重復經顱磁刺激聯合認知訓練對腦卒中后認知障礙病人影響的Meta分析

Effect of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training on patients with cognitive impairment after stroke：a Meta-analysis

FENG Luye1，LEI Junfang2，MU Hui1，ZHOU Shanshan1，YANG Yuanyuan1，TANG Jiqin1*

1.School of Rehabilitation，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong 250355 China；2.Shangqiu Institute of Technology School of Medicine

* Corresponding Author" TANG Jiqin，E-mail：tangjiqin0312@163.com

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） combined with cognitive training in the treatment of patients with post?stroke cognitive impairment （PSCI）.Methods：The databases of the Cochrane Library， PubMed， Web of Science， EMbase， SinoMed， CNKI， WanFang Database and VIP were searched for randomized controlled trials of rTMS combined with cognitive training in the treatment of PSCI from the establishment of the database to September 2023. Meta?analysis was performed using RevMan 5.4 software.Results：18 articles with a total of 1 407 PSCI patients were included. The results of Meta?analysis showed that observation group of montreal cognitive assessment score （MD=3.38，95%CI 3.03?3.72，Plt;0.000 01）， mini?mental state examination score （MD=3.14，95%CI 2.69?3.60，Plt;0.000 01）， modified barthel index score （MD=10.23，95%CI 8.05?12.41，Plt;0.000 01） and rivermead behavioral memory test score were higher than control group （Plt;0.05）. The treatment group was better in shortening event related potential latency and increasing amplitude （Plt;0.05）.Conclusion：Existing evidence shows that rTMS combined with cognitive training can effectively improve the cognitive ability and daily living ability of PSCI patients. Due to the limitations of the quantity and quality of included studies， more high?quality studies are needed to further confirm the efficacy of rTMS combined with cognitive training in the treatment of PSCI to provide more reliable evidence.

Keywords" repetitive transcranial magnetic stimulation;stroke;cognitive impairment;cognitive training;Meta?ananlysis;evidence?based nursing

摘要" 目的：系統評價重復經顱磁刺激（rTMS）聯合認知訓練對腦卒中后認知障礙（PSCI）病人的治療效果。方法：計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase、中國生物醫學文獻服務系統、中國知網、萬方數據庫和維普數據庫中關于rTMS聯合認知訓練治療PSCI的隨機對照試驗（RCTs），檢索時限從建庫至2023年9月。采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。結果：共納入18篇文獻，涉及1 407例PSCI病人。Meta分析結果顯示，觀察組蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分［MD=3.38，95%CI（3.03，3.72），Plt;0.000 01］、簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評分［MD=3.14，95%CI（2.69，3.60），Plt;0.000 01］、改良Barthel指數（MBI）評分［MD=10.23，95%CI（8.05，12.41），Plt;0.000 01］和Rivermead行為記憶測試（RBMT）評分均高于對照組（Plt;0.05），且在縮短事件相關電位（ERP）潛伏期和升高ERP波幅方面優于對照組（Plt;0.05）。結論：現有證據表明，rTMS聯合認知訓練可有效改善PSCI病人的認知能力和日常生活能力，但受納入研究數量和質量的限制，未來仍需更多高質量研究進一步證實，為rTMS聯合認知訓練治療PSCI的療效提供更加可靠的證據。

關鍵詞" 重復經顱磁刺激；腦卒中；認知障礙；認知訓練；Meta分析；循證護理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2025.04.001

