情緒反應， 進而加重抑郁癥狀。而前額葉作為大腦執行控制中心， 負責響應廣泛的感覺和情感輸入， 并生成指導行為的中央命令， 它可以靈活高效地執行多種任務， 包括疼痛感知和調節（Li et al.， 2021）。丘腦則在調節和整合疼痛刺激中起到重要作用（Habig et al.， 2023）。抑郁伴隨疼痛的患者在感知疼痛、調整和管理由疼痛帶來的負面情緒反應方面可能存在缺陷， 這可能會引起抑郁癥異常疼痛體驗。以上觀點僅是一種推測， 需要未來更多的神經生理學研究予以揭示。

3 "抑郁癥生理疼痛的行為特點及神經機制

3.1 "行為特點

以往調查結果顯示， 抑郁癥患者比其他特定精神疾病更容易出現身體疼痛癥狀。例如， 在雙相情感障礙患者中疼痛患病率為28.9%， 精神分裂癥患者為34.7%， 而抑郁癥患者高達55.2% （Stubbs et al.， 2015; Liu， Jin， et al.， 2021）。臨床上， 抑郁癥患者常以疼痛為主要癥狀或唯一主訴向初級保健機構求醫， 但這一癥狀常被忽視（Michaelides amp; Zis， 2019）。嚴重疾病患者常有情緒反應， 初級保健機構醫生可能將抑郁視為“正常”反應， 從而造成精神障礙治療延誤（Endicott， 1984）。抑郁癥的身體癥狀主要包括頭痛、胃腸不適和其他形式的慢性疼痛（Thom et al.， 2019）。Dipnall等人（2016）采用機器學習技術分析了基于社區的大型橫斷人口流行病學數據， 結果發現， 腸道癥狀在抑郁癥關鍵醫學癥狀中占主導地位。但由于樣本未包含臨床抑郁患者， 應對此結論保持謹慎。盡管身體癥狀在抑郁癥中的重要性被越來越多的認識， 但目前的臨床診斷更傾向于情感和認知癥狀， 而非身體癥狀（如， DSM-V沒有將疼痛作為抑郁癥的癥狀）， 這導致了一些抑郁癥患者被漏診。Koenig等人（1997）建議采用包容性診斷方法， 將身體癥狀納入抑郁癥診斷中， 即使這種癥狀可能源于其他疾病。目前， 一些抑郁癥的評定量表（如漢密爾頓抑郁量表）已包含背疼、頭痛、肌肉疼痛等項目， 且抑郁等情緒障礙已納入持續軀體形式疼痛或疼痛障礙的排除標準。考慮到抑郁伴隨疼痛的高發性， 建議初級保健機構醫生和精神科醫生主動詢問并將疼痛癥狀作為臨床診斷決策的重要考量。

另外， 有證據顯示抑郁癥患者的疼痛與治療效果不佳有關（Wong et al.， 2022）。Liu等人（2019， 2020）發現伴有胃腸道癥狀的抑郁癥患者比無此癥狀的患者病情更重， 預后更差。Fava等人（2004）的研究發現， 疼痛減少至少50%的抑郁癥患者， 其抑郁情況緩解的概率高于未減緩患者（36% vs. 18%）。因此， 在治療抑郁癥時， 精神科醫生需要重視患者的疼痛癥狀。

實驗性疼痛范式通過標準化刺激和方法客觀測查個體的疼痛敏感性。研究發現， 抑郁癥患者的疼痛閾限顯著高于健康對照組（Kizilkurt et al.， 2019）。但也有研究證據顯示， 抑郁癥患者的疼痛閾限和耐受性降低， 即疼痛敏感性增加（Nitzan et al.， 2019）。造成結果分歧的原因之一可能在于各研究之間采用不同的刺激方式（如熱、冷、壓力、電刺激等）和強度。有研究者發現， 抑郁情緒對熱刺激等作用于皮膚表面的外源性刺激的敏感性降低， 而對于缺血痛等內源性刺激的敏感性增加， 即對不同疼痛模式的反應存在差異（B?r et al.， 2005）。這一觀點得到了后續研究的支持。例如， Kim等人（2022）梳理了關于不同類型精神疾病異常生理疼痛加工的研究， 結果發現， 在針對抑郁癥的31項研究中， 患者對低強度刺激的疼痛敏感性降低， 但對高強度刺激（如局部缺血性疼痛）的疼痛敏感性增加。總體來說， 雖然現有結果存在一定分歧， 卻較為一致地提示抑郁癥患者經常比健康人群更常報告內源性疼痛（如慢性疼痛和實驗室誘發的缺血性疼痛）， 而對實驗性外源刺激誘發的疼痛敏感性更低（王寧等人， 2018）。Kim等人（2022）認為這一“疼痛悖論”可能源于對疼痛處理注意力的不同作用。具體而言， 當抑郁癥患者長期受困于嚴重的慢性疼痛時， 注意資源可能更多地集中在內源性生理疼痛上， 并會降低對輕微疼痛刺激的注意力優先級， 當前的神經影像學證據為這一觀點提供了一定的證據。

