肥厚型心肌病循環生物標志物的研究進展

【摘要】肥厚型心肌病（HCM）是一種遺傳性心臟病，其病理特征是心肌肥厚和心肌順應性降低。血液中可測量的分子即生物標志物，在HCM的診斷、治療和預測結果方面具有重要的指導作用。現綜述多個與HCM相關的循環生物標志物，包括心肌壁拉伸、心肌壞死、心肌纖維化、炎癥和細胞凋亡以及內皮功能障礙等關鍵病理過程中的分子。這些生物標志物可反映HCM的病情和進展，幫助臨床醫生進行診斷、指導治療和預測結果。

【關鍵詞】生物標志物；循環；肥厚型心肌病；診斷；預后

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.01.007Circulating Biomarkers in Hypertrophic CardiomyopathyNIU Zhixuan，Aizizai·Ailaiti，LIU Yanshuang，TIAN Junlei，MA Ao，ZHENG Yingying

（Department of Cardiovascular Medicine，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，Xinjiang，China）【Abstract】Hypertrophic cardiomyopathy（HCM） is a genetic heart disease characterized by cardiac hypertrophy and reduced cardiac compliance.The measurable molecules in the blood，namely biomarkers，play a crucial role in guiding the diagnosis，treatment，and predicting outcomes of HCM.This review highlights multiple circulating biomarkers associated with HCM，including molecules involved in key pathological processes such as myocardial wall stretching，myocardial necrosis，myocardial fibrosis，inflammation，cell apoptosis，and endothelial dysfunction.These biomarkers can reflect the condition and progression of HCM，assisting doctors in diagnosing diseases，guiding treatment，and predicting outcomes.

【Keywords】Biomarker；Circulation；Hypertrophic cardiomyopathy；Diagnosis；Prognosis

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）主要是由編碼肌小節相關蛋白基因致病性變異導致或病因不明的以心肌肥厚為特征的心肌病。隨著臨床和分子遺傳學研究的不斷深入，尤其是家族譜系篩查的推廣以及更敏感的心臟影像學診斷的實施，HCM的患病率據估計至少為1/200且具有上升趨勢［1］。多數HCM患者及基因攜帶者病程很長，在全生命周期中會合并多個合并癥，這些合并癥會明顯影響患者的死亡率和死亡原因的構成，可能最終導致災難性的結局如心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）［1］。心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）可精確地測量左心室壁厚度，并對整個心室進行完整的斷層掃描重建，不受有限的聲窗和胸肺實質的干擾，左心室舒張末期任意部位室壁厚度≥15 mm即可確診。CMR的這些獨特屬性特別適合于描述HCM的多種表型表達，為臨床醫生提供診斷和風險預測。生物標志物的實驗室檢查結合CMR能幫助臨床醫生對HCM進行更好的風險預測和評估。對于HCM的早期識別和危險分層是HCM的重要臨床問題。現綜述與HCM中生物標志物相關的研究。

1心肌壁拉伸的生物標志物

心肌壁拉伸的生物標志物包括利尿鈉肽家族中的腦鈉肽、心房利尿鈉肽和N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。在HCM患者中，利尿鈉肽主要通過利尿、利鈉和舒張血管發揮生理作用［1］。其與左心室腫塊、左心室壁厚度和心肌纖維化的無創成像結果具有相關性［2］。腦鈉鈦可作為預測左心室功能受損的獨立因素，其水平升高與HCM中不良心血管事件的發生和影像學表現相關［3］。一項前瞻性隊列研究［4］中，NT-proBNP水平聯合心肌延遲強化分析，提示NT-proBNP水平升高與SCD風險增加相關，NT-proBNP是SCD的獨立預測因子，有助于HCM的危險分層。研究人員［5］對人中部心鈉肽前體（mid-regional proatrial natriuretic peptide，MR-proANP）和NT-proBNP的預測價值進行對比，發現在HCM患者中MR-proANP和NT-proBNP均與紐約心功能分級、左室射血分數獨立相關。MR-proANP作為心房利尿鈉肽的穩定副產物，可能是一種有價值的生物標志物。對于HCM患者，檢測利尿鈉肽水平有助于更好地評估病情和制定相應的治療方案［1］。

