基于卡瑞利珠單抗的方案治療局部晚期及轉移性食管癌的真實世界研究

【摘要】 背景 卡瑞利珠單抗是我國自主研發的一種人源化程序性細胞死亡蛋白受體1（PD-1）抑制劑，目前已在食管癌治療中獲批適應證，但其在臨床實踐中的有效性及安全性數據仍缺乏。目的 評估基于卡瑞利珠單抗的方案在真實世界中治療局部晚期及轉移性食管癌的有效性和安全性；探索在不同的治療背 景下，反應性毛細血管增生癥（RCCEP）能否預測卡瑞利珠單抗的療效。方法 回顧性收集2019-11-01—2022-05-31于河北醫科大學第四醫院接受卡瑞利珠單抗治療的局部晚期及轉移性食管癌患者臨床資料。評估無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良反應發生情況。比較RCCEP組患者和無RCCEP組患者的生存情況。結果 在納入研究的70例局部晚期及轉移性食管癌患者中，療效評價為完全緩解（CR）11例（15.7%）、部分緩解（PR）35例（50.0%）、疾病穩定（SD）17例（24.3%）、疾病進展（PD）7例（10%），ORR 65.7%（46/70），DCR 90.0%（63/70）。其中，接受一線至三線治療的47例患者的中位PFS為8.1個月（95%CI=6.46～9.74個月），1年PFS率為34.0%；中位OS未達到，1年OS率為76.3%。接受新輔助治療的23例患者都達到R0切除，6例患者達到病理完全緩解（pCR）（26.1%）。RCCEP（65.7%）、惡心/嘔吐（42.8%）、貧血（37.1%）、乏力（37.1%）和脫發（34.2%）是常見的不良反應類型。≥3級的不良反應發生率為21.4%（15/70），主要為白細胞計數減低（5.7%）、中性粒細胞計數減低（5.7%）以及血小板計數減低（4.3%）。4例患者發生了≥3級的免疫相關不良反應，包括3級心肌炎1例，3級肺炎1例，3級皮疹1例以及4級腎炎1例。所有患者經對癥和/或糖皮質激素治療后均得到緩解，未發生治療相關的死亡。RCCEP與卡瑞利珠單抗的療效相關，RCCEP組患者的ORR（76.1%比45.8%，P=0.010）和DCR（97.8%比75.0%，P=0.009）高于無RCCEP組患者，RCCEP組患者較無RCCEP組患者的中位PFS（18個月比7.4個月，P=0.015）及OS（未達到比15.7個月，Plt;0.001）顯著延長。結論 在真實世界中，基于卡瑞利珠單抗的治療方案能夠為局部晚期及轉移性食管癌患者帶來一定的生存獲益，不良反應可耐受；在不同的治療背景下，RCCEP能夠預測卡瑞利珠單抗的療效。

【關鍵詞】 卡瑞利珠單抗；食管癌；反應性毛細血管增生癥；有效性；安全性；免疫治療

【中圖分類號】 R 735 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0448

Real-World Study of Camrelizumab-based Regimen for Locally Advanced and Metastatic Esophageal Cancer

SONG Fenfen，LI Shengmian*

Department of Gastroenterology，The Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China

*Corresponding author：LI Shengmian，Chief physician；E-mail：shengmianli2013@163.com

