蘆薈大黃素抑制人黑素瘤細胞A375增殖和侵襲的作用及機制初探

[摘要]目的：探討蘆薈大黃素經AKT/mTOR途徑抑制人黑素瘤細胞（A375）增殖和侵襲的機制。方法：設A375細胞組、紫杉醇組（500 μmol·ml-1）、蘆薈大黃素低劑量組（500 μmol·ml-1）、高劑量組（1 000 μmol·ml-1），每組設6個平行樣，培養72 h。實驗結束后，采用四甲基偶氮唑藍（MTT）法測定各組細胞增殖水平，流式細胞術檢測細胞凋亡率和細胞周期，Transwell法測定細胞侵襲水平，劃痕實驗檢測細胞遷移水平，RT-qPCR及Western blot法檢測細胞AKT、P-AKT、mTOR mRNA和蛋白表達水平。結果：與A375細胞組比較，紫杉醇組、蘆薈大黃素低、高劑量組OD值、存活率、穿膜數、遷移距離、AKT、P-AKT、mTOR mRNA和蛋白表達水平降低（P＜0.05），凋亡率、G2/M升高（P＜0.05）；與紫杉醇組比較，蘆薈大黃素低劑量組OD值、存活率、穿膜數、遷移距離、AKT、P-AKT、mTOR mRNA和蛋白表達水平升高（P＜0.05），凋亡率、G2/M降低（P＜0.05），而蘆薈大黃素高劑量組OD值、存活率、穿膜數、遷移距離、凋亡率、G2/M、AKT、P-AKT、mTOR mRNA和蛋白表達水平無明顯變化（P＞0.05）；與蘆薈大黃素低劑量組比較，蘆薈大黃素高劑量組OD值、存活率、穿膜數、遷移距離、AKT、P-AKT、mTOR mRNA和蛋白表達水平降低（P＜0.05），凋亡率、G2/M降低（P＜0.05）。結論：蘆薈大黃素對黑素瘤細胞增殖和侵襲具有明顯抑制作用，其機制可能與蘆薈大黃素抑制AKT/mTOR通路的激活有關。

[關鍵詞]蘆薈大黃素；AKT/mTOR途徑；人黑素瘤；細胞增殖；細胞侵襲

[中圖分類號]R739.5" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）03-0013-05

Inhibitory Effect of Aloe-emodin on Proliferation and Invasion of Human Melanoma Cells A375 Via AKT/mTOR Pathway

LI Yanxin1， ZHAO Aolin1， RUAN Ying2

（ 1.Department of Dermatovenereology， Xianning Central Hospital， the First Affiliated Hospital of Hubei University of Science and Technology， Xianning 437100， Hubei， China; 2.Hubei University of Science and Technology General Practice National Experimental Teaching Demonstration Center， Xianning 437100， Hubei， China ）

Abstract： Objective" To explore the mechanism of aloe emodin inhibiting proliferation and invasion of human melanoma cells （A375） via AKT/mTOR pathway. Methods" A375 cell group， paclitaxel group （500 μmol·ml-1）， aloe emodin low-dose group （500 μmol·ml-1） and high-dose group （1 000 μmol·ml-1） were set up， and 6 parallel samples were cultured for 72h in each group. After the experiment， the cell proliferation level of each group was measured by tetramethylazolium blue （MTT） method， cell apoptosis rate and cell cycle detected by flow cytometry， cell invasion level determined by Transwell method， and cell migration level was detected by scar assay. The mRNA and protein expression levels of AKT and mTOR were detected by RT-qPCR and Western blot. Results" Compared with A375 cell group， the OD value， survival rate， membrane penetration number， migration distance， mRNA and protein expression levels of AKT and mTOR in paclitaxel group， aloe emodin low-dose and high-dose groups were decreased（P＜0.05）， while apoptosis rate and G2/M were increased（P＜0.05）. Compared with paclitaxel group， the OD value， survival rate， membrane penetration number， migration distance， mRNA and protein expression levels of AKT and mTOR were increased in aloe emodin low-dose group（P＜0.05）， while apoptosis rate and G2/M were decreased（P＜0.05）. There were no significant changes in OD value， survival rate， membrane penetration number， migration distance， apoptosis rate， G2/M， AKT and mTOR mRNA and protein expression levels in aloe emodin high-dose group（P＞0.05）. Compared with aloe emodin low-dose group， the OD value， survival rate， membrane penetration number， migration distance， mRNA and protein expression levels of AKT and mTOR were decreased in aloe emodin high-dose group （P＜0.05）， and apoptosis rate and G2/M were decreased（P＜0.05）. Conclusion" Aloe emodin can significantly inhibit the proliferation and invasion of melanoma cells， and the mechanism may be related to the inhibitory effect of aloe emodin on the activation of AKT/mTOR pathway.

