不可逆電穿孔聯合免疫治療對不可切除胰腺癌有效性和安全性的Meta分析

摘要：目的系統評價不可逆電穿孔（IRE）聯合免疫治療對于不可切除胰腺癌患者的安全性和有效性。方法本研究根據PRISMA指南完成，PROSPERO注冊號：CRD42024531984。檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方和維普等數據庫從建庫至2024年2月發表的關于IRE聯合免疫治療不可切除胰腺癌的相關文獻。按照設定的納入和排除標準篩選文獻并提取數據，評估文獻質量。采用Review Manager 5.3和Stata 17.0軟件進行Meta分析。結果最終納入6篇研究，其中3篇前瞻性研究，2篇回顧性研究，1篇隨機對照試驗。共計376例不可切除胰腺癌患者，其中IRE治療組222例，IRE聯合免疫治療組154例。Meta分析結果顯示，IRE聯合免疫治療相較于IRE治療組，能夠明顯提高患者的無進展生存期（HR=0.82，95%CI：0.72～0.92，P=0.001），延長總生存期（HR=0.86，95%CI：0.80～0.93，P=0.000 1），以及增加患者體內T淋巴細胞計數（MD=217.93，95%CI：192.87～242.99，Plt;0.000 01），提高患者機體免疫功能。但是在降低患者不良事件發生率（OR=1.43，95%CI：0.76～2.72，P=0.27）及提高患者疾病客觀緩解率（OR=1.49，95%CI：0.87～2.56，P=0.15）方面差異均無統計學意義。結論IRE聯合免疫治療安全有效，可以明顯提高不可切除胰腺癌患者總生存期與無進展生存期，增強患者免疫功能。

關鍵詞：胰腺腫瘤；消融技術；免疫抑制法；Meta分析

Efficacy and safety of irreversible electroporation combined with immunotherapy in treatment of unresectable pancreatic cancer：A Meta-analysis

YE Jian1，YANG Junfeng1，DU Liwen1，LIU Jiansheng2.（1.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030000，China；2.Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery，The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030000，China）

Corresponding author：LIU Jiansheng，147542533@qq.com（ORCID：0000-0002-6038-2560）

Abstract：Objective To systematically review the safety and efficacy of irreversible electroporation（IRE）combined with immunotherapy in patients with unresectable pancreatic cancer.Methods This study was conducted according to the PRISMA guideline，with a PROSPERO registration unmber of CRD42024531984.Datebases including PubMed，Embase the Cochrane Library，Web of Science，CNKI，Wanfang Data，and VIP were searched for related articles on IRE combined with immunotherapy for unresectable pancreatic cancer published up to February 2024.The articles were screened and related data were extracted according to the established inclusion and exclusion criteria，and the quality of the articles was assessed.Review Manager 5.3 and Stata 17.0 software were used to perform the meta-analysis.Results Six studies were finally included，with three prospective studies，two retrospective studies，and one randomized controlled trial.There were 376 patients with unresectable pancreatic cancer in total，among whom there were 222 patients in the IRE group and 154 patients in the IRE+immunotherapy group.The meta-analysis showed that compared with IRE alone，IRE combined with immunotherapy significantly prolonged progression-free survival（hazard ratio［HR］=0.82，95%confidence interval［CI］：0.72—0.92，P=0.001）and overall survival（HR=0.86，95%CI：0.80—0.93，P=0.000 1），increased T lymphocyte count in the patients（mean difference=217.93，95%CI：192.87—242.99，Plt;0.000 01），and improved the immune function of patients.However，there were no significant differences between the two groups in reducing the incidence rate of adverse events（odds ratio［OR］=1.43，95%CI：0.76—2.72，P=0.27）and improving the objective remission rate of patients（OR=1.49，95%CI：0.87—2.56，P=0.15）.Conclusion IRE combined with immunotherapy is safe and effective in patients with unresectable pancreatic cancer and can significantly improve overall survival and progression-free survival and enhance immune function，with little effect on objective remission rate and the incidence rate of adverse events.