總體來看， 抑郁癥身體疼痛是一個被普遍報告但在診斷和治療中常常會忽視的現象。身體疼痛不僅是抑郁癥的一種表現形式， 而且與抑郁癥的預后和治療效果密切相關。因此， 將身體疼痛納入抑郁癥的臨床診斷和治療策略中去是至關重要的。另外， 抑郁癥患者在由實驗條件誘發的不同類型疼痛上表現出的不一致的疼痛敏感性可能反映了抑郁癥患者在注意力分配和疼痛加工方面的復雜變化， 需要未來研究進一步揭示。

3.2 "神經機制

3.2.1 "抑郁癥生理疼痛的相關腦區及腦區間功能連接

關于生理疼痛的神經機制研究起步較早， 研究者普遍認為疼痛加工涉及大腦廣泛區域（程思 等， 2022）， 包括初級體感皮層、次級體感皮層和丘腦的外側系統， 前扣帶回和腦島的內側系統（Schnitzler amp; Ploner， 2000）。Jensen等人（2016）通過ALE分析發現， 前扣帶回和腦島在疼痛處理中起著核心作用， 這與疼痛范式或實驗對象無關。先前的研究者認為， 前扣帶回主要負責發出疼痛或情緒疼痛信號， 腦島則負責疼痛的感覺或情感特性的信號傳導（Apkarian et al.， 2005）。動物實驗和人類腦成像研究表明， 前扣帶回可能涉及多種與疼痛處理相關的功能， 如處理生理疼痛引發的情緒/動機、預測疼痛刺激的環境線索、增加/減少生理疼痛相關的回避或逃避行為等（Gungor amp; Johansen， 2019）。腦島參與疼痛加工的過程極為復雜（Wang et al.， 2021）， 不僅處理有害刺激的自主反應（Schnitzler amp; Ploner， 2000）， 涉及疼痛的情感動機成分（Holtmann et al.， 2022）， 而且還在內感受性意識中發揮著重要作用（Wang et al.， 2019）。腦島的不同亞區功能或有區別， 如腦島前部可能參與疼痛情感和認知維度處理（Taniguchi et al.， 2022）， 腦島后部可能參與疼痛感覺處理（Centanni et al.， 2021）。Paulus和Stein （2010）提出假設， 腦島在整合情緒和內感受性刺激方面起著重要作用， 而抑郁癥患者在這一過程中存在缺陷。雖然針對抑郁癥患者內感受性期間的腦島研究較少（Wiebking et al.， 2010; Wiebking et al.， 2015）， 但這些研究都支持了腦島在內感受加工過程中異常神經活動的假設（Wiebking et al.， 2015）。例如， Wiebking等人（2010）發現， 與健康被試相比， 抑郁癥患者在身體感知問卷上的得分更高， 在休息期間雙側前腦島激活水平降低。身體知覺異常得分與抑郁嚴重程度呈正相關， 休息期間雙側前腦島激活水平降低與抑郁癥嚴重程度呈負相關。研究者認為， 抑郁癥患者身體知覺異常及腦島活動改變可能與抑郁癥患者無法將他們的感知/意識焦點從自己的身體轉移到環境， 從而導致內感受性意識的增加有關。隨后， Wiebking等人（2015）采用任務功能核磁技術， 對發病期抑郁癥、緩解期抑郁癥和健康被試在內感受注意任務下的腦島活動進行了考察， 結果發現， 相比健康被試和緩解期抑郁癥患者， 發病期抑郁癥患者的前腦島激活水平降低。另外， Mutschler等人（2012）對11項抑郁癥的情緒研究、44項健康被試的情緒研究以及57項健康被試的生理疼痛研究進行了薈萃分析， 結果發現， 抑郁癥情緒相關的腦區激活在背前側腦島， 這是健康被試與生理疼痛相關的腦區， 該腦區可能發揮著“情緒異常性疼痛”的作用， 這可能是抑郁癥患者在對通常不疼痛的刺激會做出疼痛反應的原因之一。上述研究在一定程度上可能解釋了抑郁癥常見的無法解釋的身體疼痛癥狀。

