孕期母體維生素水平對子代先天性心臟病影響的研究進展

【摘要】先天性心臟病（CHD）目前有多種病因，是遺傳因素、孕期母體營養狀況、孕前健康以及生活方式之間相互作用的結果。其中母體孕期的維生素水平與子代患CHD密切相關，孕期補充包括維生素在內的微量營養素可降低胎兒發生CHD的風險。目前關于維生素B族可降低后代患病風險的研究較多，其主要是為體內多種反應提供甲基，在心臟的發育過程中起到重要的作用，孕期補充維生素B族可降低心臟圓錐動脈干畸形的發病風險。現就孕期母體維生素水平對子代患CHD的影響進行系統的綜述。

【關鍵詞】維生素B族；先天性心臟病；同型半胱氨酸；心血管疾病

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.01.011Influence of Maternal Vitamin Levels During Pregnancy on

Offspring with Congenital Heart DiseaseMA Fei1 SHI Yan ZHAO Jianyuan SUN Kun

（1.College of Medicine，Wenzhou Medical University，Wenzhou 325035，Zhejiang，China； 2.Department of Pediatric Cardiology，The Second Affiliated Hospital and Yuying Children’s Hospital，Wenzhou Medical University，Wenzhou 325038，Zhejiang，China； 3.Institute for Development and Regenerative Cardiovascular Medicine，School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200090，China；4.College of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200030，China；5.Department of Pediatric Cardiology，Xinhua Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200092，China）【Abstract】Congenital heart disease（CHD） currently has a variety of etiologies，which are the result of the interaction between genetic factors，maternal nutritional status during pregnancy，prepregnancy health，and lifestyle.The vitamin levels in the mother during pregnancy are closely related to the occurrence of CHD in the offspring.Supplementing with micronutrients（including vitamins）during pregnancy can reduce the risk of CHD in the fetus.At present，there are many studies on how the vitamin B family can reduce the risk of disease in offspring.It mainly provides methyl groups for various reactions in the body and plays an important role in the development of the heart.Supplementing with vitamin B family during pregnancy can reduce the risk of developing conotruncal heart defects.A systematic review is conducted on the influence of maternal vitamin levels during pregnancy on the development of CHD in offspring.

【Keywords】Vitamin B family；Congenital heart disease；Homocysteine；Cardiovascular disease

先天性心臟病（congenital heart disease， CHD）是指出生時心臟或大血管的功能或結構存在異常。CHD是胎兒常見的出生缺陷［1］，占所有先天性缺陷的30%［2］，而且CHD的發病率在發展中國家高于發達國家［3］。CHD的病因包括遺傳因素、環境因素和與母體相關的多種因素等。目前認為遺傳因素和環境因素之間相互作用，這種作用包括可改變的母體營養和生活方式。既往也有研究［4］表明母體微量營養素的狀況與后代患CHD的風險有關。微量營養素是生長發育過程中必不可少的元素，在許多細胞和生理過程中起著重要的作用。妊娠期間生理上的變化使母親對多種微量營養素的需求增加，且這種需求增加主要發生在胎兒器官形成時期［5］，因此孕早期是母體發生微量營養素缺乏的高發時期，需補充足夠的微量營養素以支持胎兒的生長發育。既往報道在眾多的維生素中，母體孕期缺乏維生素A、維生素B族、維生素D和維生素E與增加后代患CHD的風險有關。

1維生素A

維生素A包括兩種形式，即存在于動物性食物中的視黃醇類和存在于植物性食物中維生素A（如β-胡蘿卜素），哺乳動物體內不能直接合成維生素A，需外源補充。維生素A在體內通過結合視黃醇結合蛋白經跨膜蛋白STRA6轉運到胞質后，在乙醇脫氫酶或視黃醇脫氫酶催化作用下生成視黃醛，視黃醛可經過視黃醛脫氫酶作用生成視黃酸，后者通過結合視黃酸結合蛋白進入細胞核后，再結合到視黃酸反應元件調節基因轉錄。

根據以往研究，脊椎動物心臟的形成在整個胚胎和胎兒發育過程中高度依賴視黃酸信號轉導，胎兒的正常發育需母體飲食中充足但不過量的維生素A前體，孕期維生素A缺乏或過量可造成不同類型的CHD。動物實驗表明，大鼠中孕母維生素A缺乏會導致胚胎出現心室小梁形成異常，并且胚胎大鼠心肌中GATA4出現異常甲基化，可能是導致胚胎出現CHD表型的原因之一［6］；通過構建視黃醛脫氫酶基因敲除小鼠影響內源視黃酸通路活化，導致胚胎發育異常，并在妊娠中期（E10.5）致死，但過量的視黃酸在胚胎發育過程中也會導致不同程度的心臟發育異常，如出現心臟循環異常、主動脈弓畸形、大動脈轉位、右心室雙出口、法洛四聯癥等心臟缺陷［7］。研究表明妊娠期間攝入動物來源的視黃醇類維生素A超過每日推薦攝入量（2 500 IU/d）的4倍，可導致與神經嵴發育受損相關的出生缺陷顯著增加［8］，但對于植物來源的胡蘿卜素目前尚未報道。

