伏諾拉生治療胃食管反流病有效性、安全性及經(jīng)濟性的快速衛(wèi)生技術(shù)評估

關(guān)鍵詞伏諾拉生；胃食管反流病；有效性；安全性；經(jīng)濟性；衛(wèi)生技術(shù)評估

胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD）是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起臨床癥狀和（或）食管炎癥的一種疾病[1]。根據(jù)食管黏膜是否有糜爛、潰瘍，GERD分為反流性食管炎（refluxesophagitis，RE）和非糜爛性胃食管反流病（non-erosiverefluxdisease，NERD）。GERD在中國的患病率約為2.5%，尤其在伴有肥胖的患者中發(fā)病率越來越高[2]。目前GERD的管理方法包括：（1）改變生活方式，如避免食用可能引發(fā)反流的食物（如咖啡、巧克力等）、可能刺激胃黏膜的食物（如辛辣食物、柑橘類水果、碳酸飲料等）；（2）行為治療，如減肥、戒煙戒酒等；（3）藥物治療，如質(zhì)子泵抑制劑（protonpumpinhibitor，PPI）、鉀離子競爭性酸阻滯劑（potassium-competitiveacidblockers，P-CAB）等[1]。伏諾拉生（vonoprazan，VPZ）為一種新型P-CAB，通過阻斷H+/K+-ATP酶的K+結(jié)合位點，競爭性阻斷K+與該酶的結(jié)合，發(fā)揮抑酸作用[3]。VPZ于2019年在我國批準用于RE，近年來有指南及專家共識推薦：除PPI外，VPZ也是治療GERD的首選藥物[1，4―5]。但目前尚無對VPZ有效性、安全性及經(jīng)濟性等方面進行綜合評估的研究。

快速衛(wèi)生技術(shù)評估（healthtechnologyassessment，HTA）是基于完整衛(wèi)生技術(shù)評估和系統(tǒng)評估的方法學，能夠在短時間內(nèi)整合現(xiàn)有的相關(guān)文獻資料，通過簡化的HTA方法和流程，快速評估藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟性，從而為決策者提供證據(jù)支持[6]。本研究采用快速HTA方法，評估VPZ治療GERD的有效性、安全性和經(jīng)濟性，旨在為該藥的臨床藥物選擇和決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）研究對象：年齡≥18歲的GERD患者。（2）干預措施：試驗組為VPZ單藥或聯(lián)合治療；對照組為不同劑量VPZ、安慰劑、其他陽性對照藥或聯(lián)合治療。（3）結(jié)局指標（至少包括以下其中一項）：①有效性指標——總有效率[7]、不同治療時間（1、2、4、8周）的食管黏膜愈合率、癥狀緩解率、愈合后不同時間（1、2、4、8周）的維持率、內(nèi)鏡下洛杉磯（LosAngeles，LA）分級治療效果（可根據(jù)LA分級分為A、B、C、D級。A級指1條或1條以上食管黏膜損傷，受損長度≤5mm；B級指1條或1條以上食管黏膜損傷，受損長度＞5mm，黏膜破損無融合；C級指至少2條食管黏膜損傷，且黏膜損傷相互融合，融合范圍＜食管全周的75%；D級指黏膜損傷且相互融合，融合范圍≥食管全周的75％[5]）。②安全性指標——藥物不良事件發(fā)生率。③經(jīng)濟學指標——成本-效用比（incrementalcost-utilityratio，ICUR）、增量成本-效果比（incrementalcost-effectivenessratio，ICER）。（4）研究類型：HTA、系統(tǒng)評價（systematicreview，SR）/Meta分析（傳統(tǒng)Meta分析、網(wǎng)狀Meta分析）和藥物經(jīng)濟學研究，語種限定為中文和英文。

1.2 排除標準

本研究的排除標準：（1）文獻無法獲取；（2）重復發(fā)表；（3）結(jié)局指標不明確；（4）研究類型不符；（5）會議論文。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Medline、CochraneLibrary、中國知網(wǎng)、維普、萬方等中英文數(shù)據(jù)庫，以及加拿大藥物和衛(wèi)生技術(shù)局（CanadianAgencyforDrugandTechnologiesinHealth，CADTH）、國際藥物經(jīng)濟學與結(jié)果研究學會（InternationalSocietyforPharmacoeconomicsandOutcomesResearch，ISPOR）等國內(nèi)外HTA機構(gòu)官網(wǎng)，并追溯納入文獻的參考文獻，數(shù)據(jù)庫無法獲取的采用必應(yīng)（http：//cn.bing.com/？mkt=zh-cn）和Google學術(shù)（https：//scholar.dosf.top/）搜索網(wǎng)站補充檢索。中文檢索詞包括伏諾拉生、沃諾拉贊、胃食管反流病、反流性食管炎、非糜爛性胃食管反流病、薈萃分析、Meta分析、成本、費用；英文檢索詞包括vonorosine、vonoprazan、gastroesophagealrefluxdisease、refluxesophagitis、non-erosiverefluxdisease、meta-analysis、cost、expense。以主題詞與自由詞結(jié)合方式進行檢索，檢索時限均從建庫起至2024年8月。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未報道但對本研究非常重要的信息。資料提取內(nèi)容包括第一作者、國別、發(fā)表時間、研究類型、樣本量、干預措施、結(jié)局指標等。