【Abstract】 Background Camrelizumab is a PD-1 inhibitor independently developed in China，which has been approved for use in the treatment of esophageal cancer. However，its efficacy and safety data in clinical practice are still lacking. Objective This study is aimed at assessing the Camrelizumab-based regimens' safety and efficacy for locally advanced and metastatic esophageal cancer in the real world，and explore whether the reactive cutaneous capillary endothelial proliferation（RCCEP） could predict the efficacy of carrelizumab under different treatment modalities. Methods Cases of locally advanced and metastatic esophageal cancer treated with camrelizumab-based regimens in the Fourth Hospital of Hebei Medical University between 1 November 2019 and 31 May 2022 were retrospectively examined. Progression free survival（PFS），overall survival（OS），disease control rate（DCR），objective remission rate（ORR）and adverse events were evaluated. Using the Kaplan-Meier approach to compute the median and estimated 95% CI for PFS and OS. Comparing the survival function of patients in the RCCEP group and without RCCEP group. Results A total of 70 patients were included in the study. In all patients，the efficacy was evaluated as CR 11（15.7%），PR 35（50.0%），SD 17（24.3%），PD 7（10%），ORR 65.7%（46/70） and DCR 90.0%（63/70）. In the 47 patients who receiving first-line to third-line treatment，the median PFS was 8.1 months（95%CI=6.46 to 9.74 months）and the 1-year PFS rate was 34.0%. The median OS was not reached，the 1-year OS rate of 76.3%. In the 23 patients who receiving neoadjuvant therapy，all patients achieved R0 resection，and 6 patients（26.1%）achieved pCR. In terms of safety，the most observed TRAEs included RCCEP（65.7%），nausea/vomiting（42.8%），anemia（37.1%），fatigue（37.1%）and alopecia（34.2%）. The incidence of adverse reactions≥grade 3 was 21.4%（15/70），mainly including leukopenia（5.7%），neutropenia（5.7%）and thrombocytopenia（4.3%）. Four patients developed immune related adverse reactions≥grade 3，including one case of grade 3 myocarditis，one case of grade 3 pneumonia，one case of grade 3 rash and one case of grade 4 nephritis. All patients were relieved after symptomatic or glucocorticoid treatment and no drug-related deaths occurred. RCCEP was associated with the efficacy of camrelizumab. The ORR（76.1% vs 45.8%，P=0.010）and DCR（97.8% vs 75.0%，P=0.009）of patients with RCCEP were higher than those without RCCEP. The median PFS（18 months vs 7.4 months，P=0.015）and OS（not reaching vs 15.7 months，Plt;0.001）of patients with RCCEP were significantly longer than those without RCCEP. Conclusion In the real world，camrelizumab-based regimens achieved good disease control and tolerance for treating locally advanced and metastatic esophageal carcinoma. In different treatment modalities，RCCEP could predicts the efficacy of camrelizumab.

【Key words】 Camrelizumab；Esophageal carcinoma；Reactive cutaneous capillary endothelial proliferation（RCCEP）；Efficacy；Safety；Immunotherapy

食管癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，全球癌癥（GLOBOCAN）2020數據顯示，在185種癌癥中，食管癌的發病率和死亡率分別位列第七和第六位［1］。我國是食管癌高發國家，發病數和死亡數約占全球的一半。食管癌發病隱匿，多數食管癌患者在確診時已為晚期，通過傳統的放化療或姑息治療生存獲益有限，5年生存率僅為20%［2］。免疫治療是一種新型的抗腫瘤治療手段，其通過增強人體自身的免疫系統功能來抑制和殺傷腫瘤細胞，達到抗腫瘤作用。目前已有多項臨床研究證實免疫治療作為晚期食管癌的一線或后線治療能夠為患者帶來可觀的療效［3-9］?？ㄈ鹄閱慰故俏覈灾餮邪l的人源化程序性細胞死亡蛋白受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）單克隆抗體，其在治療食管癌的多項隨機對照研究中已顯示出良好的療效及安全性［10-12］，但是這些研究結果在臨床實踐中是否能夠得到“復刻”仍需要進行真實世界研究進行進一步驗證。另外，有研究發現卡瑞利珠單抗的常見不良反應——反應性毛細血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）的發生與其療效相關。因此，本研究就真實世界中基于卡瑞利珠單抗的方案治療局部晚期及轉移性食管癌的安全性和有效性進行了評估，同時探討在不同的治療背景下，RCCEP能否預測卡瑞利珠單抗的療效，更好地指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019-11-01—2022-05-31于河北醫科大學第四醫院接受基于卡瑞利珠單抗方案治療的局部晚期及轉移性食管癌患者的臨床資料，包括人口統計學特征、臨床背景、血液生化數據、治療模式、卡瑞利珠單抗的療效［腫瘤反應、腫瘤退縮分級、無進展生存期（progression free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）］和不良反應發生情況。本研究獲得河北醫科大學第四醫院倫理委員會批準（2022-KS-014），由于本研究為回顧性觀察性研究，故不需要簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準：經組織學確診的局部晚期及轉移性食管癌患者；至少接受過1周期卡瑞利珠單抗單藥或者聯合標準治療（手術、放化療、靶向）；年齡≥18歲；東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～2分；有可測量病灶；用藥前后有完整的影像學資料。

1.2.2 排除標準：卡瑞利珠單抗治療前曾接受過其他免疫治療；自身免疫性疾病病史；既往惡性腫瘤病史或合并其他惡性腫瘤的患者；有嚴重、未控制的器質性病變或感染，如失代償的心、肺、腎功能衰竭等；病歷資料不全者。