越來越多的證據發現， 抑郁癥“情緒異常性疼痛”不只是發生在疼痛體驗階段， 而是早在疼痛刺激未出現的預期階段就出現腦區活動的異常。例如， 有研究者采用任務功能核磁技術， 通過實驗疼痛范式對抑郁癥患者和健康被試進行數據收集， 結果發現， 與健康被試相比， 抑郁癥患者在疼痛預期階段， 右前腦島、背側前扣帶回和右側杏仁核的激活水平增強。并且， 疼痛預期階段的杏仁核的激活水平與感知無助的程度呈正相關（Strigo et al.， 2008）。Tesic等人（2023）對有關抑郁癥患者疼痛加工研究進行梳理， 結果發現， 在疼痛預期階段， 抑郁癥患者在前扣帶回等大腦區域表現出激活增強。這提示抑郁癥在經歷刺激之前可能就有著比健康被試更大的情感反應和恐懼。

抑郁癥生理疼痛不僅與疼痛的情緒體驗異常有關， 而且與疼痛情緒的認知調控異常有關。認知控制在情緒調節過程中起著重要作用（Ochsner amp; Gross， 2005）， 并且與情感障礙密切相關（Vanderhasselt amp; De Raedt， 2009）。Miller和Cohen （2001）認為， 認知控制或目標導向行為是前額葉的主要功能。當情緒喚起與已經表達的其他目標不一致時， 前額葉需要向大腦其他區域發出信號以產生適當的反應（Salehinejad et al.， 2017）。前額葉外側， 特別是背外側前額葉在認知控制中起到關鍵作用（Friedman amp; Robbins， 2022）。背外側前額葉一直被認為是抑郁癥病理學的關鍵腦區（Lai， 2019; Brosch et al.， 2022）。上文提到， Zheng等人（2022）認為， 背外側前額葉的激活降低與抑郁伴隨疼痛有關。Strigo等人（2008）的研究發現， 相比健康被試， 抑郁癥患者的背外側前額葉激活降低， 并且， 在刺激抑郁癥患者產生疼痛時， 背外側前額葉激活水平與感知疼痛強度之間呈負相關。這些研究提示背外側前額葉腦區激活水平降低可能與疼痛情緒調節控制能力受損有關， 這可能是造成抑郁癥疼痛加工異常的原因之一。

除腦區的活動外， 腦區間的功能連接在疼痛體驗中也發揮著重要作用。為驗證抑郁癥對疼痛信息處理能力受損可能與其自下而上的信息感知網絡和自上而下的調節網絡功能障礙有關， Strigo等人（2013）收集了未服藥抑郁癥患者和健康被試在疼痛預期范式下的任務功能核磁數據， 功能連通性分析顯示， 相比健康被試， 抑郁癥患者的背側腦島與后丘腦之間的功能連通性增強， 而背側腦島與右側額下回之間的功能連通性降低。另外， 有研究比較了抑郁癥患者和健康被試的靜息狀態功能連接， 結果發現， 抑郁癥患者腦島與中央內側杏仁核之間的功能連接減弱， 并且， 抑郁癥患者左側中央內側杏仁核與左側腦島之間的功能連接與軀體癥狀程度得分呈負相關（Zu et al.， 2019）。這些結果都支持了抑郁癥在加工疼痛信息時“自下而上”異常增強（如， 后丘腦和背側腦島之間的功能連通性增強）和“自上而下”異常減弱（如， 腦島與中央內側杏仁核之間的功能連接減弱）， 并提示腦島的功能連接在抑郁癥生理疼痛加工中的重要作用。