1.5 文獻質(zhì)量評價

由2名研究者獨立評價納入研究的質(zhì)量，并交叉核對結(jié)果。HTA報告采用國際衛(wèi)生技術(shù)評估組織協(xié)會制定的HTA清單進行評價；SR/Meta分析采用系統(tǒng)評價質(zhì)量評估工具2（AMeasurementTooltoAssessSystematicReviews2，AMSTAR2）[8]進行評價；藥物經(jīng)濟學研究采用衛(wèi)生經(jīng)濟學評價報告標準2022（ConsolidatedHealthEconomicEvaluationReportingStandards2022，CHEERS2022）[9]進行評價。

1.6 數(shù)據(jù)處理

對研究的患者人群、樣本量、文獻發(fā)表年份、結(jié)局指標等研究結(jié)果進行分類分析，得出定性匯總結(jié)果。同一指標若有多篇研究結(jié)果，結(jié)果的描述采納AMSTAR2量表評定質(zhì)量最優(yōu)者；若同等質(zhì)量下仍有多篇研究結(jié)果，則綜合考慮納入文獻的發(fā)表時間、樣本量大小、人群以及研究設(shè)計類型（優(yōu)先考慮亞洲人群的研究）；若研究結(jié)果仍有爭議，則對納入文獻的原始數(shù)據(jù)進行定量分析，以得出準確結(jié)論。使用RevMan5.4軟件對納入文獻的原始數(shù)據(jù)進行合并后Meta分析，檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻1136篇，根據(jù)納排標準，最終納入21篇[10―30]，其中SR/Meta分析15篇[10―24]（Meta分析12篇[10―13，17―24]，SR3篇[14―16]），藥物經(jīng)濟學研究6篇[25―30]。文獻篩選流程圖見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價結(jié)果

SR/Meta分析[10―24]的文獻整體質(zhì)量一般，其中5篇中等質(zhì)量[11―13，20―21]，6篇低質(zhì)量[10，14，16，18―19，24]，4篇極低質(zhì)量[15，17，22―23]。影響文獻質(zhì)量的關(guān)鍵條目包括未采用全面的檢索策略、定量合并未考慮發(fā)表偏倚對結(jié)果可能的影響，非關(guān)鍵條目包括評價前未制定研究方案、未報告納入各項研究的基金資助信息、未說明利益沖突。

藥物經(jīng)濟學研究[25―30]的文獻整體質(zhì)量一般，其中2篇文獻[25―26]質(zhì)量較差。影響文獻質(zhì)量的主要條目包括未制定衛(wèi)生經(jīng)濟學分析計劃、未進行成本貼現(xiàn)、未描述異質(zhì)性和分布效應(yīng)。

納入研究的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1、表2。

2.3 有效性評價

2.3.1 總有效率

5項研究[10―13，19]報道了總有效率。20mg/dVPZ試驗組患者的治療總有效率顯著高于對照組[OR＝1.94，95%CI（1.45，2.58），P＜0.0001][12]；剔除2篇對照組含安慰劑或VPZ（10、40mg/d）的文獻[11―12]，20mg/dVPZ試驗組的治療總有效率顯著高于PPI對照組[RR＝1.06，95%（1.02，1.09），P＝0.001][13]。