腦卒中后認知障礙（post?stroke cognitive impairment，PSCI）是指腦卒中發生后6個月內出現認知障礙等一系列綜合征，其發病率高達53.1%［1?2］。PSCI發病機制尚不明確，可能與年齡、高血壓、腦血管性損害等有關［3］。PSCI病人會出現注意力、記憶力、空間結構及定向力等認知功能受損，日常生活能力低下，嚴重影響病人的生活質量和社會參與度。目前，PSCI的治療主要包括藥物治療、認知訓練、計算機輔助認知訓練及高壓氧治療等［4］。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為新興康復技術，可以改善腦卒中病人的記憶、語言及執行等多項認知功能［5］。認知訓練是通過外界刺激受損神經元，重建神經通路，使其功能重組，以提高病人知覺、記憶、思維能力等方面的功能，即一種通過訓練再學習提高認知功能的方法。目前，國內外已有較多關于PSCI治療的研究，但多數研究僅為單純藥物療法或康復訓練，關于rTMS聯合認知訓練的療效研究較少。因此，本研究旨在通過系統評價對現有研究進行分析，探討rTMS聯合認知訓練治療PSCI的有效性和安全性，為臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究注冊

本研究已在PROSPERO網站進行注冊（注冊號：CRD42023437030）。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：1）研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）；2）研究對象符合腦卒中的臨床診斷標準［6］，且經CT和核磁共振（MRI）等影像學檢查證實；3）研究對象經簡易精神狀態檢查量表（Mini?Mental State Examination，MMSE）或蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）等評定為認知障礙，且由腦卒中所致；4）干預措施為對照組接受認知訓練、假rTMS+認知訓練或常規康復訓練等治療，觀察組僅接受rTMS聯合認知訓練治療；5）結局指標包括MoCA評分、MMSE評分以及改良Barthel指數（Modified Barthel Index，MBI）評分、Rivermead行為記憶測試（Rivermead Behavioral Memory Test，RBMT）和事件相關電位（event related potential，ERP）的潛伏期和波幅。排除標準：1）結局指標或文獻關鍵信息缺失；2）文獻中的定量資料未采用均數±標準差（x±s）描述；3）不能獲得全文及重復發表的文獻。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Database）和維普數據庫（VIP），檢索時限從建庫至2023年9月。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞為腦卒中、腦血管意外、中風、認知障礙、認知功能障礙、重復經顱磁刺激、rTMS、認知訓練、認知康復訓練、隨機、隨機對照試驗等；英文檢索詞為stroke、cerebrovascular accident、cerebral stroke、cognitive dysfunctions、cognitive impairment、repetitive transcranial magnetic stimulation、rTMS、cognitive rehabilitation、memory training、randomized controlled trial、RCTs等。以PubMed為例，英文檢索策略為：

#1" \"stroke\" ［MeSH Terms］ OR \"strokes\" ［Title/Abstract］ OR \"cerebrovascular accident\" ［Title/Abstract］ OR \"cerebral stroke\" ［Title/Abstract］ OR \"cerebrovascular apoplexy\" ［Title/Abstract］ OR \"cerebrovascular stroke\" ［Title/Abstract］

#2" \"cognitive dysfunction\" ［MeSH Terms］ OR \"cognitive dysfunctions\" ［Title/Abstract］ OR \"cognitive impairment\" ［Title/Abstract］ OR \"cognitive disorder\" ［Title/Abstract］ OR \"mild cognitive impairment\" ［Title/Abstract］ OR \"cognitive decline\" ［Title/Abstract］

#3" \"repetitive transcranial magnetic stimulation\" ［MeSH Terms］ OR \"transcranial magnetic stimulation\" ［Title/Abstract］ OR \"rTMS\" ［Title/Abstract］

#4" \"cognitive training\" ［MeSH］ OR \"cognitive rehabilitation\" ［Title/Abstract］ OR \"memory training\" ［Title/Abstract］ OR \"brain training\" ［Title/Abstract］

#5" #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.4 文獻篩選與資料提取

將檢索到的文獻導入EndNote軟件中剔除重復文獻。由2名研究者根據文獻的納入和排除標準獨立進行文獻篩選，如遇到分歧，則邀請第3名研究者進行討論并作出最終抉擇。文獻提取內容包括：1）納入研究的基本信息，如作者、發表時間等；2）研究對象的基本信息，如年齡等；3）研究內容，如干預措施、療程以及rTMS的參數和刺激部位；4）結局指標。