2維生素B族

維生素B族主要包括維生素B6、葉酸和維生素B12。

2.1維生素B6

維生素B6是一組由6種水溶性化合物組成的水溶性維生素，其活性形式是磷酸吡哆醛（pyridoxal phosphate， PLP），參與體內100多種酶促反應，包括碳水化合物、氨基酸和核酸的轉化。血漿PLP在懷孕期間降低，妊娠第28周的母體血漿PLP水平的高低可預測嬰兒體內維生素B6水平。有研究［9］觀察到產后6周～6個月的嬰兒維生素B6水平與母體血漿PLP水平呈正相關。眾多的隊列研究表明維生素B6缺乏是心血管疾病的危險因素［10-12］，這些心血管疾病（如冠心病和心肌梗死）主要是與成人相關，其作用機制主要是降低慢性炎癥抑制氧化應激和影響同型半胱氨酸代謝兩個方面［13］。

對于CHD患兒，維生素B6的作用可能是通過影響同型半胱氨酸代謝過程來發揮保護作用，同型半胱氨酸通過轉硫途徑降解為半胱氨酸，此途徑依賴維生素B6，補充維生素B6后血漿同型半胱氨酸的水平會降低。目前維生素B6常和葉酸合用來治療高血壓合并高同型半胱氨酸血癥患者。有研究［14］表明，補充維生素B6可能有助于降低孕期母體惡心的嚴重程度，降低子癇前期的風險以及減少早產和感染的發生，提高后代的出生率。對于維生素B6可降低心血管畸形的發生風險［15］僅有少量的研究報道，但孕期如果不補充維生素B6，其水平會大幅下降。一項關于美國婦女最佳產前補充劑的建議［14］，維生素B6攝入量至少10 mg/d，這是保持維生素B6水平在懷孕期間下降所需的劑量。

2.2葉酸

葉酸即維生素B9，由對氨基苯甲酸、蝶啶和谷氨酸3種成分組成。葉酸在人體內不能合成，需從食物中獲得。葉酸在人體內可為核苷酸合成、DNA修復和生物甲基化反應提供甲基供體［16］。葉酸是心血管發育的關鍵因素，一些研究表明膳食葉酸攝入量較低與CHD風險較高有關［17］，且患有CHD的新生兒母親的血清葉酸水平較低。并且也有研究［18］表明在孕早期母體暴露于葉酸拮抗劑后，子代患CHD的風險增加。孕婦補充葉酸以及母體較高的葉酸狀態對子代出生缺陷的不良后果具有保護作用，如神經管發育缺陷、先天性心臟缺陷，低出生體重和早產［19-20］；對于先天性心臟缺陷的嬰兒和兒童也發現有葉酸代謝紊亂的發生，有些患兒會出現低水平葉酸、高水平同型半胱氨酸或低水平維生素B12等［21］。

在動物實驗［22］中葉酸水平降低和同型半胱氨酸水平增高可導致心臟發育異常。葉酸水平降低與同型半胱氨酸水平增高的原因是葉酸攝入不足和體內葉酸代謝異常。葉酸代謝通路相關酶的基因突變會導致酶活性降低，影響葉酸的攝取、轉運以及利用。人體吸收葉酸后，在二氫葉酸還原酶的作用下生成四氫葉酸，四氫葉酸可經絲氨酸羥甲基轉移酶作用生成5，10-亞甲基四氫葉酸，最后在亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase， MTHFR）的作用下生成5-甲基四氫葉酸（5-methyltetrahydrofolic acid， 5-mTHF）。5-mTHF可通過甲基化反應，在甲硫氨酸合成酶（methionine synthetase， MTR）的作用下將甲基轉移給同型半胱氨酸生成甲硫氨酸和四氫葉酸。葉酸代謝通路上一些核心代謝酶的基因突變能增加CHD的發病率，如MTHFR的突變（MTHFR 677Cgt;T和1298Agt;C），MTHFR異常導致5-mTHF合成受阻進而影響四氫葉酸循環和同型半胱氨酸代謝［23］。MTR的突變（MTR 189Ggt;T和905Ggt;A）和甲硫氨酸合酶還原酶（methionine synthase reductase， MTRR）編碼基因MTRR（56+781Agt;C）中，由于非編碼基因變異導致基因轉錄減少和同型半胱氨酸累積，從而增加CHD的風險［24］；MTRR與維生素B12共同作用可激活MTR，MTR是胚胎早期體內轉化5-mTHF的唯一方式。還有其他酶如亞甲基四氫葉酸脫氫酶（methylenetetrahydrofolate dehydrogenase， MTHFD）編碼基因的突變（MTHFD 653Rgt;Q）導致酶活性受損而增加患CHD的風險［25］，通過構建MTHFD1S+/-基因敲除小鼠的胚胎組織學發現，MTHFD基因的缺失能增加室間隔缺損的發生風險。還有一些可增強葉酸代謝的基因，如胱硫氨酸β-合成酶編碼基因CBS，該基因的CBS 551Cgt;G突變可增加同型半胱氨酸的消耗，降低CHD的患病風險［26］。

