低分子肝素鈣聯合來曲唑治療多囊卵巢綜合征所致不孕的隨機對照研究

【摘要】目的 探討低分子肝素鈣聯合來曲唑對多囊卵巢綜合征所致不孕患者子宮內膜厚度、子宮內膜血流灌注的影響，為臨床治療多囊卵巢綜合征所致不孕提供參考依據。方法 選取于2020年10月至2022年10月包頭市白云鄂博礦區婦幼保健計劃生育服務中心收治的63例多囊卵巢綜合征所致不孕患者，據隨機數字表法分組，分為對照組（31例，來曲唑治療）、研究組（32例，來曲唑聯合低分子肝素鈣治療），兩組患者均治療3個月經周期，并隨訪12個月。比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后子宮內膜與子宮內膜血流灌注情況，治療期間不良反應發生情況，隨訪期間妊娠結局。結果 與對照組比，研究組患者治療后臨床總有效率更高；與治療前比，治療后兩組患者子宮內膜厚度、血流指數（FI）均升高，研究組均高于對照組，脈搏動指數（PI）、阻力指數（RI）均降低，研究組均低于對照組（均Plt;0.05）；治療期間研究組患者不良反應總發生率高于對照組，但差異無統計學意義（Pgt;0.05）；隨訪12個月后，研究組患者排卵率、妊娠率均高于對照組，自然流產率低于對照組（均Plt;0.05）。結論 針對多囊卵巢綜合征所致不孕患者，應用低分子肝素鈣聯合來曲唑治療的效果顯著，可有效改善子宮內膜厚度和子宮內膜血流灌注情況，促進排卵和妊娠，且安全性良好。

【關鍵詞】多囊卵巢綜合征 ; 不孕 ; 低分子肝素鈣 ; 來曲唑 ; 子宮內膜厚度 ; 子宮內膜血流灌注

【中圖分類號】R711.75 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.11.0042.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.11.014

多囊卵巢綜合征是育齡期女性常見疾病，是導致女性排卵障礙性不孕的原因之一。多囊卵巢綜合征所致不孕患者存在排卵障礙，如何有效緩解患者癥狀，促進排卵，提升排卵率、妊娠率是亟待解決的臨床問題。現階段，臨床上多通過藥物治療多囊卵巢綜合征所致不孕，其中來曲唑是常用藥，屬于芳香化酶抑制劑，可與下丘腦雌激素受體選擇性結合，調節內源性負反饋機制，糾正機體的激素紊亂狀態，促進卵泡生長發育，但單純使用該藥，對子宮內膜血流灌注的改善作用不顯著，患者妊娠成功率不高，整體效果不是很理想[1]。低分子肝素鈣可借助抗凝機制抑制血栓形成，促進子宮內膜基質細胞分化，改善子宮微環境，為胎兒正常發育提供有利條件[2]。基于此，本研究旨在分析多囊卵巢綜合征所致不孕患者使用低分子肝素鈣聯合來曲唑治療，對其子宮內膜厚度、子宮內膜血流灌注的影響，現將詳細內容報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2020年10月至2022年10月包頭市白云鄂博礦區婦幼保健計劃生育服務中心收治的63例多囊卵巢綜合征所致不孕患者，據隨機數字表法分組，對照組（31例）患者年齡24～38歲，平均（28.35±2.42）歲；BMI 19～26 kg/m2，平均（22.78±1.52）kg/m2；多囊卵巢綜合征病程2～6年，平均（3.15±0.46）年；不孕時長2～5年，平均（2.88±0.32）年。研究組（32例）患者年齡24～39歲，平均（28.41±2.43）；BMI 19～25 kg/m2，平均（22.81±1.54）kg/m2；多囊卵巢綜合征病程2～7年，平均（3.12±0.45）年；不孕時長2～4年，平均（2.91±0.31）年。比較兩組患者一般資料，差異無統計學意義（Pgt;0.05），可比。納入標準：⑴符合《婦產科學》 [3]中關于多囊卵巢綜合征所致不孕的診斷標準；⑵男方生育能力正常，夫妻同居1年以上，未采取避孕措施，未受孕；⑶卵巢大小、形態正常，至少一側輸卵管通暢；⑷近3個月未使用過抗凝藥物或促排卵藥物等。排除標準：⑴其他原因導致的不孕；⑵高泌乳素血癥引起的卵巢排卵障礙疾病；⑶子宮異常發育；⑷甲狀腺功能不全。本研究獲得包頭市白云鄂博礦區婦幼保健計劃生育服務中心醫學倫理委員會批準，患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者于月經來潮后第5天服用來曲唑片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H19991001，規格：2.5 mg/片）服用5 d，5 mg/次，1次/d，超聲檢測當卵泡直徑gt;18 mm時，肌肉注射1×104 U注射用絨促性素（青島冠龍生物制藥有限公司，國藥準字H20184170，規格：1 000單位）促排卵，囑咐患者注射后當天與注射后第2天可同房，超聲檢查確定排卵后給予黃體酮支持。研究組患者聯合低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060190，規格：1.0 mL∶5 000 AXa單位）進行治療，月經第10天開始腹部皮下注射，4 100 AXa單位/次，1次/d，連用3 d，來曲唑的使用方法同對照組。兩組均治療3個月經周期，并于治療后隨訪12個月。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。治療后依據《婦產科學》 [3]中的相關標準進行療效評估：分為顯效（治療后經B超顯示，患者卵巢、經期及經量均正常）、有效（治療后經B超顯示，患者卵巢有所減小，經期及經量逐漸改善）、無效（治療后經B超顯示，患者卵巢、經期及經量等均未改變），臨床總有效率=顯效率+有效率。⑵子宮內膜與子宮內膜血流灌注。治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀（青島海信醫療設備股份有限公司，型號：HD60）檢測兩組患者子宮內膜厚度，同時檢測子宮內膜螺旋動脈的搏動指數（PI）、阻力指數（RI）、血流指數（FI）。⑶不良反應。統計患者頭暈、惡心嘔吐、頭痛、胃疼等發生情況。不良反應總發生率=頭暈率+惡心嘔吐率+頭痛率+胃疼率。⑷妊娠結局。隨訪12個月統計兩組患者排卵率、妊娠率、自然流產率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析，計數資料（不良反應發生情況）以[例（%）]表示，采用χ2檢驗，等級資料（臨床療效）采用秩和檢驗；計量資料（子宮內膜相關指標）符合正態分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。Plt;0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，與對照組比，研究組患者臨床總有效率更高，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者子宮內膜厚度、RI、PI、FI比較 相比治療前，治療后兩組患者子宮內膜厚度、FI均升高，與對照組比，研究組子宮內膜厚度、FI均更高；RI、PI均降低，與對照組比，研究組RI、PI均更低，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 治療期間，研究組患者不良反應總發生率（15.62%）較對照組患者不良反應總發生率（12.90%）更高，但差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者排卵率、妊娠率、自然流產率比較 隨訪12個月后，與對照組比，研究組患者排卵率、妊娠率均更高；自然流產率更低，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表4。