1.5 文獻質量評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具［7］對納入研究進行偏倚風險評價，評價內容包括隨機方式、分配隱藏、盲法、不完整報告風險、選擇性報告風險和其他偏倚6個條目，按照“低風險”“不清楚”和“高風險”3個等級作出相應評價。并通過物理治療證據數據庫（PEDro）量表［7］對納入研究的方法學進行質量評價，PEDro量表包括11個條目，對每個條目采用“是”或“否”進行評價，其中，條目1的評價不計入總分。該量表的總分為0～10分，≥7分為高質量，5～6分為中等質量，≤4分為低質量。并利用推薦分級的評估、制訂與評價（GRADE）系統［8］對結局指標進行證據質量評價。通過局限性、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚5個條目對結局指標作出不降級、降1級、降2級、降3級及以上的降級評價。證據質量分為高（不降級）、中（降1級）、低（降2級）和極低（降3級及以上）4個等級。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。連續型變量采用均數差（MD）和95%置信區間（CI）合并效應量。采用I2檢驗和P值進行各研究間的異質性分析，若P≥0.1且I2≤50%，則認為各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析；若Plt;0.1且I2gt;50%，則認為各研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析；并對納入研究數gt;10篇的結局指標進行發表偏倚檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征

初步檢索數據庫獲得相關文獻353篇，利用EndNote文獻管理軟件剔除重復文獻108篇，最終納入18篇［9?26］文獻，涉及1 407例病人，其中，對照組703例，觀察組704例。文獻篩選流程及結果見圖1，納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的質量評價

Cochrane偏倚風險評估工具評價結果顯示，13項［9?11，13?14，16?17，19，21?25］研究報道了隨機方法，其他5項［12，15，18，20，26］研究僅提及隨機原則，具體隨機方法不清楚，4項［9，17，24?25］研究設置單盲，2項［10，22］研究設置雙盲并報告了分配隱藏方法，其余研究均不清楚。納入研究報告的數據結果完整，無選擇性報告。2項［10，21］研究提及可能存在一定的偏倚，見圖2。PEDro量表評價結果顯示，7項［9?10，17，22，24?26］研究為高質量文獻，11項［11?16，18?21，23］研究為中等質量文獻，見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 MoCA評分

16項［10?25］研究報道了MoCA評分，涉及1 291例病人，其中，對照組645例，觀察組646例。各研究間異質性較大（I2=69%，Plt;0.000 1），采用隨機效應模型進行Meta分析；Meta分析結果顯示，觀察組MoCA評分高于對照組［MD=3.38，95%CI（3.03，3.72），Plt;0.000 01］，見圖3。經敏感性分析發現，1項［25］研究為主要的異質性來源，可能與該研究的對照組每天進行2次認知康復訓練，而觀察組每天進行1次認知康復訓練和2次rTMS治療，兩組干預后治療效果均顯著有關。此外，將納入研究根據高、低頻rTMS聯合認知訓練進行亞組分析，結果顯示，高頻rTMS治療后的MoCA評分高于低頻rTMS治療，見圖4。

2.3.2 MMSE評分

9項［9?10，12，15，19?20，23?24，26］研究報道了MMSE評分。各研究間異質性可接受（I2=48%，P=0.05），采用固定效應模型進行Meta分析；Meta分析結果顯示，觀察組MMSE評分高于對照組［MD=3.14，95%CI（2.69，3.60），Plt;0.000 01］。見圖5。

2.3.3 MBI評分

10項［11?16，19，22，25?26］研究報道了MBI評分。各研究間異質性較大（I2=76%，Plt;0.000 1），采用隨機效應模型進行Meta分析；Meta分析結果顯示，觀察組MBI評分高于對照組［MD=10.23，95%CI（8.05，12.41），Plt;0.000 01］，見圖6。通過逐一剔除法進行敏感性分析，2項［16，26］研究可能是其異質性來源，可能與其治療周期為8周而其余研究均≤4周有關。