1.3 給藥方案

本研究納入的食管癌患者均接受Camrelizumab（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格為200 mg/瓶，批號為S20190027，200 mg靜脈滴注，1次/3周）規范治療。

1.4 療效評價、病理學評價及不良反應評價

1.4.1 療效評價：根據RECIST 1.1［13］標準評估腫瘤反應。完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progression disease，PD）?？陀^緩解率（objective remission rate，ORR）=（CR+PR）/總例數×100％，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100％。PFS定義為治療開始至隨訪患者病情進展或死亡時間，OS定義為治療開始至因任何原因引起死亡的時間或隨訪截止時間。

1.4.2 病理學評價：病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）定義為原發灶和淋巴結手術標本病理檢查無浸潤性腫瘤細胞殘余。新輔助治療后腫瘤退縮分級（Tumor Regression Grade，TRG）依據美國病理學會標準［14］進行。

1.4.3 不良反應評估：根據美國國立癌癥研究院通用毒性標準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）5.0版［15］進行嚴重程度判定。

1.5 隨訪

開始于接受卡瑞利珠單抗治療后，截止時間為2022年12月31日，在隨訪結束時患者仍然存活、失訪或出現非疾病相關死亡的生存結局為截尾數據。采用門診復診、再次住院、查閱病例、電話聯系等方式進行。

1.6 統計學方法

采用SPSS 26.0進行統計學和生存分析。計數資料使用例數（百分比）［n（%）］表示。使用Kaplan-Meier方法，計算PFS和OS的中位數和估計的95%置信區間（confidence interval，CI）。組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。使用Log Rank檢驗比較RCCEP組患者和無RCCEP組患者的PFS、OS生存資料的差異。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 人口學特征和臨床背景

本研究共納入70例患者，其中男性44例（62.9%），女性26例（37.1%）。中位年齡為64.5（58.8，69.3）歲。東部腫瘤協作組行為狀態（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）0分32例（45.7%），1分32例（45.7%），2分6例（8.6%）。腫瘤部位為胸上段14例（20.0%），胸中段38例（54.3%），胸下段18例（25.7%）。臨床分期為Ⅱ期6例（8.6%），Ⅲ期30例（42.8%），Ⅳ期34例（48.6%）。病理學類型為鱗狀細胞癌68例（97.1%），小細胞癌2例（2.9%）。存在遠處轉移38例（54.3%），非區域淋巴結是最常見的遠處轉移部位（35.7%）。

2.2 治療模式

一線接受卡瑞利珠單抗治療39例（55.7%），二線7例（10.0%），三線及以上1例（1.4%），新輔助治療23例（32.9%）。全身治療模式包括卡瑞利珠單抗單藥治療4例（5.7%）、卡瑞利珠單抗聯合化學治療63例（90.0%）、卡瑞利珠單抗聯合化療及抗血管生成治療3例（4.3%）。主要聯合的化療藥物是白蛋白結合型紫杉醇、鉑類（奈達鉑、奧沙利鉑、順鉑、洛鉑、卡鉑）、紫杉醇、多西他賽、氟尿嘧啶和依托泊苷，抗血管生成藥物為阿帕替尼。聯合放射治療12例（17.1%）?？ㄈ鹄閱慰孤摵习椎鞍捉Y合型紫杉醇及鉑類是最常見的全身治療方案（51.4%）?？ㄈ鹄閱慰怪委煹闹形恢芷诤椭形怀掷m時間分別為5（2，16）次和122.5（36.5，234.0） d。見表1。

2.3 療效評價

在納入研究的70例局部晚期及轉移性食管癌患者中，療效評價為CR 11例（15.7%），PR 35例（50.0%），SD 17例（24.3%），PD 7例（10.0%），ORR 65.7%（46/70），DCR 90.0%（63/70）。由于本研究中有23例患者接受了基于卡瑞利珠單抗方案的術前新輔助治療，故而為了更好地評估治療效果，本研究將入組的70例患者依據治療線程分為接受一線至三線治療的患者及接受新輔助治療的患者兩部分進行描述。接受一線至三線治療的47例患者的中位PFS為8.1個月（95%CI=6.46～9.74個月），1年PFS率為34.0%；中位OS未達到，1年OS率為76.3%（圖1）。接受新輔助治療的23例患者，均都達到R0切除，6例患者達到pCR（26.1%），TRG 0級6例（26.1%），TRG 1級3例（13.0%），TRG 2級6例（26.1%），TRG 3級8例（34.8%）。圖2為1例治療效果明顯的局部晚期食管癌患者的影像學資料。該患者在接受卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇及順鉑方案治療2個周期后，復查胸部CT以及胃鏡均提示食管病變明顯縮小，隨后患者接受了食管癌根治手術治療，術后病理提示TRG 0級，淋巴結0/12，達到pCR（圖2）。