3.2.2 "抑郁癥伴隨生理疼痛的腦區及腦功能連接

并非所有抑郁癥患者都會出現明顯的疼痛， 具體情況可能會因個體差異而有所不同。那么， 抑郁癥伴隨生理疼痛是否會造成抑郁癥患者的腦區功能和腦區間功能連接的改變呢？目前， 相關研究相對較少。Liu等人（2020）開展了一項靜息狀態核磁研究， 通過比較伴隨生理疼痛的抑郁癥患者、無生理疼痛的抑郁癥患者以及健康被試的數據發現， 相比無生理疼痛的抑郁癥患者， 伴隨生理疼痛的抑郁癥患者的雙側中央前回、雙側中央后回在區域同質性（regional homogeneity， ReHo）和低頻波幅（amplitude of low-frequency fluctuation， ALFF）上顯著降低。中央前回和中央后回屬于大腦的軀體運動區和軀體感覺區， 這些腦區的功能異常可能會影響身體傳入和傳出信號的整合和處理， 進而表現出身體不適。這些異常腦區的ReHo和ALFF與生理疼痛和抑郁癥狀的嚴重程度呈負相關。這提示， 中央前回和中央后回的功能改變可能是抑郁癥伴隨生理疼痛的重要神經機制之一。Geng等人（2019）通過對伴隨生理疼痛的抑郁癥患者、無生理疼痛的抑郁癥患者和健康被試的靜息狀態核磁數據進行比較， 結果發現， 與無生理疼痛的抑郁癥患者相比， 伴隨生理疼痛的抑郁癥患者在右側額中回和左側中央前回表現出較低的ReHo。右側額中回連接腹側注意網絡（負責感覺驅動的外源性注意）和背側注意網絡（負責目標導向的內源性注意） （Corbetta et al.， 2008）。大量研究發現， 異常的額中回功能與抑郁癥負性注意偏向有關（Beevers et al.， 2015）。這些發現提示， 額中回的異常可能會造成注意資源向軀體線索的不適當分配， 這可能也是伴有生理疼痛的抑郁癥患者的關鍵機制之一。

4 "抑郁癥心理疼痛的行為特點及神經機制

4.1 "行為特點

心理疼痛是抑郁癥的一個突出癥狀（Fujimoto et al.， 2022）， 可由社會排斥、失去親人和悲傷等因素誘發（Frumkin et al.， 2021）。在抑郁癥的不同階段， 心理疼痛的程度可能有所變化：發病期心理疼痛加劇， 而在康復期則有所減輕或消失（Baryshnikov et al.， 2018）。以往研究表明， 相比健康被試， 抑郁癥患者在心理疼痛的相關指標上存在一定的特點， 例如疼痛閾限更低（Gillard et al.， 2021）， 持續時間更長（Klawohn et al.， 2020）， 痛苦感更高（Pompili et al.， 2022）。一些研究指出， 抑郁癥患者對負性社會信息的高敏感性可能是造成心理疼痛體驗異常的原因之一（Jankowski et al.， 2018）。排斥敏感性（rejection sensitivity， RS）是指個體容易感知并對他人行為中的拒絕信號做出強烈反應的認知情感加工傾向（Downey et al.， 1997）。大量研究發現， 排斥敏感性增加與抑郁癥的發病、病程及癥狀程度有關（Pegg et al.， 2021; Hill et al.， 2022; Stroud et al.， 2023）。例如， De Rubeis等人（2017）調查了72例男性在治療期間、治療結束時和治療結束6個月后的貝克抑郁量表得分以及治療期間的排斥敏感性， 結果發現， 在控制了治療結束時貝克抑郁量表得分后， 患者治療期間的排斥敏感性可以預測治療結束6個月后的貝克抑郁量表得分。雖然心理疼痛與抑郁癥有關， 但并非所有抑郁癥患者都會經歷心理疼痛（Michaelides amp; Zis， 2019）。在我國， 重度抑郁癥患者一生中自殺意念和自殺企圖的發生率分別為53.1%和23.7% （Dong et al.， 2019）。一些研究表明， 心理疼痛在抑郁癥與自殺意念和自殺行為之間起到關鍵作用， 即在重度抑郁發作期間， 個體感受到更大的心理疼痛， 會導致他們產生更多的自殺意念， 從而增加自殺行為的風險（Pompili et al.， 2022; 甄子昂 等， 2021）。因此， 抑郁癥在與心理疼痛相關的行為指標上存在一定的特點， 并且這些特點可能與自殺等更嚴重的后果有關。