2.3.4 RBMT評分

3項［15，21，24］研究報道了RBMT評分。各研究間異質性較大（I2=88%，P=0.000 2），進行描述性分析。3項研究均報道經治療后，觀察組RBMT評分較對照組升高，差異有統計學意義（Plt;0.05）。

2.3.5 ERP

3項［11，17，21］研究報道了ERP（即P300）潛伏期和波幅。各研究間異質性較大（I2=90%，Plt;0.000 1），進行描述性分析。3項研究均報道經治療后，觀察組ERP潛伏期較對照組縮短、波幅升高，差異有統計學意義（Plt;0.05）。

2.4 發表偏倚

對納入研究數gt;10篇的結局指標進行發表偏倚檢驗。繪制MoCA評分的漏斗圖，結果顯示，漏斗圖分布不對稱，納入研究圓點散在分布，可能存在發表偏倚。分析原因可能與納入研究樣本量小、文獻質量偏低、部分陰性結果未能發表等有關。見圖7。

2.5 GRADE證據質量評價

GRADE證據質量評價結果顯示：MMSE評分為中等質量，MBI評分為低質量，MoCA評分、RBMT評分和ERP（潛伏期及波幅）為極低質量。見表3。

3 討論

PSCI是腦卒中后的常見并發癥。一項基于社區的橫斷面調查研究發現，我國PSCI病人的總體患病率約為80.97%［27］。目前，以非藥物治療為主，中醫治療亦具有一定的優勢與療效，但當前研究仍無法明確對PSCI有明顯針對性療效的治療方式［28?29］。rTMS根據電磁感應原理在大腦中產生電場，誘導去極化的神經元調節皮質興奮性。有研究認為，半球競爭模型是rTMS應用于腦卒中病人康復的主要理論基礎［30?31］。人體兩側大腦半球通過胼胝體相連，二者處于相互抑制的動態平衡關系中，而腦卒中后這一平衡關系被打破，導致患側半球對健側半球抑制減弱，出現健側半球相對興奮。背外側前額葉皮層（DLPFC）是控制認知的高級控制區，高頻rTMS和低頻rTMS均能通過刺激背外側前額葉皮層增加控制區的血流量和新陳代謝，繼而改善認知功能［32］。高頻rTMS增加皮質興奮性，低頻rTMS降低皮質興奮性，但目前研究表明，兩者之間療效差異無統計學意義（Pgt;0.05）［33］。本研究共納入18篇RCTs，涉及1 407例PSCI病人。Meta分析結果表明，rTMS聯合認知訓練對PSCI病人的MoCA評分、MMSE評分、MBI評分、RBMT評分以及ERP波幅均有明顯提升。但發表偏倚檢驗結果顯示，漏斗圖分布不對稱，納入研究圓點散在分布，提示可能存在發表偏倚。GRADE證據質量評價結果顯示，MMSE評分為中等質量，MBI評分為低級質量，MoCA評分、RBMT評分和ERP（潛伏期及波幅）為極低級質量。證據質量不高的原因可能與納入研究樣本量小、相關結局指標納入文獻數少以及原始研究隨機方法、分配隱藏、盲法實施不清楚等有關。

本研究仍存在一定局限性：1）納入的部分研究樣本量小，認知康復訓練措施不統一，多數研究未提及后期隨訪；2）部分納入研究未對自身試驗設計、盲法實施和分配隱藏等進行具體描述，可能導致本研究論證力度不足；3）研究涉及的認知評估量表均由國外制作，可能存在一定的語言理解偏倚；4）研究所涉及的結局指標多數為評估量表，主觀性較強。

4 小結

現有證據表明，rTMS聯合認知訓練對PSCI病人的認知和日常生活能力有明顯改善。本研究僅基于目前所有的RCTs進行分析，存在納入研究樣本量小、試驗設計方案描述不足、結局量表主觀性強等局限性，未來仍需更多大樣本、多中心、高質量的臨床試驗進行論證，從而更好地指導臨床治療PSCI。

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（收稿日期：2024-04-17；修回日期：2025-01-21）

（本文編輯 趙奕雯）