Key words：Pancreatic Neoplasms；Ablation Techniquesl；Immunosuppression；Meta-Analysis

胰腺癌是消化系統的惡性腫瘤，在疾病進展之前沒有任何癥狀，是具有早期轉移和侵襲性的癌癥，一經發現往往處于晚期，喪失手術切除機會且預后差，5年生存率僅為7.2%［1］，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）基于影像學檢查結果，觀察胰腺腫瘤發生部位及其與周圍重要血管的關系、有無遠處轉移情況，將其分為可切除、交界可切除和不可切除3種類型，其中不可切除胰腺癌包括局部進展期胰腺癌和合并遠處轉移胰腺癌［2］。不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）又稱“納米刀”，是一種能有效消融腫瘤的新型非熱消融技術，與傳統的消融治療方法原理不同，其具有無熱副損傷、無電離輻射、無管道神經損傷，能將胰腺腫瘤微環境轉變為免疫的允許狀態等優點［3-5］，因此，尤其適用于無法行根治性手術切除的胰腺癌患者［6］。而胰腺癌對免疫療法的不敏感可歸因于低突變負擔，以及具有纖維化、缺氧和免疫抑制特征的密集、難以接近的腫瘤微環境，使腫瘤在免疫上“寒冷”［7］。IRE可將此環境轉變為更利于免疫的狀態，引起免疫系統的全身激活［8-9］。對T淋巴細胞的激活可能會誘導持久的抗腫瘤T淋巴細胞反應，這種全身性T淋巴細胞反應足夠強大時可能導致遠處轉移的消退，這一過程被稱為“遠隔效應”［10］。本文通過對相關研究進行Meta分析，綜合評估IRE聯合免疫治療對不可切除胰腺癌患者的有效性和安全性，為臨床工作提供證據。

1資料與方法

1.1規程與注冊本研究根據PRISMA指南完成，PROSPERO注冊號：CRD42024531984。

1.2文獻檢索采用主題詞和自由詞結合的方法檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方及維普等數據庫從建庫至2024年2月發表的關于IRE聯合免疫治療對不可切除胰腺癌的安全性及有效性分析的相關文獻。英文檢索詞有“pancreatic neoplasm、pancreatic cancer、irreversible electroporation、IRE、Nano knife、immunotherapy”。中文檢索詞有“胰腺癌、胰腺腫瘤、不可逆電穿孔、納米刀、免疫治療”，并對納入的參考文獻進行補充檢索策略。最后通過Endnote X9進行文獻篩選和閱讀。

1.3文獻納入與排除標準納入標準：（1）研究對象：經影像學及綜合評估證實為不可切除胰腺癌患者，所有患者均行IRE消融治療；（2）干預措施：對照組僅行IRE治療，試驗組行IRE聯合免疫治療；（3）評估指標：中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）、不良事件發生率、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、T淋巴細胞計數等臨床指標。排除標準：（1）未設置對照組的文獻；（2）無上述相關指標的文獻；（3）綜述、會議、摘要、動物實驗、指南及其他不相關文獻；（4）無法獲取相關數據的文獻。

1.4文獻篩選、數據提取和質量評價首先，2名研究者通過檢索策略檢索后根據納入與排除標準篩選文獻，確定最終納入研究的文獻，第3名研究者對爭議性文章進行評判，若出現意見不一致，則通過3名研究者共同討論后決定是否納入本次研究。對最終納入的文章進行數據提取，包括作者、發表年限、國籍、樣本數量、治療方案、研究類型及PFS、OS、ORR、T淋巴細胞計數、術后并發癥發生率等。采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對觀察性研究文獻進行質量評價，滿分為9分，≥6分為高質量研究，lt;6分為低質量研究［11］。采用Jadad量表對隨機對照試驗文獻進行質量評價，滿分7分，≥4分為高質量研究，lt;4分為低質量研究。

1.5統計學方法使用Review Manager 5.3軟件進行數據分析及相關敏感性分析，使用Stata 17.0進行Begg檢驗評價發表偏倚，異質性檢驗方法采用Q檢驗和I2檢驗，設定值為P=0和I2=50%，當納入文獻之間無異質性（Pgt;0.1且I2lt;50%），采用固定效應模型進行分析；若納入文獻之間異質性較大（P≤0.1或I2gt;50%），則采用隨機效應模型進行分析。對于異質性明顯的結局指標，通過逐篇刪除文獻的方法進行敏感性分析，從而確定納入研究的異質性來源。主要結局指標如PFS、OS等統計分析方法為倒方差法，使用HR和95%CI作為效應指標。二分類變量ORR、不良事件發生率等數據類型使用OR和95%CI作為效應指標。連續型變量T淋巴細胞計數使用MD和95%CI作為效應指標。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1納入文獻基本特征最終納入6篇文獻［12-17］，流程圖見圖1。6項研究累計樣本量為376例，其中IRE組222例，IRE聯合免疫治療組154例。6篇文獻基本特征見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1療效評價共5篇文獻［12，14-17］比較了IRE組和IRE聯合免疫治療組OS的差異，其中Lin等［12］將不可切除胰腺癌分為Ⅲ期和Ⅳ期分開描述患者OS差異情況，得到樣本總量共計336例。各文獻之間無異質性差異（P=0.10，I2=46%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，IRE組和IRE聯合免疫治療組OS的差異有統計學意義（HR=0.86，95%CI：0.80～0.93，P=0.000 1）（圖2），提示IRE聯合免疫治療可延長不可切除胰腺癌的OS。