3 討論

多囊卵巢綜合征所致不孕的發病機制尚未完全明確，通常認為子宮內膜容受性差、卵巢排卵障礙、胚胎質量不佳等均在一定程度上影響多囊卵巢綜合征所致不孕的發生。臨床上多使用促排卵藥物促進患者排卵，來曲唑促排卵效果雖好，但存在低妊娠率的不足，實際應用中受到一定限制，需要尋找一種更加安全高效的方案以提高對多囊卵巢綜合征所致不孕的治療效果[4]。

有研究報道，多囊卵巢綜合征所致不孕患者存在凝血異常，凝血異常會對妊娠結局產生不良影響，改善凝血狀態有助于改善患者預后[5]。低分子肝素鈣屬于糖類抗凝劑，被機體吸收后，作用時間長，且生物利用度高，通過抑制凝血因子、凝血酶活性發揮抗凝作用，改善患者血液高凝狀態，加快血流速度，提高血氧供給，進而改善胎盤微循環，提高妊娠成功率[6]。多囊卵巢綜合征患者流產的主要原因之一是子宮內膜容受性差，低分子肝素能夠促進胰島素樣生長因子-1的分泌，抑制胰島素樣生長因子結合蛋白-1的合成釋放，改善子宮內膜容受性，從而減少流產的發生。同時低分子肝素鈣能增強滋養細胞的侵襲能力，提高胚胎種植率，且不易透過胎盤屏障，沒有胎兒毒性和致畸性，在婦產科領域被廣泛應用[7]。來曲唑對性激素水平有一定調節作用，可抑制卵泡內顆粒細胞異常增殖，促進卵泡發育和排出，增加成熟卵泡數目，提高排卵率，低分子肝素鈣聯合來曲唑在促進排卵的同時，可減少自然流產，提高妊娠成功率[8]。分析此次研究結果發現，與對照組比，研究組患者臨床總有效率、排卵率、妊娠率均更高，自然流產率降低，這提示針對多囊卵巢綜合征所致不孕患者，應用低分子肝素鈣聯合來曲唑治療的效果顯著，可有效促進排卵和妊娠。

子宮內膜螺旋動脈血流狀態可有效反映子宮內膜血流灌注情況，FI、PI、RI等均是子宮內膜螺旋動脈血流指標，監測這些指標可協助評估多囊卵巢綜合征所致不孕患者卵子受精和種植的潛能[9]。低分子肝素鈣對凝血因子的釋放有較強抑制作用，可調節血液流變性，保護血管內皮細胞結構、功能，降低子宮內膜血流阻力，增加卵巢和子宮血液供給，改善子宮內膜厚度和血流灌注，促進病情好轉[10-11]。此外，低分子肝素鈣、來曲唑不良反應均較少，多是惡心嘔吐、頭暈等，且程度輕微，兩者聯合使用不會對患者造成嚴重影響，安全性良好[12-13]。分析此次研究結果發現，與對照組比，研究組治療后子宮內膜厚度、FI均更高，RI、PI均更低，這提示針對多囊卵巢綜合征所致不孕患者，應用低分子肝素鈣聯合來曲唑治療可有效改善子宮內膜厚度和子宮內膜血流灌注情況，且聯合治療安全性良好。

綜上，針對多囊卵巢綜合征所致不孕患者，應用低分子肝素鈣聯合來曲唑治療的效果顯著，可有效改善子宮內膜厚度和子宮內膜血流灌注情況，促進排卵和妊娠，且安全性良好。但本研究存在取樣地區單一、樣本量較小等因素影響，部分結果可能存在一定偏差，后期需排除以上不足，并開展大樣本、多中心研究。

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作者簡介：張婷玉，大學本科，主治醫師，研究方向：婦產科臨床。