4.2 "神經機制

4.2.1 "抑郁癥心理疼痛的相關腦區及腦區間功能連接

盡管心理疼痛是抑郁癥患者的一個突出癥狀， 但很少有研究探討它與生物學指標的關系（Jollant et al.， 2020）。眶額皮質、前扣帶回和邊緣系統以及三者之間的廣泛聯系可能是心理疼痛的重要神經基礎（Rolls et al.， 2020; Xiao amp; Zhang， 2018）， 也是抑郁癥心理疼痛研究重點關注的腦區（Gong et al.， 2020; Jankowski et al.， 2018）。雖然該領域研究結果存在分歧， 但總體認為抑郁癥在上述相關腦區可能存在激活異常， 具體表現為相比健康被試， 抑郁癥在體驗心理疼痛時， 眶額皮層、杏仁核等與負性情緒體驗有關的腦區活動增強， 前額葉等與負性情緒調節有關的腦區活動降低。Zhang等人（2023）結合橫向和縱向數據發現， 在發病期， 抑郁癥患者在經歷負性損失結果時杏仁核和腹側前扣帶回的激活水平較高; 而在康復期， 經歷同樣情境的抑郁癥患者杏仁核激活水平會有所下降， 這一定程度上為抑郁癥患者在不同病程階段中心理疼痛的差異提供了神經學依據。Silk等人（2014）通過操縱在線同伴互動中的接受和拒絕， 考察了抑郁癥患者和健康被試在同伴接受和拒絕下的大腦激活水平。研究發現， 在同伴拒絕條件下， 抑郁癥患者比健康被試在雙側杏仁核、亞屬前扣帶回、左前腦島和左伏隔核腦區的激活更高。但在同伴接受條件下， 兩組無顯著差異。采用經典的社會排斥任務——網絡擲球游戲（Cyberball）， 研究者發現， 抑郁癥患者在遭受社會排斥后比健康對照被試表現出更強的杏仁核、前腦島和前扣帶回激活， 更弱的前額葉激活（Jankowski et al.， 2018）。然而， 在Kumar等人（2017）的研究中， 抑郁癥患者相比健康被試在社會排斥條件下表現出更高的杏仁核、腦島和腹外側前額葉激活。研究者認為， 由于兩組被試在心理疼痛主觀報告上無顯著差異， 因此， 腹外側前額葉的更高激活可能是一種補償現象。莫李澄等人（2021）使用經顱磁刺激技術激活抑郁癥患者腹外側前額葉， 并讓患者采用認知重評策略， 結果發現， 激活右腹外側前額葉可以提高患者對心理疼痛的情緒調節能力， 減輕患者的負性情緒體驗， 一定程度上支持了腹外側前額葉激活不足可能是導致抑郁癥心理疼痛的原因之一。前人研究發現， 抑郁癥在處理消極情緒過程中可能會出現邊緣系統（前扣帶回、腦島和杏仁核）活動的增加， 前額葉活動的減少， 這可能反映了抑郁癥對負性信息的高度處理和對重新評價的弱化處理（Hamilton et al.， 2013）。有研究者認為， 抑郁癥的情緒調節效率低下或適應不良可能與前額葉?邊緣功能障礙有關（Perlman et al.， 2012）。Zhang等人（2023）和Kumar等人（2017）對于抑郁癥心理疼痛的研究結果與之前負性情緒的研究相似， 這提示抑郁癥心理疼痛可能與其情緒調節能力受損或消極社會線索的過度加工有關。

另外， 健康被試的神經影像學證據表明， 心理疼痛可能涉及社會認知加工（Morese et al.， 2019）。社會腦是一個復雜的網絡， 它使我們能夠認識他人并評估他們的精神狀態、感覺、性格和行為， 包括內側前額葉、前扣帶回、額下回、顳上溝、杏仁核和前腦島等（Blakemore， 2008）。枕下回、梭狀回和顳上溝參與處理面部的基本成分、不變方面和可變方面; 杏仁核和腹內側前額葉參與處理社會刺激的情緒意義; 額下回與他人行為的理解等有關， 并與顳上溝和頂下小葉構成一個功能網絡（Sato amp; Uono， 2019）。van Heeringen等人（2010）發現， 相比低心理疼痛的抑郁癥患者， 高心理疼痛的抑郁癥患者在休息時右額下回、背外側前額葉、枕葉和左顳葉的腦血流灌注增加。這提示， 抑郁癥心理疼痛可能與社會腦網絡的異常有關。

4.2.2 "抑郁癥伴隨心理疼痛的相關腦區及腦區間功能連接

在上文抑郁癥心理疼痛行為特點部分提到， 心理疼痛在抑郁和自殺中起到重要作用。那么， 這一作用的神經機制是什么呢？甄子昂等人（2021）通過收集自殺未遂抑郁癥患者、無自殺行為抑郁癥患者和健康被試的心理疼痛臨床量表得分以及靜息狀態核磁數據， 以考察抑郁癥自殺相關的腦區間功能連接特點及其與心理疼痛的關系， 結果發現， 相比健康被試和無自殺行為抑郁癥患者， 自殺未遂抑郁癥患者的左內側眶額皮層（疼痛加工環路關鍵腦區）與左側腦島（認知調控的關鍵腦區）的功能連接增強， 并且這一功能連接系數與心理疼痛得分呈正相關， 這提示該腦區的功能連接可能是抑郁癥自殺的神經基礎之一， 這種增強可能是由于自殺未遂抑郁癥患者眶額皮質受損（Sudol amp; Mann， 2017）， 為彌補這一損傷， 左側腦島可能會增強與受損腦區之間的連接以實現功能代償。眶額皮層在情緒調節和決策中起到重要作用， 并與抑郁癥的反芻思維有關（Rolls et al.， 2020）。眶額皮層的功能受損可能會造成抑郁癥患者反復思考自己的痛苦， 并無法有效控制自殺等不適當行為。