通常孕期葉酸的攝入包括膳食攝入和葉酸補充劑。因此母親在孕期要通過膳食補充葉酸，而且除了膳食攝入外，世界上大多數國家都建議婦女在計劃懷孕時和懷孕的前3個月每天服用葉酸補充劑［2］。與受孕后才開始補充的婦女相比，受孕前開始補充的婦女發生胎兒CHD的風險較低。母親應用含葉酸的復合維生素補充劑可預防40%的CHD［27］，且對最嚴重的CHD保護作用最強［28-29］。

2.3維生素B12

葉酸和維生素B12是同型半胱氨酸代謝過程中重要的輔因子，對生產S-腺苷甲硫氨酸（體內主要的甲基供體）很重要。體內缺乏葉酸和維生素B12會導致輕度高同型半胱氨酸血癥，高同型半胱氨酸血癥與多種疾病相關，如高血壓、心血管疾病、腦卒中等［30］。高水平的同型半胱氨酸目前被認為是CHD的獨立危險因素。動物研究［22］表明，高水平同型半胱氨酸對胚胎心臟有致畸作用，表現為心房缺損、室間隔缺損等。其可影響神經嵴細胞的形成和遷移，使神經嵴細胞在分化為心臟流出道細胞及細胞心肌化的過程受到影響，從而干擾心臟的發育。大多數CHD是心臟神經嵴發育異常的結果，對葉酸和同型半胱氨酸高度敏感［31］。正常妊娠時機體處于氧化與抗氧化平衡狀態，高水平同型半胱氨酸還可通過產生活性氧引起氧化應激而對心臟造成損傷。

由于維生素B12是同型半胱氨酸途徑中重要的決定因素，并且有遺傳證據表明cubilin編碼基因CUBN的rs11254363突變體可通過增高循環中維生素B12的水平來降低CHD的發病風險［32］，因此在懷孕期間攝入更多的葉酸和維生素B12可降低子代患CHD的風險［2］，尤其在心臟發育的敏感期［33］。同時葉酸和維生素B12對降低女性不孕、流產、妊娠期糖尿病、先兆子癇和早產的風險非常重要［33］，建議女性食用富含維生素B12的食物，并在圍孕期補充維生素B12和葉酸，以達到最佳維生素B12狀態。

3維生素D

維生素D是一種多效性激素，可參與調節包括神經、內分泌、免疫和心血管系統在內的多種器官和系統的生物學過程。維生素D與維生素D結合蛋白結合后在肝臟25-羥化酶的催化下變成25-羥基維生素D［25（OH）D］，是體內維生素D的主要貯存形式。隨后25（OH）D可在腎臟1α-羥化酶的作用下生成體內維生素D的主要活性代謝產物，即1，25-二羥維生素D3［1，25-dihydroxy-vitamin D3，1，25（OH）2D3］。血清25（OH）D水平是反映機體維生素D營養狀況的最佳指標，它是一種脂溶性維生素，在太陽紫外線輻射的影響下可在皮膚中合成，參與骨骼生長［34］。

維生素D對骨骼生長和免疫功能具有重要意義，維生素D的降低可導致生長遲緩和骨骼變形，但有動物研究表明活性的1，25（OH）2D3及其受體可參與心臟的發育［35］。維生素D發揮作用主要是依靠其維生素D受體（vitamin D receptor，VDR），VDR分為核受體和膜受體兩種，膜受體主要是協調維生素D參與維持鈣磷的代謝，核受體可調控某些蛋白質的合成參與免疫調節的作用。VDR主要參與維生素D代謝途徑中部分基因的調控［36］，介導維生素D發揮其生理作用。VDR幾乎存在于所有細胞中，一旦被激活，就會在許多生理病理過程中發揮作用，尤其在妊娠2～7周胚胎發育和心臟發育過程中，對相關基因的精確調控極其重要［37］。VDR在心室心肌細胞和成纖維細胞中表達，目前尚不清楚維生素D信號轉導的具體分子功能。