2心肌壞死的生物標志物

心肌壞死的生物標志物包括心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）T和cTnI。二者為橫紋肌肌節的重要組成部分，對于急性心肌壞死十分敏感［6］。cTn水平增高，對于HCM患者風險預測模型的建立具有重要鑒別意義［7-9］。高敏cTnT與左心室重塑進展相關，高敏cTnT水平較高與左室射血分數降低、左心室舒張末期直徑增加、左心室壁厚度減低存在相關性，是終末期HCM的重要預測因子，可用來評估HCM終末期進展程度［7］。高敏cTnT水平較高與不良事件發生獨立關聯，這對于SCD風險預測模型的建立與改進有一定意義［8］。一項關于cTn和肌酸激酶同工酶在HCM患者發生心肌損傷的研究［9］中發現，高水平cTnI和肌酸激酶同工酶與不良事件發生有相關性，二者水平均升高，患者的預后將會更差，雙指標聯合評估提高了SCD風險模型的鑒別與分類能力。在一項運用CMR功能跟蹤應變和生物標志物聯合評估的研究［10］中，聯合NT-proBNP和高敏cTnT證實二者水平升高與HCM中左心室功能障礙和左心室損傷的關聯性。多指標聯合評估下SCD模型的建立和改進與CMR的應用將更好地對患者進行精準風險評估，幫助明確病情進展程度。

3心肌纖維化的生物標志物

心肌纖維化是心臟舒張功能不全的原因之一，主要是Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白在心肌中過度沉積所致［11］。Ⅰ型前膠原蛋白轉化為Ⅰ型膠原蛋白的過程中以1：1的比例產生，有研究［12］證實Ⅰ型膠原蛋白代謝循環生物標志物在心臟病中的預后價值。Ⅰ型膠原蛋白堆積在心肌細胞死亡的病灶區域，可影響心肌細胞外基質的質量，進而影響心肌纖維化的進程［13］。血漿膠原蛋白生物標志物水平升高在心血管事件風險增加方面具有一定的意義［14-15］。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和組織金屬蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）能降解膠原蛋白，參與心肌纖維化的發展［16］。當MMP/TIMP系統失衡時，可導致膠原蛋白在心肌中異常積聚，影響心肌組織結構［17］。在一項研究［18］中，研究者檢測并對比了血漿和心肌組織中Ⅰ型膠原羧基末端肽（C-terminal telopeptide of type I collagen，CITP）、Ⅰ型前膠原羧基端前肽（procollagen type I carboxy-terminal propeptide，PICP）、MMP-2、MMP-9和TIMP-1的含量。血漿PICP和MMP-2水平定量地反映了心肌纖維化，表明PICP和MMP-2是HCM患者心肌纖維化的潛在生物標志物。心肌纖維化被認為是HCM患者微血管功能障礙的結果，血漿PICP/CITP比值和MMP-2/TIMP-1比值在HCM中因微血管稀疏而升高，具有預測不良事件的意義［19］。半乳糖凝集素-3影響心臟成纖維細胞的激活并分化為肌成纖維細胞，形成心肌纖維化瘢痕，可作為心肌纖維化的生物標志物［20］。可溶性ST2水平升高與室性心律失常獨立相關，不同心功能級別的半乳糖凝集素-3水平存在差異。可溶性ST2和半乳糖凝集素-3在HCM的危險分層中有重要意義［21］。在HCM患者中，不同可溶性ST2和半乳糖凝集素-3水平分層的HCM患者全因死亡率存在顯著差異［22］。可溶性ST2、半乳糖凝集素-3的潛在價值和在HCM的發展機制方面有待更多的研究去驗證。