Key words： aloe emodin; AKT/mTOR pathway; human melanoma; cell proliferation; cell invasion

惡性黑素瘤是發病率較高的癌癥，黑素瘤患者的主要死亡原因為淋巴系統和其他器官的轉移。在接受傳統治療后轉移性黑素瘤患者的平均生存時間僅為6～12個月，5年生存率始終低于10%[1]。因此迫切需要開發可用于黑素瘤治療的有效藥物。蘆薈大黃素為蒽醌類化合物，化學式為C15H10O5，主要來源于蓼科植物掌葉大黃的干燥根和根莖。蘆薈大黃素已被證明具有顯著的抗炎、抗氧化和抗癌特性[2]。研究證明[3-4]，蘆薈大黃素對多種癌細胞具有抗增殖作用，例如膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。細胞增殖和侵襲對于預防癌癥進展和腫瘤發生至關重要。細胞外信號調節激酶（ERK）是調節細胞存活、增殖、侵襲的重要信號分子[5]。ERK信號轉導通路控制各種決定細胞活力的促凋亡和抗凋亡機制。AKT作為抗細胞凋亡信號分子并通過線粒體途徑抑制細胞凋亡[6]。截止目前為止尚未見蘆薈大黃素對人黑素瘤細胞生物學行為及其機制的相關研究。因此，本研究擬探討蘆薈大黃素對人黑素瘤細胞活力、遷移和侵襲潛能、細胞凋亡、ERK表達和AKT/mTOR信號通路的影響，以期為人黑素瘤的治療提供理論依據。

1" 材料和方法

1.1 主要試劑及儀器：Dulbecco改良的Eagle培養基（DMEM）（美國賽默飛世生物科技有限公司，批號52659）；胎牛血清（FBS，中國碧云天生物科技有限公司，批號：2021568）；蘆薈大黃素（大閩生物科技公司，批號320214）；紫杉醇（美國MerckKGaA生物科技有限公司，批號DF-51329）；MTT試劑盒（美國Merck Millipore，批號：635987）；MultiskanMK3酶標儀（美國賽默飛世生物科技有限公司）；Matrigel、Transwell腔室系統（澳大利亞BD Biosciences，批號53652、52146）；結晶紫（中國碧云天生物科技，批號：2036695）；DE-8596光學顯微鏡（奧林巴斯公司）；TRIzol?試劑盒（美國Invitrogen，批號：30219）；逆轉錄試劑盒（中國Trans Gen Biotech Co Ltd，批號：03268）；AceQqPCR SYBR-Green Master Mix試劑盒（美國Bio-Rad Laboratories Inc，批號：54987）；RIPA裂解緩沖液（德國CWBio生物科技，批號：BG-30214）；BCA試劑盒（Beyotime Institute of Biotechnology，批號：418954）；10%十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠、聚偏二氟乙烯膜（美國Amersham Bciences Corp，批號：20159、63257）；抗AKT（ab92536；稀釋度，1∶1 000，英國acam）、mTOR（ab76003；稀釋度，1∶1 000，英國Acam）、GAPDH（ab208938；稀釋度，1∶5 000，英國acam）；辣根過氧化物酶標記的二抗（#7074；1∶1 000；Cell Signaling Technology，Inc）；ECL試劑（Research-bio，批號：DF-74859662）；Image-Pro Plus軟件（6.0版；Media Cybernetics，Inc）。

1.2 細胞培養及分組：購自American Type Culture Collection的人黑素瘤細胞A375在Dulbecco改良的Eagle培養基（DMEM）中培養，在5% CO2培養箱中補充10%胎牛血清（FBS）常規培養。細胞培養環境為：37℃、5%CO2、2%O2、93%N2。分組設計具體如下。A375細胞組：細胞濃度為5×106/ml的人黑素瘤細胞A375液在10%胎牛血清的DMEM中培養；紫杉醇組：人黑素瘤細胞A375培養方法同A375細胞組，加入紫杉醇，使紫杉醇濃度為500 μmol·ml-1；蘆薈大黃素低、高劑量組的人黑素瘤細胞A375培養方法同A375細胞組，各組分別加入蘆薈大黃素（分子式為C15H10O5），使蘆薈大黃素濃度分別為500μmol·ml-1、1 000 μmol·ml-1。以上各組每孔設6個平行樣，培養72 h。