2.4 安全性

本研究中70例患者在治療期間均發生了不良反應（表2）。常見的不良反應RCCEP（65.7%）、惡心/嘔吐（42.8%）、貧血（37.1%）、乏力（37.1%）和脫發（34.2%）。多數為1～2級不良反應，3～4級不良反應發生率為21.4%（15/70），主要為白細胞計數減低（5.7%）、中性粒細胞計數減低（5.7%）以及血小板計數減低（4.3%）。55例（78.6%）患者發生了免疫治療相關的不良反應，具體為：RCCEP 46例（65.7%）、甲狀腺功能減退13例（18.6%）、皮疹/瘙癢6例（8.5%）、肺炎4例（5.7%）、甲狀腺功能亢進2例（2.9%）、高血糖癥2例（2.9%）、心肌炎1例（1.4%）、腎炎1例（1.4%）、腎上腺功能減退1例（1.4%）、關節痛1例（1.4%）、輸注相關不良反應1例（1.4%），其中4例患者發生了≥3級的免疫相關不良反應。8例（11.4%）患者因出現不良反應停藥，具體情況如下：2例患者因2級甲狀腺功能減退停藥，1例因發生3級皮疹停藥，1例因發生3級肺炎停藥，1例因發生3級心肌炎停藥，1例因發生4級腎炎停藥，1例因發生2級心律失常停藥，1例因發生2級輸注相關不良反應停藥。發生不良反應的患者在接受對癥治療和/或糖皮質激素治療后均得到緩解，沒有發生治療相關的死亡。圖3為1例發生2級RCCEP患者的皮損表現。

2.5 RCCEP與卡瑞利珠單抗療效的關系

RCCEP與卡瑞利珠單抗療效相關。RCCEP組患者的ORR（76.1%比45.8%，P=0.010）和DCR（97.8% 比75.0%，P=0.009）高于無RCCEP組患者。另外，RCCEP組患者較無RCCEP組患者的中位PFS（18個月比7.4個月，P=0.015）及OS（未達到比15.7個月，Plt;0.001）顯著延長（表3和圖4）。

3 討論

在免疫治療出現之前，對于不能行手術切除的晚期以及轉移性食管癌患者來說，內科全身化療為主要的治療方式。研究顯示，晚期食管癌患者接受標準化療的有效性為20％～35％，中位生存期僅6～10個月［16］，給患者帶來的生存獲益十分有限。雖然聯合放療能夠在短時間內減輕腫瘤負荷，緩解癥狀，為患者爭取更多的生存時間。但是放療治療容易導致營養不良、放射性肺炎等不良反應發生，嚴重影響治療效果以及患者的生活質量。盡管靶向治療的出現使得食管癌的治療有了新的選擇，但目前用于治療食管癌的靶點以及靶向藥物有限，且常規療法聯合靶向藥物的治療效果不甚理想［17-19］。

不同于化療、放療以及靶向藥物對腫瘤的“直接”殺滅作用。腫瘤免疫治療通過增強人體自身的免疫系統功能來抑制和殺傷腫瘤細胞，從而達到“間接”抗腫瘤作用。腫瘤免疫治療藥物根據作用靶點不同，分為細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑、PD-1抑制劑和程序性細胞死亡蛋白配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑。其中，PD-1抑制劑的研究及應用最為廣泛。其通過與配體PD-L1結合，阻斷負性調控信號的轉導，恢復免疫細胞的活性，同時增強其對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，從而達到抗腫瘤效應［20-21］。研究顯示，不論是未經治療還是多線治療后的晚期食管癌患者均可從免疫治療中獲益［5，7，22］?；诿庖咧委熢谑彻馨┲兴〉玫姆e極成果，包括帕博利珠單抗、納武力尤單抗在內的多種PD-1抑制劑已在我國國家藥品監督管理局（NMPA）獲批了食管癌適應證。

