基于網絡藥理學和分子對接技術探討養心口服液治療心力衰竭的作用機制

摘要""目的：通過網絡藥理學及分子對接技術探討養心口服液治療心力衰竭的作用機制。方法：從中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）檢索中藥成分、靶點，利用"Swiss Target Prediction、PubChem網站預測中藥成分靶點；利用"OMIM、DisGeNE、TTD、DrugBank數據庫檢索心力衰竭靶點；以韋恩圖形式展示養心口服液靶點與心力衰竭靶點的重復部分；利用"STRING、Cytoscape 3.9.1、Pymol、Autodock tools等軟件進行蛋白相互作用（PPI）、基因本體（GO）、"京都基因與基因組百科全書（KEGG）和分子對接等分析。結果：養心口服液靶點與心力衰竭靶點的交集靶點有55個，養心口服液活性成分266個，養心口服液關鍵成分"4個。GO 分析結果顯示，養心口服液治療心力衰竭潛在生物學過程有基因表達的正調節、基因表達的負調節、炎癥反應等。KEGG 通路富集分析結果顯示，養心口服液抗心力衰竭通路主要涉及白細胞介素17（IL-17）信號通路、晚期糖基化終末產物（AGE）-AGE受體（RAGE）信號通路、血管內皮生長（VEGF）"信號通路等。分子對接結果顯示，心力衰竭核心靶點與養心口服液主要成分親和力較好，能夠有效自由結合。結論：養心口服液主要通過黃芪、香附等所含有的"4 個關鍵成分槲皮素、山柰酚、木犀草素和異鼠李素，以及"IL-17、AGE-RAGE等信號通路發揮抗炎癥反應機制，通過多通路、多靶點、多組分的作用機制達到治療心力衰竭的作用。

關鍵詞""心力衰竭；養心口服液；網絡藥理學；分子對接技術

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.07.005

Exploration of "the Mechanism of Yangxin Oral Liquid for Treating Heart Failure Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Technology

ZHANG Gaojing YUAN Zhiyu LIU Xincan SUN Tianfu

1.The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， Henan， China; 2.The First Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， Henan， China; 3.Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450046， Henan， China

Corresponding Author "YUAN Zhiyu， E-mail： yuanzhiyu806@163.com

Abstract Objective：The mechanism of Yangxin oral liquid for treating heart failure was studied by network pharmacology and molecular docking technique.Methods：Traditional Chinese medicine（TCM） components and targets were retrieved from the traditional Chinese medicine system pharmacology database（TCMSP），and the target of TCM components was predicted by Swiss Target Prediction and PubChem website.Online human Mendelian genetic database（OMIM），DisGeNE，therapeutic target database（TTD），and DrugBank databases were used to search for heart failure targets.The repetition of the target of Yangxin oral liquid and the target of heart failure was shown in the form of Venn diagram.Protein Interaction（PPI），Gene ontology（GO），Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG），and molecular docking were analyzed using STRING，Cytoscape 3.9.1，Pymol，and Autodock tools.Results：There were 55 intersection targets between Yangxin oral liquid and heart failure target，266 active components，and 4 key components of Yangxin oral liquid.GO analysis results showed that the potential biological processes of Yangxin oral liquid for treatment of heart failure included positive regulation of gene expression，negative regulation of gene expression and inflammatory response.The results of KEGG pathway enrichment analysis showed that the anti-heart failure pathway of Yangxin oral liquid mainly involved interleukin-17（IL-17） signaling pathway，advanced glycation end-products（AGE）-AGE receptor（RAGE） signaling pathway，vascular endothelial growth（VEGF） signaling pathway，and so on.Molecular docking results showed that the core target of heart failure showed better affinity with the main components of Yangxin oral liquid，and could effectively and freely bind.Conclusion：Yangxin oral liquid mainly exerts its anti-inflammatory response mechanism through the four key components quercetin，kaempferol，luteolin，and isorhamnetin contained in astragalus and xiangfu，as well as IL-17，AGE-RAGE，and other signaling pathways，and achieves the effect of treating heart failure through the action mechanism of multi-pathway，multi-target，and multi-component.

