腸道菌群介導的神經遞質5-羥色胺合成對放射性腸炎的影響及可能機制

［摘要］ 目的： 探討神經遞質5-羥色胺（5-HT）對放射性腸炎的影響及其機制。方法： 對對照組（未照射）和照射組的野生型（WT）小鼠腸組織進行RNA測序，分析其轉錄組變化，并用qRT-PCR進行驗證；采用免疫熒光檢測兩組WT小鼠的腸組織5-HT水平。對WT和色氨酸羥化酶1（ Tph1 ）基因敲除（ Tph1 ^-/- ）小鼠進行照射，取腸組織行HE染色和Ki67免疫組化染色，比較腸組織損傷程度。對WT照射組和 Tph1 ^-/- 照射組小鼠腸組織進行RNA測序，分析其轉錄組變化。小鼠抗細菌和抗真菌處理后進行照射，采用免疫熒光檢測5-HT水平，并取腸組織行HE染色和Ki67免疫組化染色。檢測腸組織中丙二醛（MDA）和還原型谷胱甘肽（GSH）/氧化型谷胱甘肽（GSSG）指標。結果： "WT小鼠照射后的腸組織中 Tph1 "mRNA表達顯著升高，且5-HT合成增多。WT照射組小鼠腸組織遭受明顯損傷，而 Tph1 ^-/- 照射組小鼠腸組織損傷相對減輕。與WT照射組小鼠相比， Tph1 ^-/- 照射組小鼠腸組織中的促鐵死亡基因顯著下調，抑鐵死亡基因顯著上調，腸組織MDA含量明顯下降，GSH/GSSG比值明顯上升。經抗細菌和抗真菌處理后照射，WT小鼠腸組織中5-HT減少；同時，照射的腸組織損傷均在一定程度上減輕，且MDA含量下降，GSH/GSSG比值明顯上升。結論： 腸道菌群可增加5-HT水平，可能通過誘導鐵死亡加重放射性腸炎。

［關鍵詞］ 神經遞質；5-羥色胺；放射性腸炎；鐵死亡；腸道菌群；放射治療

［中圖分類號］ R818" ［文獻標志碼］ A" ［文章編號］ 1671-7783（2025）01-0032-07

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y240049

［引用格式］褚良妹， 姬倩， 胡靜， 等. 腸道菌群介導的神經遞質5-羥色胺合成對放射性腸炎的影響及可能機制［J］ . 江蘇大學學報（醫學版）， 2025， 35（1）： 32-38.

［基金項目］國家自然科學基金資助項目（32170910）；鎮江市重點研發計劃（社會發展）項目（SH2023002）

［作者簡介］褚良妹（1995—），女，碩士研究生；戴春華（通訊作者），主任醫師，碩士生導師，E-mail： daichunhua8@163.com

Effects and potential mechanisms of intestinal microbiota-mediated synthesis of neurotransmitter 5-hydroxytryptamine on radiation enteritis

CHU Liangmei¹ ， JI Qian¹ ， HU Jing¹ ， REN Yongfei² ， WANG Xu¹ ， DAI Chunhua¹

（1. Department of Radiation Oncology， Affiliated Hospital of Jiangsu University， Zhenjiang Jiangsu 212001; 2. School of Medicine， Jiangsu University， Zhenjiang Jiangsu 212013， China）