2.3.2 不同治療時間的食管黏膜愈合率

10項研究[10―15，19，21，23―24]報道了不同治療時間的食管黏膜愈合率。其中4項研究[12，14，23―24]發(fā)現(xiàn)，20mg/dVPZ試驗組患者在治療第2周的食管黏膜愈合率顯著高于PPI對照組[OR＝1.70，95%CI（1.24，2.33），P＝0.001][12]；7項研究[11―14，19，21，24]發(fā)現(xiàn)，20mg/dVPZ試驗組患者在治療第4、8周的食管黏膜愈合率與PPI對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義[OR＝1.37，95%CI（0.90，2.08），P＝0.14；OR＝1.63，95%CI（0.90，2.95），P＝0.10][12]；2項研究[10，23]發(fā)現(xiàn)，20mg/dVPZ試驗組患者在治療第8周的食管黏膜愈合率顯著高于PPI對照組[RR＝1.03，95%CI（1.00，1.05），P＝0.04][10]。將7項研究[10―14，21，23]中的各亞組進行合并Meta分析，結(jié)果顯示，20mg/dVPZ試驗組患者的食管黏膜愈合率顯著高于對照組[RR＝1.06，95%CI（1.04，1.08），P＜0.0001][10]。Simadibrata等[15]研究顯示，20mg/dVPZ試驗組與40mg/dVPZ對照組患者在治療第8周的食管黏膜愈合率差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.53）。

2.3.3 癥狀緩解率

7項研究[10―12，15，19―20，22]報道了癥狀緩解率。其中有3項研究[10―11，19]結(jié)果顯示，20mg/dVPZ試驗組與對照組患者的癥狀緩解率比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－0.76，95%CI（－2.50，－0.98），P＝0.39][11]；有4項研究[12，15，20，22]結(jié)果顯示，試驗組患者的癥狀緩解率顯著高于對照組[MD＝－3.88，95%CI（－5.48，－2.28），P＜0.0001][22]。4項研究[10，12，19―20]通過剔除重復文獻對2個研究數(shù)據(jù)進行合并Meta分析，結(jié)果顯示，20mg/dVPZ試驗組患者的癥狀緩解率顯著高于對照組[RR＝1.19，95%CI（1.09，1.30），P＝0.0002]；3項研究[11，15，22]通過剔除重復文獻對3個研究數(shù)據(jù)進行合并Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組患者的癥狀緩解率顯著高于對照組患者[MD＝－2.96，95%CI（－3.28，－2.63），P＜0.0001]。

2.3.4 內(nèi)鏡下LA分級治療效果

8項研究[10―13，15，18―19，24]報道了內(nèi)鏡下LA分級的治療效果。其中有6項研究[10―13，19，24]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡分級為LA-A/B時，20mg/dVPZ試驗組與對照組患者的治療效果差異無統(tǒng)計學意義[RR＝1.00，95%CI（0.97，1.02）P＝0.74][10]；內(nèi)鏡分級為LA-C/D時，20mg/dVPZ試驗組患者的治療效果顯著優(yōu)于對照組[RR＝1.14，95%CI（1.06，1.22）P＝0.0002][11]。Simadibrata等[15]研究發(fā)現(xiàn)，VPZ（20、40mg/d）治療PPI耐藥的GERD患者4、8周后，兩組治療效果差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Zhuang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡分級為LA-C/D時，20mg/dVPZ試驗組患者的治療效果顯著優(yōu)于對照組[30mg/dLPZ對照組：RR＝2.97，95%CI（1.65，6.80），P＜0.05；20mg/dOME對照組：RR＝3.51，95%CI（1.31，12.14），P＜0.05]；20mg/dVPZ試驗組患者的總治療失敗率為6%，對照組為21%。

2.3.5 愈合后不同時間的維持率

有3項研究[15―16，18]報道了愈合后不同時間的維持率。其中Simadibrata等[15]研究顯示，在PPI耐藥的GERD患者中，20mg/dVPZ試驗組與10mg/dVPZ對照組患者在愈合后第8周的維持率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.26）。Simadibrata等[16]研究發(fā)現(xiàn)，試驗組患者在愈合后第24周的維持率顯著高于對照組[10mg/dVPZ對照組：RR＝1.13，95%CI（1.07，1.19），P＜0.0001；20mg/dVPZ對照組：RR＝1.15，95%CI（1.10，1.21），P＜0.0001]；在愈合后第12周的維持率也顯著高于對照組[10mg/dVPZ對照組：RR＝1.11，95%CI（1.04，1.19），P＝0.002；20mg/dVPZ對照組：RR＝1.25，95%CI（1.18，1.33），P＜0.0001]。Zhuang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，20mg/dVPZ試驗組患者的愈合后維持率顯著高于對照組[RR＝8.39，95%CI（2.06，34.24），P＝0.001]。