卡瑞利珠單抗作為首個在國內開展食管癌臨床研究的國產PD-1抑制劑，在治療局部晚期以及復發或轉移性食管癌中的療效已經得到多項臨床試驗結果的支持。ESCORT研究結果顯示，卡瑞利珠單抗單藥作為二線治療與傳統化療相比，能夠顯著延長患者的OS（8.3個月比6.2個月）［11］。ESCORT-1st研究表明，與安慰劑加化療相比，一線卡瑞利珠單抗聯合型紫杉醇和順鉑治療提高了ORR（72.1%比62.1%），中位PFS（6.9個月比5.6個月）以及中位OS（15.3個月比12個月）也得到延長［10］。在CAP02研究中，二線卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療食管癌的ORR為34.6%，DCR 78.8%，中位PFS 6.8個月［12］。本研究中，所有患者的ORR為65.7%，略低于ESCORT-1st的ORR（72.1%），導致這一差異的可能原因有：（1）接受治療的線程不同。ESCORT-1st研究中，患者均為一線接受卡瑞利珠單抗治療。而本研究中有11.4%的患者接受了二線和三線治療。（2）治療方案不同。ESCORT-1st研究中，患者均接受卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇及順鉑的三藥方案治療。而在本研究中，盡管大部分患者（71.4%）接受了類似于ESCORT-1st研究的卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇類及鉑類的三藥方案治療，但有28.6%的患者在治療方案上與ESCORT-1st研究有較大差異。這反映了在真實世界中，基于卡瑞利珠單抗的治療方案存在個體化差異，但本研究由于樣本量較小，無法進一步分析并驗證不同治療方案療效之間是否存在差異，后續需要擴大樣本量進行相關的研究探索。另外，本研究結果顯示，接受一線至三線治療的47例患者的中位PFS為8.1個月，中位OS未達到，均高于ESCORT-1st研究結果。這可能歸功于部分患者聯合了局部放射治療。既往的研究顯示，卡瑞利珠單抗聯合放療或同步放化療能夠顯著延長食管癌患者的中位PFS及OS［3-4］。此外，本研究中的部分患者在療效評價為PD后保留了卡瑞利珠單抗治療，致使患者得到了更好的遠期生存獲益。

對于局部晚期食管癌患者來說，手術治療始終是首選的治療方式。相比單純行手術切除或術后輔助治療，術前新輔助治療可以提高手術的R0切除率以及5年生存率［25-26］。近期多項研究探索了免疫治療在食管癌新輔助治療中的效果。PALACE-1研究中，帕博利珠單抗聯合放化療的pCR率達到55.6%（10/18）［27］。ESPRIT研究結果顯示，20例患者在術前接受了卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇及奈達鉑方案治療，7例（35%）達到pCR，R0切除率達到100%［28］。另一項多中心、單臂、Ⅱ期臨床試驗也探究了卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇及卡鉑的方案作為局部晚期食管癌的新輔助治療的療效，結果顯示pCR率達到39.2%（20/51）［29］。本研究中，接受新輔助治療的23例患者中，6例（26.1%）患者達到pCR，低于以上兩項研究結果，可能是由于與卡瑞利珠單抗聯合應用的化療藥物不同所致。有研究顯示，紫杉醇聯合順鉑和/或奈達鉑的治療方案優于紫杉醇聯合奧沙利鉑方案［30-31］。本研究中，3例應用卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇/紫杉醇及順鉑治療的患者中2例達到pCR，6例（30.43%）應用卡瑞利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇/紫杉醇及奈達鉑治療的患者中3例達到pCR，但接受卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇及奧沙利鉑方案治療的6例（26.1%）患者均沒有達到pCR。這可能提示卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇/紫杉醇及順鉑/奈達鉑方案較聯合白蛋白結合型紫杉醇及奧沙利鉑方案具有更好的pCR率，但這一結論需要進行大樣本量的、非安慰劑對照的臨床研究驗證。此外，盡管本研究中pCR率低于既往研究結果，但較單獨術前新輔助化療的pCR率（3%～10%）仍有明顯提高［32-33］，證明卡瑞利珠單抗聯合化療作為局部晚期食管癌患者的新輔助治療，在臨床實踐中能夠在一定程度上提高手術切除的pCR率，為患者帶來更好的治療獲益。