［Abstract］ Objective： To explore the effect of neurotransmitter 5-hydroxytryptamine （5-HT） on radiation enteritis and its mechanism. Methods： RNA sequencing was performed on intestinal tissues from control and irradiated wild-type （WT） mice to analyze transcriptome changes， and qRT-PCR was performed to verify the selected expression changes of genes. The level of 5-HT in control and irradiated intestinal tissues of WT mice was detected by immunofluorescence. Wild-type （WT） mice and tryptophan hydroxylase 1 （ Tph1 ） knockout （ Tph1 ^-/- ） mice were both treated with radiotherapy， and the intestinal tissues of mice were performed with HE staining and Ki67 immunohistochemistry staining to compare the degree of intestinal tissue damage between them. RNA sequencing was performed on intestinal tissues from WT irradiation group and "Tph1 ^-/- "irradiation group to analyze transcriptome changes. After antibacterial and antifungal treatment， WT mice were treated with irradiation， immunofluorescence was performed to detect the level of 5-HT in intestinal tissues. Meanwhile， HE staining and Ki67 staining were conducted. MDA and GSH/GSSG of intestinal tissues were detected. Results： The expression of "Tph1 "mRNA in intestinal tissues from WT mice was significantly increased， and the level of 5-HT was increased after irradiation. The intestinal tissues of WT mice were obviously damaged after irradiation， while the intestinal damage was relatively reduced after "Tph1 "knockout. Compared with WT irradiation group， the ferroptosis-promoting genes were significantly down-regulated and ferroptosis-inhibiting genes were significantly up-regulated in the intestinal tissues of "Tph1 ^-/- "irradiation mice. MDA was decreased and GSH/GSSG was increased in "Tph1 ^-/- "irradiation group. After antibacterial and antifungal treatment， the level of 5-HT in intestinal tissues of WT mice treated with irradiation was decreased， and the damage of irradiated intestinal tissues was alleviated to a certain extent. At the same time， MDA was decreased， and GSH/GSSG was increased. Conclusion： The intestinal flora can increase the level of 5-HT， potentially aggravating intestinal tissue injury after irradiation， in which ferroptosis may be involved.

［Key words］ neurotransmitter; 5-HT; radiation enteritis; ferroptosis; intestinal flora; radiotherapy

放射治療已經成為臨床廣泛應用于治療各種癌癥的重要手段^［1］ ，其使用高能電離輻射誘導DNA雙鏈斷裂，導致腫瘤細胞死亡^［2］ 。腫瘤細胞增殖迅速，對放療敏感，且修復速度比正常細胞慢，因此放療對許多類型的腫瘤都有良好的效果。同時，放療還會損害正常細胞和組織，尤其是活性增殖細胞。這些細胞對放療高度敏感，非常容易受到損傷。胃腸道尤其是小腸黏膜，對電離輻射極其敏感，因此放射治療腹部和骨盆惡性腫瘤很容易引起放射性腸炎，出現如食欲不振、惡心、嘔吐、血便、腹瀉、黏液便等各種并發癥^［2-4］ ，導致患者的生活質量下降^［5］ 。目前，放療誘導腸道損傷的發生和發展機制在很大程度上仍未被探索^［6］ 。

腸道是神經支配最密集的外周器官，擁有數以億計的神經元細胞。至今已有許多研究表明腸道神經可以維持腸道內穩態或參與腸道疾病的發生，如腸道炎癥與神經遞質密切相關^［7-9］ 。其中一個關鍵信號分子是血清素（又稱5-羥色胺，5-HT），它作為一種神經遞質，在胃腸道中發揮作用，調節腸道中的廣泛生理功能^［9-10］ 。人體內絕大多數5-HT（＞90%）都是由腸嗜鉻細胞產生，由限速酶色氨酸羥化酶（TPH） 1合成，小部分5-HT也由肌叢中的TPH2產生^{［9，11-12］} 。同時，胃腸道管腔內含有高達數十萬億的微生物群，被稱為人體的“第二基因”。大量研究表明，腸道菌群影響神經遞質5-HT的合成，這與TPH1的表達密切相關^［13］ 。

本課題組前期研究已證明放射性腸炎與鐵死亡密切相關，抑制鐵死亡可一定程度地減輕腸組織損傷^［14］ 。鐵死亡是一種鐵依賴性調節性細胞死亡，由過度的脂質過氧化引起。與其他經典的細胞死亡方式相比，其標志性的特征是在細胞死亡過程中積累了大量的鐵離子和脂質活性氧^［15-18］ 。其是否參與腸道神經對放射性腸損傷的調節尚未可知。因此，本研究擬探討神經遞質5-HT對放射性腸炎的影響及在此基礎上對鐵死亡潛在的調控機制。