共4篇文獻［12，14，16-17］比較了IRE組和IRE聯合免疫治療組PFS的差異，得到樣本總量共計244例。各文獻之間無異質性差異（P=0.12，I2=49%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，IRE組和IRE聯合免疫治療組OS的差異有統計學意義（HR=0.82，95%CI：0.72～0.92，P=0.001）（圖3），提示IRE聯合免疫治療可延長不可切除胰腺癌的PFS。

共4篇文獻［12-13，15，17］比較了IRE組和IRE聯合免疫治療組疾病ORR的差異，得到樣本總量共計229例。各文獻之間無異質性差異（P=0.42，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，IRE組和IRE聯合免疫治療組ORR的差異無統計學意義（OR=1.49，95%CI：0.87～2.56，P=0.15）（圖4），提示IRE聯合免疫治療不能有效提高不可切除胰腺癌患者的ORR。

2.2.2安全性評價共3篇文獻［12-13，15］比較了IRE組和IRE聯合免疫治療組T淋巴細胞計數的差異，得到樣本總量共計199例，其中Lin等［12］合并了Ⅲ期和Ⅳ期的亞組數據，提取樣本量為67例。各文獻之間無異質性差異（P=0.80，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，IRE組和IRE聯合免疫治療組T淋巴細胞計數的差異有統計學意義（MD=217.93，95%CI：192.87～242.99，Plt;0.000 01）（圖5），提示IRE聯合免疫治療可提高不可切除胰腺癌患者的T淋巴細胞水平，加強患者的免疫功能。

共3篇文獻［14-15，17］比較了IRE組和IRE聯合免疫治療組不良事件發生率的差異，得到樣本總量共計180例。各文獻之間無異質性差異（P=0.43，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，IRE組和IRE聯合免疫治療組不良事件發生率的差異無統計學意義（OR=1.43，95%CI：0.76～2.72，P=0.27）（圖6），提示IRE聯合免疫治療不能有效降低治療相關的不良事件發生率。

2.3敏感性分析因文獻數量較少，且有前瞻性研究、隨機對照試驗混合，在排除隨機對照試驗后對其余文獻重新估計合并效應量，結果提示：OS（HR=0.87，95%CI：0.81～0.94，P=0.000 6）；FPS（HR=0.85，95%CI：0.74～0.96，P=0.01）；不良事件發生率（OR=1.76，95%CI：0.77～4.01，P=0.18）。合并結果沒有發生方向的改變，說明該類文獻對結果的影響不顯著，Meta分析結果穩定。

2.4發表偏倚檢驗計算得出OS、PFS、ORR、T淋巴細胞計數、不良事件發生率的P值分別為0.060、0.089、1.000、0.296、1.000，表明各結局指標在各研究之間無發表偏倚。

3討論

不可切除胰腺癌患者目前的主要轉化治療方案仍然以化療（如吉西他濱）為主，以期尋求手術切除的概率，但胰腺癌自身的腫瘤免疫微環境會影響胰腺癌化療的敏感性，因此積極尋找更有效的治療方法來提高患者生存期和疾病控制率仍然是一個重要的臨床挑戰。

IRE作為一種非熱消融技術，利用高頻雙極電脈沖破壞癌癥細胞膜的穩定并誘導腫瘤細胞死亡［4-5，18］，在許多實性腫瘤，如肝癌［19］、前列腺癌［20-21］、乳腺癌中［22］都展現出了其有效性和安全性。而在胰腺癌中，大部分研究者只研究了關于局部進展期胰腺癌的OS及PFS，如Kizy等［23］的研究表明IRE治療局部進展期胰腺癌（Ⅲ期）患者OS為19.5個月，進展時間為7.1個月。而本研究中Lin等［12］首次詳細報告了IRE可提高Ⅳ期胰腺癌患者的中位PFS和OS，分別為5.0個月和9.1個月，表明IRE可以提高不可切除胰腺癌患者的生存期。因IRE可以減少胰腺腫瘤誘導的免疫抑制能力，同時允許腫瘤特異性效應T淋巴細胞的擴增，從而預防甚至治療遠處轉移性腫瘤。抗腫瘤免疫反應的增強可能使消融療法成為轉移性胰腺癌的治療選擇［5，24］。就臨床益處而言，單純免疫治療在胰腺癌中的療效是有限的［25-26］，胰腺癌對于免疫檢查點阻斷的免疫療法也沒有反應，而將免疫檢查點阻斷療法與IRE破壞性免疫調節相結合，可以克服局部晚期不可切除胰腺癌患者對免疫療法的耐藥性［27］。因此，IRE中加入免疫增強療法可以產生協同作用，并可能產生臨床顯著的治療效果。