安全性方面，ESCORT-1st研究顯示，1～2級治療相關不良事件主要是RCCEP、貧血、白細胞及中性粒細胞計數減低、惡心嘔吐，最常見的3～4級不良反應為貧血、白細胞及中性粒細胞計數減低［10］。除RCCEP外，本研究中與治療相關的不良事件與ESCORT-1st研究結果相似。RCCEP是與卡瑞利珠單抗相關的最常見的不良反應，多發生于面部及軀干的皮膚上，按照外觀形態包括“紅痣型”“珍珠型”“桑葚型”“斑片型”和“瘤樣型”５種類型，以“紅痣型”“珍珠型”最為多見，僅少數患者發生在口腔黏膜、鼻黏膜、眼結膜［34-35］，

具有可控性和自限性，多數患者不需要特殊治療，停用卡瑞利珠單抗后可自發消退。RCCEP的發生與卡瑞利珠單抗的用藥周期的長短以及聯合用藥情況有關。LI等［29］的研究結果顯示，在經過兩個周期卡瑞利珠單抗聯合化療的新輔助治療方案后，26.7%的患者發生RCCEP。NIC-ESCC2019研究中，兩個周期新輔助治療后RCCEP的發生率僅為9%［36］。另外，有研究表明卡瑞利珠單抗聯合抗血管生成藥物治療時RCCEP的發生率也會顯著降低［37］。本研究中RCCEP發病率為54.3%，低于ESCORT-1st的79.9%，但在去除掉接受少于3周期的新輔助治療患者以及聯合使用抗血管生成治療患者后，RCCEP的發生率為73.2%（41/56），與ESCORT-1st研究結果接近。另外，在本研究中，55例患者在治療期間發生了免疫治療相關的不良反應，種類較多，涉及多個系統，但多數為1～2級，僅4名患者出現了≥3級的免疫相關不良反應，在及時的停藥以及應用糖皮質激素治療后，4例患者癥狀均得到緩解，沒有造成治療相關的死亡。其中，發生免疫相關性心肌炎的患者甚至在不良反應恢復后進行了手術治療，這提示患者對卡瑞利珠單抗所導致的不良反應具有較好的耐受性。在真實世界中，對于接受卡瑞利珠單抗治療的患者需密切監測不良反應，早期的識別和處理往往能夠避免致死性不良反應的發生。

免疫治療在發揮其抗腫瘤效應的同時，也會導致各種免疫相關性不良反應的發生，這種不良反應往往與免疫治療的獲益伴隨存在。已有相關研究報道，免疫相關的皮膚不良反應以及甲狀腺功能異常的發生預示著更好的治療效果［38-39］。這一結論在RCCEP中也已得到證實。一項前瞻性觀察性研究顯示，發生RCCEP患者的ORR高于無RCCEP（28.9%比0，P=0.031）［40］。ESCORT研究的事后分析發現，發生RCCEP較未發生RCCEP患者的中位生存期顯著延長（10.1個月比2.5個月）［11］。MU等的研究表明，RCCEP患者與無RCCEP的ORR存在顯著差異（19.3%比5.6%）。此外，該研究結果還提示RCCEP發生與PFS和OS延長存在顯著關聯［32］。但既往的研究均在卡瑞利珠單抗單藥治療的背景下進行，目前尚無研究探索在不同的治療背景下，RCCEP與卡瑞利珠單抗療效的關系。本研究對此進行了探索，結果顯示，RCCEP組較無RCCEP組有著更高的ORR、DCR，以及更長的中位PFS、OS，首次證實了在不同的治療背景下，RCCEP仍舊與卡瑞利珠單抗的療效相關，能夠預測其治療效果。盡管這一結論還需要大樣本量的研究同時行多因素分析進行驗證。

4 小結

在真實世界中，基于卡瑞利珠單抗的治療方案能夠為局部晚期及轉移性食管癌患者帶來一定的生存獲益，不良反應可耐受；在不同的治療背景下，RCCEP能夠預測卡瑞利珠單抗的療效。

需要承認的是本研究作為單中心的回顧性研究，存在選擇偏倚、樣本量小以及隨訪時間仍較短等不足。雖然有這些限制性因素，但本研究從真實世界出發，為卡瑞利珠單抗在食管癌中的應用積累了寶貴的臨床經驗。

作者貢獻：宋芬芬進行研究方案的構思與設計、病例資料的收集與整理，統計學分析，撰寫論文，繪制表格及論文的修訂；李勝棉進行研究的可行性分析和文章的質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

宋芬芬https：//orcid.org/0009-0002-6573-0242

李勝棉https：//orcid.org/0000-0002-3613-7856

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（收稿日期：2023-08-03；修回日期：2024-03-25）

（本文編輯：李婷婷）