2.4 安全性評價

有14項研究[10―19，21―24]報道了安全性。其中有10項研究[10―14，17，19，22―24]發(fā)現(xiàn)，試驗組與對照組患者的不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR＝1.03，95%CI（0.88，1.20），P＝0.73][10]。Simadibrata等[16]研究發(fā)現(xiàn)，10mg/dVPZ試驗組與對照組患者的不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR＝1.05，95%CI（0.96，1.14），P＝0.32]；20mg/dVPZ試驗組的不良事件發(fā)生率顯著高于對照組[RR＝1.05，95%CI（0.96，1.14），P＝0.03]；但將10mg/dVPZ與20mg/dVPZ不良事件發(fā)生率合并后與對照組患者的不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.07）。Zhuang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，20mg/dVPZ試驗組與對照組具有相似的不良事件發(fā)生風險[RR＝0.97，95%CI（0.85，1.10），P＝0.62]，但在長期安全性方面，20mg/dVPZ試驗組導致血清胃泌素升高及肝功能異常的風險較對照組更高[RR＝11.79，95%CI（4.30，32.31），P＜0.0001]。

2.5 經(jīng)濟性評價

共納入6篇[25―30]藥物經(jīng)濟學文獻，其中4篇[27―30]采用馬爾可夫模型，2篇[25―26]未采用模型。2項研究[25―26]均納入分別以20mg/dVPZ與20mg/dRAB治療1個月的GERD患者，成本來源于1個月內(nèi)VPZ或RAB的藥品費用。結(jié)果顯示，給予20mg/dVPZ治療患者的總有效率顯著高于給予20mg/dRAB治療患者（P＜0.05），但VPZ要比RAB多花費955.45元。

Habu[27]2019年發(fā)表1項經(jīng)濟學研究，從衛(wèi)生體系角度，運用馬爾可夫模型，研究周期為12周期（4周為1個周期），比較了20mg/dVPZ和30mg/dLPZ治療RE的經(jīng)濟性。結(jié)果顯示，給予20mg/dVPZ治療患者的直接成本為17271日元，給予30mg/dLPZ治療患者的直接成本為20172元；計算的ICER表明，VPZ策略在成本-效果方面優(yōu)于PPI策略。

Wang等[28]2022年發(fā)表1項經(jīng)濟學研究，從衛(wèi)生保健角度，基于愈合率和復發(fā)率進行單臂Meta分析，成本只考慮患者的直接醫(yī)療費用，運用馬爾可夫模型，分析在中國使用20mg/dVPZ與PPI治療RE的經(jīng)濟性。結(jié)果顯示，給予20mg/dVPZ治療患者獲得4.35個QALYs，5年的總費用為1354美元；與給予PPI治療比較，給予20mg/dVPZ治療患者可獲得0.02個QALYs，節(jié)省成本943美元。因此，VPZ被認為是具有經(jīng)濟學優(yōu)勢的治療方案。

Yokoya等[29]2019年發(fā)表1項經(jīng)濟學研究，從患者角度，基于Meta分析數(shù)據(jù)結(jié)果，成本只考慮患者的直接醫(yī)療費用，運用馬爾可夫模型，分析GERD患者首次治療分別使用VPZ、ESO和RAB的經(jīng)濟性。結(jié)果顯示，給予20mg/dVPZ、20mg/dESO和10mg/dRAB治療患者的5年預期成本分別為36194、76719、41105日元；20mg/dVPZ與20mg/dESO、20mg/dVPZ與10mg/dRAB相比，分別可獲得0.014、0.003個QALYs。所以，對于GERD患者，VPZ策略更具有成本-效用優(yōu)勢。

Habu等[30]2021年發(fā)表1項經(jīng)濟學研究，從患者角度，運用馬爾可夫模型，分析日本使用VPZ進行連續(xù)和間歇治療RE的長期策略成本-效果。結(jié)果顯示，間歇性VPZ策略（緩解期不進行藥物治療，癥狀復發(fā)予以10mg/dVPZ治療4周，再次復發(fā)予以20mg/dVPZ治療4～12周）、間歇性PPI策略（緩解期不進行藥物治療，癥狀復發(fā)予以15mg/dLPZ治療4周，再次復發(fā)予以30mg/dLPZ治療8周，第3次復發(fā)則改為20mg/dVPZ治療4周）、維持性PPI策略（緩解期維持15mg/dLPZ治療4周，癥狀復發(fā)予以30mg/dLPZ治療8周，再次復發(fā)予以20mg/dVPZ治療4周）、維持性VPZ策略（緩解期維持10mg/dVPZ治療4周，癥狀復發(fā)予以10mg/dVPZ治療4周，再次復發(fā)予以20mg/dVPZ治療4～12周）患者的月共付額分別為234、271、976、1547日元，用藥天數(shù)分別為37、67、336、336d。因此，采用間歇性VPZ策略治療RE的成果-效果優(yōu)于間歇性PPI策略、維持性PPI策略、維持性VPZ策略。