4炎癥和細胞凋亡的生物標志物

炎癥和細胞凋亡的生物標志物包括尿酸、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和腫瘤壞死因子-α。尿酸已被證實是HCM患者不良結局的獨立預測因子［23］。低尿酸和高尿酸濃度的HCM相關死亡率的風險顯著增加。血尿酸濃度與HCM患者死亡率之間是U型關聯［24］。高尿酸血癥可預測HCM患者未來的血栓栓塞［23］。尿酸在HCM中的臨床應用價值，提示其可能有助于這些患者的預后。CRP被公認為炎癥的敏感生物標志物，是機體抵御細菌感染、組織損傷和自身免疫的重要調節因子，CRP水平的升高被認為是一個有用的標志物，可用來識別心血管疾病的風險［25］。CRP水平的升高是確診心血管疾病患者不良預后的危險標志物［26］。有研究［27］顯示HCM患者血漿高敏CRP水平升高與不良結局風險增加有關。CRP在HCM中的臨床應用價值未來需更多研究去評估。腫瘤壞死因子-α通過激活心臟內皮細胞來促進心肌炎癥的發展［28］。腫瘤壞死因子-α水平與舒張功能障礙參數相關，HCM患者的腫瘤壞死因子-α水平明顯升高。全身炎癥和HCM患者的疾病嚴重程度參數相關，調節炎癥反應可減少HCM患者的心肌纖維化［29］。

5內皮功能障礙的生物標志物

內皮功能障礙的生物標志物包括內皮素-1、大內皮素-1和不對稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）。內皮素系統已鑒定出3種內皮素多肽（內皮素-1、內皮素-2和內皮素-3），其中內皮素-1是人體心血管系統中最有效的血管收縮劑，參與血管收縮、心臟肥大以及心血管疾病的發展［30］。大內皮素-1是內皮素-1的前體，與心臟重構有關［31］。高水平的大內皮素-1與左心房大小、心臟功能、全因死亡率、心血管死亡率呈正相關，且在CMR上與心肌延遲強化相關，大內皮素-1對HCM有很好的預測和分層價值［31］。研究［32］發現心房顫動患者外周血大內皮素-1水平顯著升高，大內皮素-1、左心房內徑與HCM患者的心房顫動獨立相關，認為大內皮素-1是心房顫動的獨立決定因素。大內皮素-1與代表HCM患者心室重塑的參數顯著相關，可作為評價HCM合并心房顫動患者臨床狀態有價值的指標。ADMA是一氧化氮合酶的直接內源性抑制劑， ADMA水平升高導致一氧化氮生成減少，抑制一氧化氮對心肌的舒張作用。研究［33］表明，舒張功能障礙的患者ADMA水平較對照組高，ADMA水平與HCM患者舒張功能障礙的程度呈正相關。血管內皮功能障礙是心臟重構的常見病因，在HCM的發病機制中起重要作用，這些生物標志物的檢測有助于高危個體的識別［34］。

6基因組、蛋白質組和代謝組生物標志物

基因突變和相關通路的上調或下調與導致HCM的多種病理過程相關［35］。如MYBPC3的致病性變異使肌絲結合失敗和快速降解而導致功能喪失［36］。隨著基因編輯技術的出現，未來有機會糾正導致疾病的潛在基因突變［37］。Shimada等［38］研究發現，Ras-絲裂原激活蛋白激酶和相關的信號通路在HCM中上調，并使用通路抑制藥物驗證證明Ras-絲裂原激活蛋白激酶通路的上調有助于HCM的發病。另外已有相關蛋白組學研究［39］對HCM患者發生不良心血管事件中起作用的蛋白和信號通路進行了分析。蛋白組學的相關研究可展示HCM分子亞型的存在，且可確定與特殊高危HCM亞型相關的病理機制［40］。雖然目前尚無被證明可預測臨床結果的微RNA，但在未來，基因組、蛋白質組和代謝組方面的研究將會為HCM的致病機制和精準醫療貢獻更多思路。

7結論

多項研究探討了循環生物標志物在HCM發病機制中的作用，但仍需更多的研究去進一步分析。在心肌壁拉伸、心肌壞死、心肌纖維化、炎癥和細胞凋亡以及內皮功能障礙等方面的研究有助于促進HCM的疾病診斷、危險分層、治療指導和預后監測的進行。未來在微RNA分析及組學方面的研究可能發現治療新途徑，揭示潛在的治療新靶點。

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收稿日期：2024-05-14