1.3 細胞增殖測定：細胞培養結束后，將人黑素瘤細胞以1×104個細胞/孔的200 μl培養基接種到96孔板中。孵育指定72 h后，將20 μl MTT溶液[磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）中的5 mg/ml]添加到每個孔中并再孵育4 h。將每個孔中的培養基替換為200 μl DMSO，以溶解MTT分析中形成的甲臜晶體。在酶標儀上以490 nm的波長讀取溶液的吸光度。存活率=（實驗組OD-A375細胞組OD）/（實驗組OD-蒸餾水空白調零組OD）×100%。

1.4 細胞凋亡率及細胞周期的測定：根據制造商的說明，使用流式細胞術分析AnnexinV和碘化丙啶（PI）細胞凋亡試劑盒測定細胞凋亡。將收獲的細胞（1×104個/毫升）重懸于結合緩沖液中，與5 ml膜聯蛋白-V孵育，然后與10 ml PI孵育。細胞在室溫下在黑暗中保持15 min，并使用BD FACSCanto流式細胞儀分析細胞凋亡率。將細胞接種在60 mm培養皿中。附著后用100 μM芹菜素或DMSO處理細胞24 h。然后收獲細胞并用冰冷的75%乙醇固定。將細胞沉淀重懸于由480 μl PBS、5 μl PI（5 mg/ml）、5 μl RNase（10 mg/ml）和10 μl Triton X-100（10%）組成的結合緩沖液中。在黑暗中室溫孵育30 min后，使用流式細胞儀檢查細胞周期相分布。

1.5 細胞侵襲遷移水平測定：使用帶有8 μm孔聚碳酸酯濾芯的Transwell小室進行細胞侵襲試驗。每個插入物的上側涂有10 μl基質膠（3 mg/ml）。培養結束的細胞（1×106/ml）在基質膠包被的Transwell插入物上培養，下室包含DMEM培養基，附加有10% FBS作為趨化劑，孵育72 h后，將膜下表面的侵入細胞用冷凍的3.7%甲醇固定15 min，并用0.5%結晶紫染色15 min。使用倒置光學顯微鏡觀察細胞，并通過在200倍放大倍率下計算五個隨機、非重疊視野中出現在聚碳酸酯膜下表面的細胞數量來確定侵襲性。培養結束的人黑素瘤細胞，重懸于無血清培養基中，在6孔板（5×104）中孵育24 h（孵育后的細胞第2天用一層培養板覆蓋）。在室溫下孵育24 h后，用200 μl無菌移液器吸頭刮擦細胞并用PBS洗滌三次。觀察細胞的遷移，并使用光學顯微鏡（放大倍數，100×；奧林巴斯公司）在24 h拍攝圖像。

1.6 細胞AKT、P-AKT、mTOR mRNA水平測定：使用TRIzol?試劑盒從人黑素瘤細胞中提取總RNA，并使用逆轉錄試劑盒將其逆轉錄成cDNA。AceQqPCRSYBR-GreenMasterMix用于qPCR反應。熱循環條件如下：96℃初始變性4 min；然后是95℃變性20 s、60℃退火30 s和72℃延伸30 s的40個循環。使用2-ΔΔCt方法計算AKT、mTOR mRNA的表達水平。

1.7 細胞AKT、P-AKT、mTOR蛋白水平測定：細胞培養結束后，收獲細胞并在冰上裂解緩沖液中孵育30 min，然后在4℃下以12 000 g離心10 min澄清裂解物以獲得上清液（總細胞裂解物）。使用考馬斯亮藍（CBB）方法測定總蛋白質濃度。對于蛋白質印跡，25 μg總蛋白通過十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）分離并轉移到硝酸纖維素膜上。在室溫下用5%脫脂奶粉封閉非特異性結合位點2 h后，將膜與適當濃度的相應AKT、P-AKT、mTOR一抗在4℃下孵育過夜，清洗膜以去除未結合的一抗后，將它們與辣根過氧化物酶偶聯的抗兔或抗小鼠二抗（1∶5 000）在室溫下孵育1 h。最后用PBS洗滌膜，并使用ECL試劑盒（APG BIO，中國上海）顯影1 min，通過圖像掃描使蛋白質條帶可視化，并在將數據標準化為GAPDH蛋白作為內部對照后，使用Image Lab軟件（4.0版；Bio-Rad，美國）測量每個條帶的光密度。

1.8 統計學分析：以上試驗均重復3次，應用SPSS 22.0軟件進行統計分析。所有數據均表示為均數±標準差（xˉ±s），使用單因素方差分析及LSD-t事后檢驗比較，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2" 結果