Keywords""heart failure; Yangxin oral liquid; network pharmacology; molecular docking technology

心力衰竭是一種因為心肌組織的機能失常引起心室收縮或松弛功能障礙所產生的各種癥狀與體征的綜合征^［1］，臨床常表現為呼吸困難、運動受限以及體液潴留。由《中國心血管病報告2021》可知，我國心力衰竭病人約達900萬人，中國心力衰竭病人注冊登記研究（China-HF）表明，心力衰竭住院病人死亡率為4.1%^［2］。心力衰竭是多種原因引起的心臟疾病的重癥期，其5年存活率與癌癥相差無幾。近些年來，隨著醫學界對于心力衰竭認識和治療理念的改變、治療方法的革新以及治療指南的更新，心力衰竭病人的住院死亡率有所下降，但其復診率卻在不斷上升^［2］，且住院費用不斷攀升，因此，如何進一步改善病人的生存質量，降低其死亡率及再住院率，提高病人的長期預后，仍然是臨床研究亟待解決的熱點和難點問題。

中醫藥對于心力衰竭的治療最早可追溯到兩千多年前，歷代醫家在長期的臨床實踐中累積了豐富的經驗，尤其在緩解病人臨床癥狀、提升病人生活質量、增強運動耐量等方面，中醫藥有其獨特的優勢^［3］。養心口服液原名袁氏養心靈口服液，是由河南中醫藥大學第一附屬醫院袁海波教授和王九蓮教授應用中醫藥防治心力衰竭的理論與臨床經驗發明創制。袁氏養心靈口服液是袁海波、王九蓮教授主持負責的國家七·五重點科技攻關項目“袁氏心復康方案治療缺血性心臟病的研究（75-62-02-07）中的袁氏系列藥物之一。養心口服液作為河南中醫藥大學第一附屬醫院院內制劑，用于治療心力衰竭，至今臨床使用46年，獲得良好的療效。本研究基于網絡藥理學及分子對接等方法探討養心口服液治療心力衰竭的作用機制。

1 資料與方法

1.1 養心口服液中活性成分和作用靶點的篩選

養心口服液包含西洋參、黃芪、丹參、澤瀉、葶藶子、白茅根、香附、地龍8味中藥。在中藥系統藥理數據庫和分析平臺（TCMSP）數據庫搜索中藥，根據口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%、類藥性（drug like，DL）≥0.18為導向進行檢索，對各中藥的活性成分進行篩選，最終得到其全部作用靶點。因為地龍歸于動物性藥物，故TCMSP 未將其納入，需要通過中國知網、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據和其他數據庫中進行人工檢索。

1.2 中藥成分靶點檢索

通過上述方法，在"PubChem 網站上查詢中藥成分的SMILES 結構，將結果復制到Swiss Target Prediction數據庫，篩選條件包括：物種為“智人”（Homo sapiens），"Probability＞0.4，選擇符合上述要求的靶基因，使用STRING 數據庫轉換成基因的標準化名稱。

1.3 心力衰竭靶點檢索

選擇“heart failure”為檢索詞，檢索"TTD、OMIM、DrugBank、DisGENT 數據庫，刪除重復基因靶點，即為心力衰竭相關靶點。

1.4 中藥成分-靶點網絡的構建

為了更好地確定養心口服液的潛在作用靶點，將中藥的成分靶點及疾病的靶點數據傳輸至"Sangerbox Tools平臺中心，以韋恩圖的方式加以呈現。圖中的交集部位即是養心口服液治療心力衰竭的可能作用靶點。在此基礎上，根據交集靶點及其中藥成分數據，利用Cytoscape 3.9.1軟件創建中藥成分-靶點網絡。

1.5 蛋白相互作用（PPI）網絡的建立

將所得到的交集靶點信息導入到STRING數據庫，置信度調整為0.4，將獲得的結果上傳到Cytoscape 3.9.1軟件，進一步可視化處理。

1.6 基因本體（GO）、京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析

為了研究靶點基因的功能及其涉及的代謝途徑，以DAVID 6.8數據庫為基礎，上傳交集靶點后，選擇物種為“homo sapiens”，將基因修改為“official gene symbol”，利用GO和"KEGG分析分別進行處理。

1.7 分子對接

通過PDB 數據庫（http：//www.rcsb.org/）下載"PPI網絡上的核心蛋白質結構，用"Pymol 對受體蛋白結構去除水分子及配體，去除完成后在PubChem（https：//PubChem.ncbi.nlm.nih.gov/）數據庫中下載核心活性組分文件，利用Open Babel軟件將PDF格式轉化為"mol2格式，然后利用Autodock tools對收集的蛋白結構（受體）以及活性組分（配體）進行分子對接，最后再通過Pymol軟件實現結構處理和可視化。