3 討論

GERD具有病程長、易反復發(fā)作等特點，因此對患者消化功能和生活質(zhì)量造成了嚴重影響。PPI是《胃食管反流病全球指南》[31]、《胃食管反流病基層診療指南（2019年）》[32]、《2020年中國胃食管反流病專家共識》[33]等推薦治療GERD的一線藥物，其療效確切、安全可靠，但亦有起效緩慢等不足。VPZ屬于K+競爭性阻斷劑，與PPI相比，其起效快，且半衰期較長，可發(fā)揮持久的抑酸作用，從而快速、持續(xù)緩解患者咽喉反流癥狀，減輕胃黏膜損傷，促進胃腸功能恢復[34]。

本研究有效性分析結(jié)果顯示：與對照相比，VPZ顯著提高了治療總有效率、第2周的黏膜愈合率、癥狀緩解率和愈合后第12、24周的維持率；當內(nèi)鏡下分級為LAC/D時，VPZ有效率顯著高于對照方案。此外，由表1可知，納入總有效率、黏膜愈合率、癥狀緩解率、內(nèi)鏡下LA分級治療效果的研究中，只包含亞洲人群的研究占比分別為80%（4/5）、70%（7/10）、42.86%（3/7）、62.5%（5/8），而納入黏膜愈合后不同時間維持率的3項研究中有2項研究人群不明，1項研究人群包括亞洲、美洲、歐洲人群。以上結(jié)果表明，VPZ治療GERD有一定效果，且納入研究的人群接近半數(shù)為亞洲人群，因此該有效性結(jié)果對于中國人群有一定的參考價值。

本研究安全性分析結(jié)果顯示：（1）VPZ與對照方案治療GERD的不良事件發(fā)生率無差異；（2）長期使用VPZ導致血清胃泌素升高及肝功能異常的風險可能較對照方案更高。此外，由表1可知，納入安全性分析的14項研究有8項只包含亞洲人群，占57.14%。以上結(jié)果表明，VPZ治療GERD有一定的安全性，且納入研究的人群超過半數(shù)為亞洲人群，因此該安全性結(jié)果對中國人群有一定的參考價值。目前正在開展的1項旨在評估PCAB長期安全性的RCTVISION研究，其中期（4年隨訪）分析結(jié)果顯示，P-CAB組的胃泌素水平持續(xù)高于PPI組，且P-CAB組的壁細胞和G細胞增生更為顯著[35]。關(guān)于P-CAB的安全性還需更大樣本的數(shù)據(jù)進行驗證。

本研究經(jīng)濟性分析結(jié)果顯示：（1）有2項來自中國的研究[25—26]未采用模型，均納入分別以20mg/dVPZ與20mg/dRAB治療1個月的GERD患者，成本來源于1個月內(nèi)VPZ或RAB的藥品費用，結(jié)果顯示，VPZ的總有效率顯著高于RAB，且VPZ較RAB的費用更高。但隨著PCAB藥物的陸續(xù)上市并進入醫(yī)保目錄，未來這類藥品的價格也可能會進一步下降，故VPZ的經(jīng)濟性評價還需要后續(xù)更多高質(zhì)量的研究重新評價。（2）有4項研究[27―30]基于臨床試驗或Meta分析數(shù)據(jù)，均納入直接醫(yī)療成本，采用馬爾可夫模型模擬了VPZ與PPI治療GERD的成本健康產(chǎn)出，其中1項研究納入人群為中國患者，另外3項研究納入人群為日本患者。結(jié)果均顯示，VPZ治療GERD具有明顯的經(jīng)濟學優(yōu)勢。納入的6篇藥物經(jīng)濟學研究的人群均為亞洲人群，所以該研究結(jié)果對醫(yī)療決策者在資源分配、制訂醫(yī)保政策及臨床路徑等方面具有一定的指導意義，但仍需更多納入中國人群的高質(zhì)量經(jīng)濟學研究進一步驗證P-CAB治療GERD的經(jīng)濟性。

本研究的局限性：（1）本研究為快速HTA，僅進行定性分析；（2）雖然對納入文獻均進行了質(zhì)量評價，但各結(jié)局指標的定義和標準不同，不能排除潛在的偏倚風險；（3）藥物經(jīng)濟學研究數(shù)據(jù)來源不同，且近年藥品價格波動較大，參考價值有限；（4）本研究未納入真實世界研究數(shù)據(jù)，無法獲知真實世界研究結(jié)果，也可能使結(jié)果存在一定偏倚。

綜上所述，VPZ治療GERD具有較好的有效性、安全性及經(jīng)濟性。