2.1 各組人黑素瘤細胞A375 OD值、存活率的比較：與A375細胞組比較，紫杉醇組、蘆薈大黃素低、高劑量組OD值、存活率降低（P＜0.05）；與紫杉醇組比較，蘆薈大黃素低劑量組OD值、存活率升高（P＜0.05），高劑量組OD值、存活率無明顯變化（P＞0.05）；與蘆薈大黃素低劑量組比較，蘆薈大黃素高劑量組OD值、存活率降低（P＜0.05）。見表1。

2.2 各組人黑素瘤細胞A375侵襲能力比較：與A375細胞組比較，紫杉醇組、蘆薈大黃素低、高劑量組穿膜數降低（P＜0.05）；與紫杉醇組比較，蘆薈大黃素低劑量組穿膜數升高（P＜0.05），高劑量組穿膜數無明顯變化（P＞0.05）；與蘆薈大黃素低劑量組比較，蘆薈大黃素高劑量組穿膜數降低（P＜0.05）。見表2、圖1。

2.3 各組人黑素瘤細胞A375遷移距離的比較：與A375細胞組比較，紫杉醇組、蘆薈大黃素低、高劑量組遷移距離降低（P＜0.05）；與紫杉醇組比較，蘆薈大黃素低劑量組遷移距離升高（P＜0.05），高劑量組遷移距離無明顯變化（P＞0.05）；與蘆薈大黃素低劑量組比較，蘆薈大黃素高劑量組遷移距離降低（P＜0.05）。見表3、圖2。

2.4 各組人黑素瘤細胞A375凋亡率、G2/M比較：與A375細胞組比較，紫杉醇組、蘆薈大黃素低、高劑量組凋亡率、G2/M升高（P＜0.05）；與紫杉醇組比較，蘆薈大黃素低劑量組凋亡率、G2/M降低（P＜0.05），高劑量組凋亡率、G2/M無明顯變化（P＞0.05）；與蘆薈大黃素低劑量組比較，蘆薈大黃素高劑量組凋亡率、G2/M升高（P＜0.05）。見表4、圖3。

2.5 各組人黑素瘤細胞A375 AKT、P-AKT、mTOR mRNA表達水平比較：與A375細胞組比較，紫杉醇組、蘆薈大黃素低、高劑量組AKT、P-AKT、mTOR mRNA表達水平降低（P＜0.05）；與紫杉醇組比較，蘆薈大黃素低劑量組AKT、P-AKT、mTOR mRNA表達水平升高（P＜0.05），高劑量組AKT、P-AKT、mTOR mRNA表達水平無明顯變化（P＞0.05）；與蘆薈大黃素低劑量組比較，蘆薈大黃素高劑量組AKT、P-AKT、mTOR mRNA表達水平降低（P＜0.05）。見表5。

2.6 各組人黑素瘤細胞A375 P-AKT、AKT、mTOR蛋白表達比較：與A375細胞組比較，紫杉醇組、蘆薈大黃素低、高劑量組P-AKT、AKT、mTOR蛋白表達降低（P＜0.05）；與紫杉醇組比較，蘆薈大黃素低劑量組P-AKT、AKT、mTOR蛋白表達升高（P＜0.05），高劑量組P-AKT、AKT、mTOR蛋白表達無明顯變化（P＞0.05）；與蘆薈大黃素低劑量組比較，蘆薈大黃素高劑量組P-AKT、AKT、mTOR蛋白表達降低（P＜0.05）。

3" 討論

黑素瘤是惡性腫瘤，具有轉移傾向。黑素瘤的治療方法包括冷凍療法、手術和化學療法以及一些非手術療法（輔助療法），但患者總體預后較差。因此，越來越多的研究集中于尋找對黑素瘤安全有效的天然植物化學物質。眾所周知，來自天然植物的化合物對包括黑素瘤在內的人類癌癥具有預防和治療功效。蘆薈大黃素是蒽醌類化合物，存在于各種蔬菜、草藥、水果和中藥中，并已被證明可抑制腫瘤生長[7]。