1 材料與方法

1.1 實驗動物和主要材料

20只6～8周齡、體重25 g左右的野生型C57BL/6小鼠購自江蘇大學動物實驗中心；10只 Tph1 敲除（ Tph1 ^-/- ）小鼠購自賽業生物公司。Trizol試劑（日本TaKaRa公司）；蘇木素和伊紅染液購自上海碧云天有限公司；氨芐西林、萬古霉素、鏈霉素、甲硝唑、氟康唑、Triton X-100和抗5-HT抗體（德國Merck公司）；多聚甲醛購自鎮江奧力化學公司；抗Ki67抗體和DAPI購自武漢賽維爾生物有限公司；丙二醛（MDA）和還原型谷胱甘肽（GSH）/氧化型谷胱甘肽（GSSG）ELISA試劑盒購自上海愛萌優寧生物技術有限公司；qRT-PCR試劑盒購自南京諾唯贊科技生物股份有限公司。

1.2 動物模型

所有小鼠在溫度20～25 ℃和相對濕度40%～60%的環境中飼養，并自由地飲水以及攝食。將20只WT小 鼠按隨機原則分為對照組（未照射）、照射組（單純照射）、抗細菌+照射組和抗真菌+照射組，每組各5只。將10只 Tph1 ^-/- 小鼠按隨機原則分為對照組和照射組，每組各5只。抗細菌+照射組小鼠連續喂食含有氨芐西林（0.5 mg/mL）、萬古霉素（0.5 mg/mL）、鏈霉素（0.5 mg/mL）、甲硝唑（1 mg/mL） 的抗生素水，為期2周。抗真菌+照射組小鼠腹腔注射氟康唑（2 mg/mL）2周。照射處理3 d后，斷頸處死小鼠，取小鼠腸組織進行后續實驗。本研究通過江蘇大學附屬醫院醫學倫理委員會批準（倫理編號：KY2024K0602）。

1.3 照射方法

將小鼠麻醉后用膠布固定小鼠四肢于泡沫板上，然后用Varian 23EX直線加速器裝置照射，照射劑量為14 Gy，劑量率為600 Mu/min，腹部接受輻射。

1.4 RNA測序

分別收集WT小鼠的對照組和照射組以及 Tph1 ^-/- 照射組小鼠的腸組織送至Novogene Co公司進行RNA測序，對獲取的RNA測序數據進行分析。

1.5 qRT-PCR檢測腸組織中 Tph1 "mRNA的相對表達水平

用Trizol提取總RNA后，使用PrimeScript RT-PCR試劑盒將提取的RNA逆轉錄合成cDNA。根據PrimerBank查找的基因序列設計引物， Tph1 上游引物為5′-AACAAAGACCATTCCTCCGAAAG-3′，下游引物為5′-TGTAACAGGCTCACATGATTCTC-3′。再使用SYBR Premix Ex "Taq 進行實時PCR，配制20 μL的PCR反 應體系：8.2 μL DEPC水、10 μL 2×AceQ qPCR SYBR Green Master Mix（無ROX）、上下游引物各0.4 μL、1.0 μL cDNA，混勻后置于PCR儀中。反應程序：預變性95 ℃ 5 min；循環反應95 ℃ "10 s，60 ℃ 30 s，共40個循環；熔解曲線95 ℃ 15 s，60 ℃ 60 s，95 ℃ 15 s。將 Tph1 "mRNA的表達量標準化為 GAPDH "mRNA水平。最后，應用2^-ΔΔCt 方法計算相對mRNA表達。

1.6 免疫熒光檢測腸組織中5-HT表達

腸組織經過10%多聚甲醛固定、石蠟包埋、切片和0.1%Triton X-100滲透等一系列程序。之后，將切片與5-HT抗體在4 ℃下孵育過夜，再加入熒光二抗（1∶200），在室溫下的黑暗環境中孵育1 h。DAPI（1 μg/mL）在黑暗中孵育15 min。最后，用倒置熒光顯微鏡觀察圖像。

1.7 腸組織HE染色及評估

切除小鼠的小腸組織，并用冰冷的PBS清洗以去除糞便。用10%多聚甲醛固定后，將處理好的腸組織樣品進行脫水、石蠟包埋、切片、脫蠟，HE染色。最后用顯微鏡觀察組織。基于以下幾個標準從組織學角度量化照射引起的腸黏膜損傷程度（0分=無，1分=輕度，2分=中度，3分=高度），包括血管擴張、隱窩損傷、炎性細胞浸潤和上皮結構的維持^［14］ 。