2 結果

2.1 藥物成分及靶點篩選

在中藥系統藥理學數據庫與分析平臺搜索中藥，根據"OB ≥30%、DL≥0.18獲得有效成分，其中西洋參有效成分11個，黃芪有效成分20個，丹參有效成分75個，澤瀉有效成分10個，葶藶子有效成分12個，白茅根有效成分4個，香附有效成分18個，手動檢索地龍有效成分19個。通過TCMSP、PubChem、Swiss Target Prediction 數據庫預測，去除重復后剩余266個靶點。

2.2 養心口服液與心力衰竭靶點

通過"TTD、OMIM、DrugBank、DisGENT數據庫，檢索篩選得到454個心力衰竭靶點。養心口服液的中藥成分靶點與心力衰竭交集靶點韋恩圖見圖1。

2.3 養心口服液成分-靶點網絡構建與分析

利用Cytoscape 3.9.1軟件將養心口服液中的中藥成分和交集靶點相互作用關系以網絡圖展示（見圖2），圖中含有398個節點以及2 383條邊。度值（Degree）中位數的2倍為10，其中Degree＞10的有槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、木犀草素、異鼠李素等，都可能是養心口服液中對抗心力衰竭的主要成分。

2.4 蛋白的交互網絡和關鍵靶位節點的篩選

從STRING數據庫中上傳了55個交集靶點，將置信度調至0.4，以進行蛋白之間的交互，并通過Cytoscape 3.9.1對上述結果進行美化處理，獲得PPI網絡圖中包含54個節點、603條邊。在該網絡中接近中心性（closeness centrality）＝0.636，介數中心性（betweenness centrality）＝33.03，度中心性（Degree centrality）＝22.333，以同時超過3項平均值為基礎進行篩選，共有13個目標靶點符合條件，包括白細胞介素6 （IL6）、內皮型一氧化氮合成酶（NOS3）、白細胞介素1B（IL1B）、血管內皮生長因子A（VEGFA）等。"詳見圖3。

2.5 養心口服液抗心力衰竭交集靶點富集分析

通過DAVID數據庫對藥物與疾病共有的55個靶點進行統計分析。將"GO 富集分析包括生物過程（biological process，BP）、分子功能（molecular function，MF）和細胞組分（cellular component，CC），分別取前10名條目，以條形圖的形式進行說明（見圖4）。生物過程中主要涉及基因表達的正向調控（positive regulation of gene expression）、基因表達的負向調控（negative regulation of gene expression）、血管生成的正向調控（positive regulation of angiogenesis）、炎癥反應（inflammatory response）等；"細胞組分中主要涉及有質膜（plasma membrane）、細胞質（cytoplasm）、細胞外間隙（extracellular space）等；分子功能中主要涉及蛋白質結合（protein binding）、同源蛋白結合（identical protein binding）、同源蛋白二聚化活性（protein homodimerization activity）等。通過KEGG 通路富集分析結果發現，養心口服液可能通過白介素-17信號通路（IL-17 signaling pathway）、糖尿病并發癥中的晚期糖基化終末產物（AGE）-AGE受體（RAGE）信號通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications）、脂質與動脈粥樣硬化（lipid and atherosclerosis）、血管內皮生長（VEGF）因子信號通路（VEGF signaling pathway）等發揮抗心力衰竭的作用。選擇分析結果中排名前20位的條目，并以氣泡圖的形式加以展示（見圖5）。

2.6 分子對接結果

從成分靶點網絡中按照Degree值高于中位數的原則選擇配體，共得到4個關鍵化合物；以蛋白相互作用網絡中Degree值高，并與疾病有緊密聯系為條件選擇受體，共得到IL-6、IL-1B等5個靶點，上述靶點在PDB數據庫當中的編號分別是1Alu、2nvh、6zfl、1Dok、7AWC。通過分子對接，獲得其結合能和結合位點。這4個配體與受體靶點的對接結合能大多數都處于－10.46 kJ/mol以下，說明結合活性良好，可能是潛在的心力衰竭抑制靶點，用結合能最低的對接結果展示對接模式。詳見圖6。