本研究探討蘆薈大黃素對人類黑素瘤細胞的化療能力，結果顯示蘆薈大黃素顯著抑制癌細胞的生長。這些數據表明蘆薈大黃素具有抗人類黑素瘤的化療潛力。細胞凋亡是一種程序性細胞死亡，是正常組織發育所必需的生理過程。在哺乳動物中，有兩種主要的細胞凋亡途徑：外在途徑（死亡受體介導的途徑）和內在途徑（線粒體介導的途徑）。Caspase-3是一個關鍵的執行者半胱天冬酶，它的激活導致細胞死亡期間PARP的裂解。PARP的裂解被認為是細胞凋亡的核心指標。AKT-mTOR信號通路與細胞生物學功能和癌癥惡性腫瘤相關，也在癌癥的增殖和凋亡中發揮重要作用。本研究證實蘆薈大黃素處理導致細胞的更高凋亡率，以劑量依賴性方式顯著增加裂解的caspase-3和裂解的PARP的表達，同時降低AKT、mTOR的表達。蘆薈大黃素處理的A375細胞發生的細胞死亡可能是由細胞凋亡引起的，細胞凋亡可能與AKT、mTOR磷酸化有關。用AKT、mTOR抑制劑預處理A375細胞對于揭示蘆薈大黃素誘導的細胞凋亡是否依賴于AKT、mTOR活性是必要的，筆者團隊將在未來的研究中研究相關機制。研究證明，蘆薈大黃素通過外在途徑誘導細胞凋亡，增加p53并抑制HER2過表達乳腺癌細胞中的STAT3和NF-κB信號轉導[8-9]：蘆薈大黃素通過靶向前列腺癌中細胞凋亡蛋白抑制劑和Ku70-Bax相互作用來誘導細胞凋亡[10]：蘆薈大黃素通過選擇性作用和線粒體功能障礙誘導A549細胞凋亡[11]，表明蘆薈大黃素能促進A375細胞內在凋亡途徑的激活。但是，本研究并未確定蘆薈大黃素是通過內在途徑還是外在途徑誘導細胞凋亡，這將在未來進行相關研究。此外，蛋白質印跡分析表明，蘆薈大黃素處理后AKT、mTOR的表達降低。這表明AKT/mTOR通路在A375細胞中觀察到的蘆薈大黃素誘導的細胞凋亡中起著至關重要的作用。既往研究證明蘆薈大黃素通過PI3K/AKT通路、Bcl-2家族的調節以及caspase-3和PARP的激活誘導細胞凋亡[12]。這與本研究結果一致。

細胞周期失調是腫瘤發生的標志。細胞周期在多個檢查點進行控制。當DNA受損時，G2/M檢查點會抑制細胞進入有絲分裂，從而實現細胞修復。當損傷無法修復時，可能會激活導致細胞凋亡的途徑。G2/M檢查點受Cdc2/細胞周期蛋白B及其負調節因子（包括p21Cip1和p27）控制。調節這些G2/M檢查點蛋白可能會增強癌細胞對放療和化療的敏感性。因此，G2/M檢查點是癌癥治療的潛在靶點。據報道[12-13]，蘆薈大黃素使人結腸癌HCT116細胞停滯在G2/M期；它還能抑制細胞周期蛋白B1及其激活伙伴Cdc2和Cdc25c的表達[14-15]。此外，蘆薈大黃素處理通過下調人乳頭狀甲狀腺癌BCPAP細胞中的Cdc25c表達，導致G2/M期細胞大量積累[16-17]。本研究發現蘆薈大黃素通過誘導細胞周期的G2/M期停滯來抑制人黑素瘤A375細胞的生長。此外，蘆薈大黃素處理降低了mTOR的表達。先前研究表明[18]，AKT/mTOR通路可能通過調節G2/M相關蛋白的表達來影響G2向有絲分裂期的進展。AKT活性形式的表達在蛋白質和mRNA水平上增加了Cdk1，而其主要的負突變通過誘導G2/M停滯抑制細胞增殖。因此，蘆薈大黃素可能通過AKT/mTOR通路阻止細胞周期中的G2/M轉換，從而抑制A375細胞的增殖。

調節腫瘤細胞侵襲的關鍵信號通路是PI3K/AKT通路。該途徑促進多種癌癥（包括黑素瘤）對化療誘導的細胞凋亡產生抗性。AKT具有調節細胞運動的潛力。mTOR和AKT對遷移的影響可能與細胞骨架重組所需的蛋白質合成相關。本研究結果表明，蘆薈大黃素對A375細胞具有抗侵襲作用，這可能是通過下調AKT、mTOR的表達。

綜上所述，蘆薈大黃素對黑素瘤細胞增殖和侵襲具有明顯抑制作用，其機制可能與蘆薈大黃素抑制AKT/mTOR通路的激活有關。

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[收稿日期]2023-10-07

本文引用格式：李妍芯，趙奧林，阮英.蘆薈大黃素抑制人黑素瘤細胞A375增殖和侵襲的作用及機制初探[J].中國美容醫學，2025，34（3）：13-18.