1.8 免疫組化染色觀察腸組織中Ki67的表達

10%多聚甲醛固定腸組織，然后石蠟包埋，切片。將切片與血清在室溫下孵育1 h，然后與抗Ki67抗體（1∶300稀釋）在4 ℃下孵育過夜。之后，將切片在37 ℃的二抗中孵育30 min。最后通過Image J軟件對陽性染色進行分析定量。

1.9 腸組織中MDA和GSH/GSSG的檢測

將適量腸組織用PBS漂洗干凈，制成勻漿液，以3 500 r/min離心30 min后取上清液。取EP管分別加入標準品/樣品稀釋液（1×）100 μL，對倍稀釋加入標準品，將配置/分裝好的標準品及待測樣品分別加入提取液100 μL，振蕩混勻后，室溫靜置20 min 。再加入顯色液400 μL，混勻后90 ℃水浴10 min。然后將反應好的樣品及標準品，8 000 r/min離心1 min，取上清液，記錄532 nm和412 nm處的光密度（ D ）值，最后根據樣品 D 值計算出相應含量。

1.10 統計學分析

每個實驗至少進行3次，應用GraphPad Prism 9軟件進行統計學分析，定量數據用均值±標準差表示，兩組比較采用兩樣本 t 檢驗，3組或3組以上均數比較采用單因素方差分析和Tukey法多重比較。 P lt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 照射促進WT小鼠腸組織中 Tph1 "mRNA和5-HT表達升高

通過對WT小鼠對照組和照射組的腸組織進行RNA測序并分析，結果顯示，兩組之間的轉錄譜存在明顯差異（圖1A）。接著篩選不同神經遞質關鍵合成酶的表達水平，發現腸道中 Tph1 的表達在照射組顯著上調；然而，其他神經遞質合成酶，包括 Tph2 、酪氨酸羥化酶（ Th ）、苯乙醇胺N-甲基轉移酶（ Pnmt ） 、谷氨酸脫羧酶1（ Gad1 ）、 Gad2 和膽堿乙酰基轉移酶（ Chat ），在對照組和照射組腸組織中的表達水平沒有明顯差異（圖1B）。qRT-PCR進一步證實 Tph1 "mRNA的表達在照射組WT小鼠腸組織中顯著上調（圖1C）。免疫熒光結果表明，照射組WT小鼠腸組織中的5-HT表達較對照組明顯升高（圖1D） 。這提示5-HT在照射所致的腸損傷中可能有潛在作用。

2.2 敲除 Tph1 減輕放射性腸炎

HE染色結果表明，與WT對照組小鼠相比， Tph1 ^-/- 對照組小鼠腸組織沒有明顯差異，無損傷表現，而WT照射組和 Tph1 ^-/- 照射組小鼠的腸組織均遭受了不同程度的損傷。其中WT照射組小鼠腸組織損傷明顯加重，表現為腸隱窩紊亂和黏膜水腫， Tph1 ^-/- 照射組小鼠腸組織損傷則明顯減輕（圖2A）。Ki67免疫組化結果顯示，在WT和 Tph1 ^-/- 小鼠中，照射組Ki67陽性細胞數量較對照組均明顯減少，同時 Tph1 ^-/- 照射組的Ki67陽性細胞數量顯著高于WT照射組（圖2B）。這些結果說明敲除 Tph1 可減輕放射性腸損傷，提示5-HT可能在放射性腸炎發生過程中起到了一定促進作用。

2.3 敲除 Tph1 減輕照射后鐵死亡

對照射后WT小鼠和照射后 Tph1 ^-/- 小鼠的腸組織進行RNA測序并比較兩者的轉錄組變化。結果顯示，兩組的轉錄譜存在顯著差異（圖3A）；與WT照射組相比， Tph1 ^-/- 照射組的促鐵死亡基因表達明顯下調，而抑鐵死亡基因表達上調（圖3B）。通過測定腸組織MDA含量和GSH/GSSG比值，進一步評估照射后小鼠腸組織鐵死亡程度，結果表明，與WT照射組相比， Tph1 ^-/- 照射組的MDA含量明顯降低，GSH/GSSG比值明顯升高（圖3C）。這些結果說明 Tph1 敲除可減輕照射后鐵死亡，間接提示5-HT可能通過誘導鐵死亡來促進放射性腸損傷。