3 討論

中醫學認為，心力衰竭可歸屬于“心衰”“水腫”的范疇，年老久病、稟賦異常、外邪侵襲、飲食不節、情志失調、勞逸失度等是其主要致病因素。心力衰竭的病理性質統屬本虛標實，多見虛實夾雜。本虛為氣血陰陽虧虛，常以氣虛為主，兼有陰虛、陽虛，可氣損及陰而致氣陰兩虛，或氣損及陽而致陽氣虧虛、陰損及陽致陰陽兩虛，甚至陰竭陽脫，標實以血瘀為主，常兼痰、飲等，與氣血陰陽虛損相互影響，促進了心力衰竭病情的轉化?？傊咎撌切牧λソ叩母驹?，并在疾病進展中起關鍵作用；標實是心力衰竭的影響因素，在一定程度上導致病情的變化，虛實消長對于心力衰竭病情的發展演變起到了決定性作用。養心口服液主要成分有西洋參、黃芪、地龍、澤瀉等藥物組成，《本草從新》中記載西洋參：味苦、微甘，性寒。《本草再新》記載西洋參入心、肺、腎三經，有益氣、養陰、清熱生津的功效，正如《本草從新》：“補肺降火，生津液，除煩倦。虛而有火者相宜”；《湯液本草》曰：“黃芪，氣溫，味甘，純陽。甘，微溫，性平。無毒。入手少陽經、足太陰經，足少陰、命門之劑”。《本草綱目》將黃芪譽為“補氣之長”，可以起到益氣升陽、利水消腫、養血生津、行滯通痹等功效，諸藥合用具有益氣養心、通絡利水的功效。

本研究結果表明，養心口服液和心力衰竭的交集靶點有55個，其核心有效成分包括了槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、木犀草素、異鼠李素等。現代研究表明，槲皮素可抑制低密度脂蛋白氧化、降低黏附分子及其他炎性標志物、防止神經元氧化及炎性損傷，并能抗血小板聚集^［4-10］，體內實驗具有抗心力衰竭作用^［11］。此外，槲皮素對于心血管疾病還具有一定的預防作用，日常飲食攝入的槲皮素與冠心病的長期病死率呈負相關^［12］。槲皮素的治療潛力得到廣泛研究報道。研究發現，槲皮素是一種天然的抗氧化劑，可以有效抑制脂多糖誘導的中性粒細胞產生炎性因子IL-6。槲皮素可通過抑制IL-6 mRNA的表達，減少IL-6的產生。同時，槲皮素還可以調控IL-6的分泌和釋放，從而減輕炎癥反應^［13］。心臟成纖維細胞是心肌重構和纖維化的重要環節，然而心肌重構及纖維化是造成心力衰竭的主要原因。Wang 等^［14］研究發現，槲皮素二水合物可以顯著地減少成纖維細胞分化標志物Ⅰ型、Ⅲ型膠原的表達，緩解血管緊張素（Ang）Ⅱ引起的心肌纖維化、心功能不全、炎癥反應以及心肌肥厚，并可明顯抑制"AngⅡ引起的成纖維細胞的增殖與分化，是一種潛在的抗心肌纖維化藥物。山柰酚具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗糖尿病等藥理功能^［15］。研究結果顯示，山柰酚可明顯提高慢性心力衰竭大鼠的心臟射血功能，改善ST段的抬高，緩解心肌的損傷，提示山柰酚可緩解心力衰竭大鼠的心肌損傷，保護心臟功能^［16］。由此可見，養心口服液中的有效成分主要通過抗心肌炎癥、抑制成纖維細胞增殖與分化、抗心肌肥厚與纖維化等通路，改善心室重塑，進而保護心臟功能，達到抗心力衰竭的目的。

通過"STRING 數據庫中獲得的PPI網絡圖，可以看出蛋白之間的聯系相互交錯，其中關鍵核心靶點包括IL-6、IL-1B、NOS3、VEGFA、CCL2、PPARG。IL-6不僅參與炎癥反應，還參與調節心臟代謝。在心力衰竭病人中，循環細胞因子水平升高已被證實，IL-6水平升高與心功能降低、射血分數降低以及預后不良相關^［17］。IL-6能夠促進B細胞分化并產生抗體，還可以促進T細胞的活化、增殖與分化，從而參與人體的免疫應答，屬于炎癥反應的刺激劑^［18］。IL-1B 是一種在細胞增殖、分化及凋亡等過程中起關鍵作用的促炎因子。NOS3在人體中的主要功能是參與精氨酸和脯氨酸的代謝并催化產生一氧化氮（NO），NO為內皮松弛因子，其功能表現為舒張血管、抑制血管平滑肌細胞增殖、抑制血小板黏附等，與多種疾病的病理生理過程有著密切關系。VEGFA是在人體內由VEGFA基因所編碼的一種有絲分裂素，能特異性地作用于血管內皮細胞，通過調節血管滲透性，促進血管新生，推動細胞生長，抑制細胞凋亡等多種功能發揮重要作用。趨化因子"CCL2是一種具有多種生理病理功能的細胞因子，不僅參與了細胞的生長、增殖、分化、凋亡等多種生理過程，同時在炎癥反應、創傷修復等方面也發揮著關鍵的生理和病理作用^［19］。有研究發現，趨化因子"CCL2在血管生成過程中同樣發揮作用，CCL2 基因缺失小鼠的血管形成能力受到影響^［20-21］。PPARG屬于核轉錄因子超家族，PPARG可通過下調核因子-κB（NF-κB）的表達發揮抗炎作用。