目前對于人群中維生素D水平的研究，國內外研究［36-38］均報道孕婦及新生兒的維生素D缺乏或不足比較普遍。女性由于懷孕初期對一些營養物質的需求增加，維生素D水平會大幅降低，并且在懷孕期間保持較低水平。研究發現1，25（OH）2D3在妊娠早期生理濃度增加100%～200%，在懷孕的第1周，維生素D對心臟發育的作用就已開始，這就需母親在孕前有足夠水平的維生素D，如果懷孕期間缺乏維生素D， 導致25（OH）D水平不足時，轉化為活性1，25（OH）2D3的量可能減少，基因調控發生改變，從而影響胎兒心臟的發育，也可增加子癇前期、早產、剖腹產的發生風險。

維生素D的水平與光照時間、營養狀況和機體代謝、吸收能力有關，新生兒因為活動受限，光照時間不足以及器官發育成熟對其需求量增加等原因造成維生素D缺乏。對于CHD患兒，因心臟負荷比正常兒童重，存在吃奶費力、蛋白質-能量營養不良等，維生素D缺乏更為普遍，缺乏率為40%～50%［39］，并且在經過手術治療的患兒中缺乏更為嚴重。既往來自中國蘭州的一項病例對照研究［39］顯示，孕早期孕母25（OH）D水平與子代CHD的發病呈負相關，孕母維生素D水平降低與子代CHD患病率增加約2倍有關，在動脈干畸形、法洛四聯癥和大動脈轉位中表現明顯。因此孕早期補充適量的維生素D對孕母和胎兒有非常重要的意義。中國維生素D臨床應用專家達成共識[40]，建議新生兒出生后1周開始補充維生素D 400～800 U/d。美國內分泌學會建議妊娠和哺乳期婦女至少需600 IU/d的維生素D，并認識到為了維持血清濃度＞75 nmol/L，可能需1 500～2 000 IU/d的維生素D［34］。值得注意的是，維生素D的補充量也有一定的限制，過量的維生素D會引發中毒反應。嬰幼兒每日2 000 U/kg連續1～3個月會引發急性維生素D中毒，出現嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀，多尿、脫水、高鈉血癥、低鎂血癥等腎臟代謝失衡的癥狀和嗜睡、注意力不集中等中樞神經系統癥狀，因此要嚴格控制孕母和嬰幼兒的維生素D補充量[40]。

4維生素E

維生素E包括α、β、γ、δ等多種形式的生育酚（tocopherol， TOH）和生育三烯［41］，其中α-TOH在人體內含量最豐富，具有抗炎和抗氧化作用。在強氧化的條件下，α-TOH是最重要的脂溶性自由基斷鏈抗氧化劑，在體外可保護細胞膜中的磷脂和血漿脂蛋白免受多不飽和脂肪酸過氧化的影響［42］。人體不能合成α-TOH，胚胎和胎兒所需的α-TOH依賴母血和母乳，在懷孕的第2個月，較低的維生素E攝入量與懷孕后期的高血糖癥和胰島素抵抗有關［43］，這可能是因為胰島素可作為促氧化劑通過消耗維生素E來緩沖胰島素誘導的過氧化氫的產生。維生素E的攝入量低還可導致后代出現早產、胎膜早破、胎盤早剝等，且維生素E水平低的婦女后代出現喘息（兒童期）［44］、口唇裂和嚴重心臟缺陷的風險增加。

研究［45］表明食用高劑量的維生素E（約675 IU/d）可降低早產的發生率，但另一項荷蘭的研究［46］表明孕婦膳食維生素E攝入量過高，會增加子代患CHD的風險，尤其在圍孕期服用維生素E補充劑的風險最高，過高劑量的維生素E（400 IU）和維生素C結合使用會出現一些不好的結果，如圍產期死亡、腹痛、足月胎膜早破。目前荷蘭衛生委員會將孕期維生素E攝入量的上限定為300 mg/d（約450 IU/d），關于維生素E攝入量與CHD的發病風險還需進一步的研究［47］。建議孕期婦女可使用含維生素E的復合維生素，目前大多數含維生素E的補充劑同時含有葉酸，但維生素E攝入的這種不利影響與圍孕期葉酸補充無關［14］。

5總結與展望

CHD是嬰兒常見的出生缺陷之一，孕期母體的維生素水平與子代CHD的發生密切相關，葉酸對胚胎發育過程中胎兒神經管的作用是已知的，孕期補充葉酸可降低胎兒CHD的發病風險，同時其他維生素如維生素A、維生素B12和維生素D也有類似的作用，母親在孕前補充有利于降低胎兒出生后的不良后果發生率。維生素B6和維生素E對子代患CHD的風險目前研究較少，且已有的各項研究所得結論有所不一；在中國人群中維生素E攝入量過多對子代的影響有待進一步研究，但早期補充適量的復合維生素對胎兒降低CHD的風險是有利的，因此推薦孕早期母親補充適量的維生素，可根據缺乏程度進行個體化治療。

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收稿日期：2024-06-18