2.4 抑制腸道細菌和真菌減輕放射性腸炎

將WT小鼠分別進行抗細菌和抗真菌處理后照射，免疫熒光染色觀察5-HT表達，結果顯示抗細菌+ 照射組和抗真菌+照射組小鼠腸組織中5-HT水平明顯低于單純照射組（圖4A）。HE染色顯示，與單純照射組相比，抗細菌+照射組和抗真菌+照射組的腸組織損傷明顯減輕（圖4B）。Ki67染色結果表明，抗細菌+照射組和抗真菌+照射組的Ki67陽性細胞明顯多于單純照射組（圖4C）。進一步測量腸組織MDA含量和GSH/GSSG比值發現，抗細菌+照射組和抗真菌+照射組腸組織MDA含量較單純照射組明顯降低，而GSH/GSSG比值明顯升高（圖4D）。這些結果表明抑制腸道菌群可減輕放射性腸道損傷。

3 討論

放療作為治療癌癥的常用手段，不僅對腫瘤細胞有殺傷作用，也對正常細胞造成直接或間接的損傷，導致各種并發癥。胃腸道細胞對輻射敏感，放療很容易引起放射性腸炎，影響患者的生活質量，甚至長期生存。目前，放射性腸炎無法通過藥物有效治療。由于腸道中含有大量神經，神經可以直接或間接地調節腸道的各種生理功能。此前已有多項研究證明腸道神經與腸道炎癥密切相關^{［7，19-20］} 。本研究中對照射組小鼠的腸道組織進行RNA測序，尋找可能的治療靶點，觀察到照射組WT小鼠腸組織中 Tph1 "mRNA的表達明顯增加。TPH1在神經遞質5-HT的生成中起限速酶的作用。采用免疫熒光檢測證實照射后WT小鼠腸組織中5-HT的合成顯著增加。這表明神經遞質5-HT可能加重放射性腸炎。

腸道神經在腸道炎癥的發生和發展中起著至關重要的作用，而神經遞質在腸道炎癥中的作用尚不清楚。根據目前的實驗結果推測神經遞質5-HT在放射性腸炎中起重要作用。本研究發現 Tph1 ^-/- 照射組小鼠腸道損傷較WT小鼠照射后明顯減輕。同樣對WT小鼠和 Tph1 ^-/- 小鼠照射后的腸組織進行RNA測序，發現兩組中鐵死亡相關基因的表達都發生了顯著變化。MDA反映組織脂質過氧化損傷程度，GSH/GSSG比值是細胞內氧化還原狀態的關鍵動態指標^［21］ 。檢測腸組織中MDA、GSH/GSSG發現，在 Tph1 敲除后，照射引起的小鼠腸組織中的鐵死亡被抑制，提示5-HT加重放射性腸炎，鐵死亡途徑或許在其中發揮一定作用。這些結果揭示了神經遞質5-HT與放射性腸炎之間先前未被認識到的聯系。

越來越多的研究證實，輻射暴露會極大地改變腸道微生物群，并導致微生物種群不平衡。氧化應激、炎癥和組織損傷的增加均與這種生態失調有關^［22］ 。由于5-HT與腸道菌群的調節密切相關^{［13，23］} ，推測腸道菌群可能通過影響5-HT加重放射性腸炎。本研究中將WT小鼠分為照射組（單純照射）、抗細菌+ 照射組和抗真菌+照射組進行比較，結果表明腸道內的細菌和真菌可能通過促進5-HT水平升高加重放射性腸損傷。本研究結果表明靶向腸道微生物群5-HT軸可能減輕放射性腸炎。同時，通過微生物治療來調節腸道微生物群落，或許為減輕放療引起的腸組織損傷提供了一種治療方向。本課題組前期研究已證明鐵死亡途徑在加重放射性腸炎機制中具有重要作用^［14］ ，抑制鐵死亡可能有助于減輕放射性腸損傷。而近年來大量研究表明^［24-25］ ，鐵死亡具有天然的抗腫瘤作用，放療可誘導癌細胞鐵死亡，增強放射治療的療效，從而抑制癌癥進展。總而言之，放療誘導的鐵死亡在癌癥治療中仍然是一把雙刃劍，值得進一步研究。

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［收稿日期］ 2024-04-07" ［編輯］ 何承志