雖然社會疼痛與生理疼痛在生物學上可能是耦合的， 即兩者都涉及前腦島、前扣帶回和前額葉等腦區（Eisenberger， 2012）。但有研究采用任務功能核磁技術掃描被試體驗高溫與溫暖、觀看前伴侶和朋友的照片時的大腦活動， 結果發現， 生理疼痛和社會排斥在負責疼痛處理的核心大腦區域內并未共享神經表征， 社會排斥可能涉及人類的情感表征， 而非共享疼痛回路（Woo et al.， 2014）。程思等人（2022）在梳理生理疼痛和心理疼痛神經機制文獻后發現， 生理疼痛和心理疼痛在腦區激活上的差異主要體現在兩個方面：一是相比生理疼痛， 大量研究發現心理疼痛加工未激活軀體感覺的腦網絡; 二是相比生理疼痛， 心理疼痛會激活涉及心理理論與社會認知加工的腦區。結合上述研究， 我們發現， 抑郁癥患者在生理疼痛與社會疼痛的特征模式上與健康被試相似。具體而言， 抑郁癥生理疼痛可能涉及中央前回、中央后回等軀體感覺腦區的參與， 并且抑郁癥心理疼痛可能涉及社會腦網絡的參與（見圖1）。但是， 值得注意的是， 抑郁癥生理疼痛研究發現， 其可能與參與情緒和疼痛調節的腦區及腦區間連接異常有關， 即非傷害性刺激也可能引起抑郁癥生理疼痛（Agüera-Ortiz et al.， 2011）， 這可能是與健康被試生理疼痛涉及腦區的區別所在。

5 "小結與拓展

疼痛和抑郁似乎都涉及很多相同的神經遞質（Goldenberg， 2010）， 免疫系統（Kim et al.， 2007）， 以及神經通路（Michaelides amp; Zis， 2019）。因此， 回顧相關的研究結果發現， 許多抑郁癥本身異常的

腦區也出現在抑郁癥患者異常疼痛處理涉及的腦區中， 但是， 只有一些腦區存在反復出現的現象， 這值得我們重視（Tesic et al.， 2023）。雖然有關抑郁癥疼痛的研究起步相對較晚， 但研究者已經運用多種技術， 對抑郁癥生理疼痛和心理疼痛進行了多角度和多層次地探究， 取得了一定的進展。這為揭示抑郁癥異常疼痛加工的神經機制、輔助抑郁癥的臨床診斷與治療提供了科學依據。然而這一領域仍存在著諸多問題， 亟待未來研究進一步深入探索。

5.1 "兩種類型疼痛?抑郁共病的特點

抑郁與疼痛互為危險因素， 兩者經常同時發生， 相互加劇（IsHak et al.， 2018）。目前， 相比基于與疼痛或抑郁有關的腦區定性比較以揭示兩者之間潛在的“共享的”神經機制研究， 對疼痛?抑郁共病的定量研究相對缺乏， 疼痛伴隨抑郁與抑郁伴隨疼痛的合并癥研究更是少之又少（Zheng et al.， 2022）。抑郁癥可能會導致疼痛加工的情緒感知和調節能力異常， 從而造成疼痛加工異常; 而疼痛可能會影響情緒并導致抑郁。有研究者提出了一種介導慢性疼痛伴隨抑郁癥狀的神經回路假設， 即持續疼痛通過SOMCeA神經元中的5-HT1ARs導致5-HTDRN→SOMCeA神經回路去抑制， 從而導致LHb神經元的激活誘導抑郁癥狀， 并通過激活5-HTDRN→SOMCeA回路發現慢性疼痛小鼠的抑郁樣行為減輕（Zhou et al.， 2019）。近期， Zhu等人（2021）發現組織損傷和抑郁引起的疼痛超敏反應存在不同回路， 前額葉Glu→前扣帶回GABA→Glu神經回路與抑郁樣癥狀相關的異常性疼痛有關。這提示疼痛伴隨抑郁與抑郁伴隨疼痛的合并癥可能存在不同的神經回路， 需要不同的治療藥物和方案。這一領域需要更多研究予以揭示。