近年來，對于IRE的其他聯合治療主要基于IRE聯合新輔助化療，因為IRE不僅能殺死腫瘤細胞，還能促進吉西他濱進入胰腺導管腺癌［28］，顯示出良好的治療效果，如He等［29］研究顯示，IRE聯合化療組的2年OS率和PFS率明顯高于單獨化療組（57.9%vs 18.1%，Plt;0.001；31.4%vs 7.1%，Plt;0.001）。此外，趙寶銀等［30］的Meta分析中也表明與單純化療相比，IRE聯合新輔助化療可顯著提高患者總生存時間。然而，化療的毒性反應卻嚴重影響了患者的生活質量。隨著免疫療法在治療惡性腫瘤中越來越受歡迎，胰腺癌的免疫治療也迅速發展，相繼出現了免疫檢查抑制劑、過繼細胞治療、腫瘤疫苗和聯合免疫治療等方法。由此產生的IRE聯合免疫治療也顯示出一定的創新性。

本研究納入的文獻將免疫療法與IRE相結合，俗稱“電免疫療法”［31］，其聯合免疫治療的方式主要以IRE聯合過繼細胞免疫治療（包括NK細胞、γδ2 T淋巴細胞等），以及IRE聯合免疫檢查點抑制劑（包括抗PD-1抗體、PD-1抑制劑）等免疫治療方式為主。在這些納入的研究中，Lin等［12-14］和Pan［15］等對IRE聯合免疫治療的研究占50%，其主要的免疫治療方式為過繼細胞治療，以NK細胞為主。新近研究［32-33］表明NK細胞對惡性腫瘤有明顯療效，可以與基質細胞相互作用對胰腺癌腫瘤微環境產生影響，以促進胰腺癌的治療，為聯合治療方向提供了良好思路。

本文在對患者的OS、PFS兩個主要結局指標的研究中，除了Pan等［15］的研究表明IRE組和IRE-NK組的OS沒有統計學差異（11.8±4.6個月vs 12.4±5.2個月，P=0.559）外，其余研究中IRE聯合免疫治療組均存在明顯的提升。其中He等［16］研究表明，與IRE組相比，IRE聯合toripalimab單抗組顯示出更長的OS（44.33個月vs 23.37個月，P=0.010）和PFS（27.5個月vs 10.6個月，P=0.036），遠高于Lin等［12］報道的結果。而對于不良事件發生率的統計，Lin等［12］認為，所有患者的不良事件僅限于1級和2級，其中主要以發熱（31.6%）為最常見的表現。其他研究［13-17］也表明無嚴重不良事件的發生，積極予以對癥和支持處理后可獲得改善。

本研究亦存在一些不足：（1）Meta分析樣本量較少，隨訪內容不夠全面；（2）納入的文獻篇數lt;10篇，沒有進行Egger偏倚檢驗，這可能導致一些潛在的發表偏倚；（3）Lin等［12-14］的研究占納入文獻的50%，可能會產生相應的樣本偏差和研究人員的技術偏差。因此，需要更多隨機對照試驗及臨床研究來評估聯合治療在不可切除胰腺癌中的有效性及安全性。

綜上所述，IRE聯合免疫治療對不可切除胰腺癌的治療安全有效，與單純IRE治療相比，可明顯提高不可切除胰腺癌患者OS、PFS，增強患者免疫功能，無嚴重的不良事件風險，在ORR上也無明顯差異。未來需要更多臨床試驗來提供可靠證據，以促進臨床治療的開展。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：葉艦負責研究設計，數據整理，統計學分析和論文撰寫；楊峻峰、杜麗文負責數據整理和統計學分析；劉建生負責研究設計，論文指導和論文修改。

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收稿日期：2024-03-07；錄用日期：2024-04-16

本文編輯：王瑩

引證本文：YE J， YANG JF， DU LW， et al. Efficacy and safety of irreversible electroporation combined with immunotherapy in treatment of unresectable pancreatic cancer： A Metaanalysis[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（11）： 2277-2282.

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