GO 富集分析結果顯示，養心口服液對心力衰竭的療效可能與基因表達的正調控、基因表達的負調控、血管生成的正調控、炎癥反應等有關。通過"KEGG 富集分析，可以預測出養心口服液對心力衰竭的防治作用與IL-17信號通路、AGE-RAGE信號通路、脂質與動脈粥樣硬化、VEGF信號通路等有關。IL-17可分為兩條途徑：一條是Act1依賴性途徑，另一條是非NF-κB及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）途徑。NF-κB 是真核生物中普遍存在的一種蛋白，能與多種基因的啟動子區及增強子區中的特異位點相結合，從而增強轉錄^［22］。NF-κB 可參與并影響心血管系統中的理化過程，包括炎癥反應、細胞存活、分化和增殖等。促炎性細胞因子及微生物產物可誘導"NF-κB 信號活化，進而上調炎性因子、細胞因子、趨化因子、黏附分子等表達。NF-κB還可通過控制細胞凋亡抑制劑的轉錄、激活，從而調控細胞的活性^［23］。PI3K/AKT是最主要的參與細胞增殖調控調節方式，前期研究發現，短時間內活化"PI3K/AKT可通過抑制細胞凋亡、增加血管生成、調節鈣離子內流、改善心肌細胞能量代謝、抑制炎癥反應等過程，促進生理性肥厚形成，發揮心臟保護作用。而長時間的激動，可能會引起病理性肥厚和心力衰竭形成^［24］。AGE生成及累積增多，通過與RAGE受體的結合，激活nbsp;Wnt/β-catenin 通路，抑制"AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，調控"Cav1.2 及Kv4.3 蛋白的表達，影響外向鉀離子電流（I_to）和L型鈣通道（I_Ca-L）電流密度，導致心室肌細胞動作電位時程延長，復極化過程受阻，誘導心室肌細胞發生電重構，心律失常易感性增加^［25］。VEGF是目前公認的一種高特異的促血管內皮細胞生長因子，在冠心病、心肌梗死、高血壓等多種心血管疾病的發生發展中起著極大的作用。有研究表明，血清VEGF水平與老年冠心病病人冠狀動脈側支循環的建立關系密切，VEGF水平越高，側支循環越完善^［26］。

利用分子對接技術，可以獲得配體與受體之間的結合能在－10.46 kJ/mol以下，每個結合位點都由穩定的疏水鍵和氫鍵形成，其中最穩定的是趨化因子和槲皮素、過氧化物酶體增殖物激活受體γ和槲皮素。養心口服液的活性成分與靶標分子結合穩定，再次證明了其具有治療心力衰竭的作用。

4 小結

本研究以網絡藥理學及分子對接方法為基礎，通過構建藥物與靶標的相互作用模型，并在分子水平上對養心口服液防治心力衰竭的作用靶點及相關的生物學機制進行探討。研究結果顯示，養心口服液有效成分可能包括了槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、木犀草素、異鼠李素等，并可能通過調控IL-6、IL-1B、NOS3、VEGFA等靶點調節信號通路來實現其防治心力衰竭的效果。同時本研究也存在著不足之處：網絡藥理學的基本原理是通過挖掘大量基因以及預測關鍵基因功能實現對疾病的診斷與治療，具有一定的局限性；另一方面，由于本研究所涉及的中藥主要為復方類中藥，目前對其作用機制尚未完全闡明，養心口服液中單一藥物的活性成分并不能反映整個復方的活性成分及功效，在后續研究中還需開展一步的實驗驗證來進一步探討其作用機制。

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（收稿日期：2023-09-19）

（本文編輯"郭懷印）