5.2 "抑郁癥的疼痛加工的影響因素

抑郁癥具有高度異質性， 其發病年齡、發作持續時間、次數、癥狀以及嚴重程度等因素都可能會影響患者的大腦功能（Tassone et al.， 2022）。目前， 關于抑郁癥的疼痛加工的研究， 對抑郁癥的劃分多采用兩分法， 即分為抑郁癥和非抑郁癥。但對于影響抑郁癥大腦功能的因素進行細分的較少。He等人（2020）采用經顱電刺激（transcranial direct current stimulation， tDCS）， 通過刺激右腹外側前額葉皮層以調節社會疼痛誘發的抑郁癥的負性情緒， 結果發現， tDCS激活右腹外側前額葉皮層會調節社會疼痛帶來的負性情緒， 但這種調節受個體抑郁情緒高低的影響。具體而言， 相比高抑郁情緒的個體， tDCS對低抑郁情緒的個體的影響更顯著。這表明單次tDCS對心理疼痛誘發的高抑郁情緒個體的負性情緒調節的作用較小。因此， 在探索抑郁癥的異常疼痛加工時應考慮抑郁癥狀嚴重程度等影響因素。另外， 在目前的研究中， 抑郁癥患者的篩查標準存在不一致性， 有些研究樣本來自于臨床診斷， 而有些研究樣本來自于社區的問卷篩查， 這可能會影響研究結果的一致性。因此， 未來研究需要更同質的人群、更嚴格的方法以擴大我們對抑郁癥疼痛加工的認識。

5.3 "抑郁癥的生理疼痛加工和心理疼痛加工的共性和差異性

目前， 大多數疼痛研究通常將生理疼痛和心理疼痛分開考察， 但同時考察這兩種疼痛有助于促進對抑郁癥生理疼痛和心理疼痛的共性和差異性的理解。目前還缺乏直接實驗證據來探討抑郁癥患者的生理疼痛和心理疼痛在神經機制上的異同。雖然， 結合相關生理疼痛和心理疼痛研究中表現出的相似腦區激活活動， 可以推測抑郁癥生理疼痛和心理疼痛可能在涉及情感加工等腦區存在共同神經基礎， 但是， 腦區重疊的激活活動并不一定意味著在所有層次的分析中都共享表征。以背前扣帶回為例， 背扣帶回包含多個功能特定的神經元亞群， 如特定于傷害的神經元亞群和編碼多種動機相關事件的神經元亞群（Woo et al.， 2014）。因此， 即使抑郁癥生理疼痛和心理疼痛誘發的腦區激活是重疊的， 也不一定意味著兩者潛在的神經表征是重疊的。這需要更多研究從多維度揭示兩種疼痛的共性和差異性。

另外， 目前傳統鎮痛藥對于大多數抑郁癥患者治療效果不佳（Calvo et al.， 2019）。有研究采用正電子發射斷層掃描技術， 考察了健康被試和抑郁癥患者在社會排斥和社會接受條件下μ-阿片受體系統（可以減輕生理疼痛）的變化情況， 結果發現， 在社會排斥條件下， 抑郁癥患者比健康對照組在調節應激、情緒和動機相關腦區中的內源性阿片釋放減少， 情緒恢復較慢， 這提示抑郁癥內源性阿片活性的改變可能會阻礙消極社會互動的情緒恢復， 從而導致病情反復， 治療效果不佳（Hsu et al.， 2015）。來自健康被試的任務功能核磁研究發現， 生理疼痛的緩解可能與感覺疼痛系統（初級、次級體感皮層和后腦島）的活動增強有關， 而心理疼痛的緩解可能需要依靠涉及情感狀態處理的背內側前額葉皮層（Meyer et al.， 2015）。因此， 未來研究有必要在探尋緩解抑郁癥疼痛的神經機制時， 區分疼痛的不同類型（生理疼痛和心理疼痛）， 這對揭示抑郁癥不同類型疼痛的病理機制， 提高干預與治療效果具有重要意義。

此外， Eisenberger （2012）在綜述中， 對生理疼痛和心理疼痛的關系提出了兩個問題：第一， 從疼痛體驗來看， 個體生理疼痛的敏感性和心理疼痛的敏感性之間是否可能存在關聯呢？第二， 從疼痛緩解來看， 一類疼痛的增加或緩解是否會影響另一類疼痛的感知呢？針對第一個問題， Eisenberger等人（2006）在評估個體對生理疼痛的基線敏感性后， 采用社會排斥任務， 考察個體身體疼痛的敏感程度對社會疼痛的影響， 結果發現， 生理疼痛敏感的個體在社會排斥任務后報告更多的被排斥感。針對第二個問題， 一些行為學和腦成像研究發現， 社會疼痛的緩解或增加會影響生理疼痛。例如， Canaipa等人（2016）將健康被試隨機分配到社會接受或社會排斥任務中， 考察被試在任務前后對電刺激的疼痛體驗， 結果發現， 被試在經歷社會接受任務后， 他們對電刺激的生理疼痛強度評分更低。在一項任務功能核磁研究中， 研究者通過性別歧視范式誘發被試的社會疼痛體驗， 旨在考察社會疼痛對生理疼痛（熱刺激）的評估影響， 結果發現， 被試觀看歧視圖片會增加自身生理疼痛的評估， 并且被試在觀看歧視圖片后， 在接受熱刺激時背側前扣帶回腦區激活水平顯著增加， 這表明體驗歧視增強了熱刺激引起的涉及疼痛加工的相關腦區激活（Zhang et al.， 2021）。然而， 以上研究均是針對健康被試。抑郁癥患者生理疼痛與心理疼痛敏感性間的關系是如何的？對該問題的研究， 有助于為臨床診斷提供綜合證據， 也有助于揭示抑郁癥的生理疼痛和心理疼痛之間是否存在共性。另外， 緩解抑郁癥的某一類型疼痛是否可以緩解另一類型疼痛呢？對該問題的研究不僅有助于揭示抑郁癥兩種疼痛可能存在的共同機制， 也有助于對抑郁癥疼痛干預和治療提供新思路。雖然近些年對抑郁癥生理疼痛和心理疼痛的研究取得了顯著進展， 但對于抑郁癥生理疼痛和心理疼痛共性和差異性以及復雜的、動態的相互作用的研究相對匱乏， 亟待未來研究予以揭示。

5.4 "抑郁癥伴隨疼痛的功能性神經學變化

伴隨疼痛的抑郁癥患者往往存在嚴重問題， 與無伴隨疼痛的抑郁癥患者相比， 表現為抑郁癥狀較嚴重， 治療效果不理想（Bair et al.， 2004）。因此， 伴隨生理疼痛/心理疼痛的抑郁癥應作為研究和實踐的焦點（Liu， Tu， et al.， 2021）。以伴隨生理疼痛的抑郁癥患者研究為例， Geng等人（2019）是首次基于靜息狀態核磁數據的ReHo來研究伴隨疼痛的抑郁癥患者腦區域活動的同步性。Liu， Tu等人（2021）的研究也是采用靜息狀態核磁數據。兩項研究均未發現與軀體癥狀相關的大腦區域（如前扣帶回和腦島）的異常。這可能是由于這些大腦區域的結果來自結構或任務功能核磁研究， 涉及的測量方式與靜息狀態核磁數據中的ReHo非常不同。因此， 未來研究應該運用多種影像學方法， 進一步揭示伴隨疼痛的抑郁癥患者腦區與腦區間功能連接的特點， 為抑郁癥疼痛的治療提供潛在的靶點目標。

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Behavioral characteristics and neural mechanisms of

pain processing in depression

DING Ying， WANG Ziying， LI Weidong

（Bio-X Institutes， Key Laboratory for the Genetics of Developmental and Neuropsychiatric Disorders，

Ministry of Education， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200240， China）

Abstract： The coexistence of physical pain and psychological pain， two common types of pain associated with depression， complicates the timely diagnosis of depression， alleviation of symptoms， and improvement of patients’ quality of life. In-depth research into the distinct clinical manifestations and neural mechanisms of these two types of pain is of great significance for the diagnosis of depression and treatment of patients with depression. A review of the literature reveals that， in terms of behavioral indicators， individuals with depression exhibit inconsistent sensitivity to different types of physical pain and characteristics， such as a low pain threshold， long duration， and intense suffering from psychological pain， compared to healthy subjects. With respect to neural mechanisms， the patterns of physical and psychological pain in patients with depression are similar to those of healthy subjects. In the future， researchers should concentrate on the features of these two types of comorbid pain in depression， clarify the influencing factors in pain processing in depression， compare the commonalities and differences between the processing of physical and psychological pain in depression， and elucidate the functional neuroscientific changes associated with pain in depression， thus providing a basis for more accurate diagnosis and more effective treatment.

Keywords： depression， physical pain， psychological pain， behavioral characteristics， neural mechanisms