應用淚腺突出度判斷甲狀腺相關性眼病活動性及預測糖皮質激素療效

【摘要】 目的 探討淚腺突出度（LGH）對判斷甲狀腺相關眼?。═AO）活動性及預測糖皮質激素療效的價值。方法 回顧性分析2014年1月至2022年11月在中山大學附屬第三醫院內分泌與代謝病科住院治療的238例TAO患者臨床資料。采用磁共振成像（MRI）測量LGH，比較其在不同活動組間的差異，采用Spearman秩相關分析LGH與臨床活動度評分（CAS）的相關性，通過受試者操作特征（ROC）曲線評估LGH對TAO活動性的分期效能。對92例進行糖皮質激素治療的患者進行隨訪，分析不同療效組間LGH的差異。療效影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。結果 活動組患者LGH高于非活動組（P lt; 0.05），Spearman秩相關分析顯示LGH與CAS呈正相關（P lt; 0.05）。通過ROC曲線分析LGH對TAO活動性的分期效能，LGH切點值為9.78 mm時效能最佳，曲線下面積（AUC）為

0.703，靈敏度為78.9%，特異度為54.8%；聯合眼外肌厚度（EOMT）、LGH可進一步提高分期效能，AUC為0.752，靈敏度為62.7%，特異度為78.1%；聯合EOMT、LGH的AUC大于LGH的AUC（Z = 2.052，P lt; 0.05）。糖皮質激素有效組LGH低于無效組（P lt; 0.05）。多因素Logistic回歸示，LGH是預測療效的獨立影響因素（P lt; 0.05）。結論 TAO患者LGH與CAS評分相關，可作為判斷TAO活動性的良好指標。LGH聯合EOMT可有效提高TAO的分期效能，為臨床精準診療提供有效的幫助。

【關鍵詞】 甲狀腺相關性眼?。?甲狀腺功能亢進癥； 磁共振成像； 淚腺突出度

Application of lacrimal gland herniation in judging the activity of thyroid-associated ophthalmopathy

and predicting the efficacy of glucocorticoids

LI Biyun1，2， LIN Jiating1， ZOU Li1， FENG Qianqiu1， ZHANG Wu3， WANG Xiaohong3， DENG Hongrong1， WANG Manman1，

ZENG Longyi1， LIN Shuo1

（1. Department of Endocrinology amp; Metabolism， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China；

2. Department of Endocrinology amp; Metabolism， the Affiliated Changsha Central Hospital， University of South China， Changsha 410018， China； 3. Department of Radiology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China）

Corresponding author： LIN Shuo， E-mail： linshuo3@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】 Objective To evaluate the value of lacrimal gland herniation （LGH） in judging the activity of thyroid-associated ophthalmopathy （TAO） and predicting the efficacy of glucocorticoids. Methods A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 238 patients with TAO who were hospitalized at the Department of Endocrinology and Metabolic Diseases， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， from January 2014 to November 2022. Magnetic resonance imaging （MRI） was used to measure LGH and its differences were compared among different activity groups. Spearman rank correlation analysis was used to assess the correlation between LGH and the clinical activity score （CAS）. The effectiveness of LGH in staging TAO activity was evaluated using the receiver operating characteristic （ROC） curve. Follow-up was performed on 92 patients receiving glucocorticoid therapy to analyze the differences in LGH between the different efficacy groups. The influencing factors of efficacy were analyzed by multivariate Logistic regression analysis. Results The LGH of patients in the active group was higher than that in the non-active group （P lt; 0.05）. Spearman rank correlation analysis results showed a positive correlation between LGH and CAS score （P lt; 0.05）. The ROC curve analysis showed that the staging efficacy of LGH for TAO activity was optimal when the cut-off value of LGH was 9.78 mm， with an area under the curve （AUC） of 0.703， sensitivity of 78.9%， and specificity of 54.8%. Combining external ocular muscle thickness （EOMT） with LGH further improved staging efficacy， with an AUC of 0.752， sensitivity of 62.7%， and specificity of 78.1%. The AUC for the combined EOMT and LGH was greater than that for LGH alone （Z = 2.052， P lt; 0.05）. In the glucocorticoid treatment efficacy group， LGH was lower than in the ineffective group （P lt; 0.05）. Multivariate Logistic regression analysis indicated that LGH was an independent predictor of efficacy （P lt; 0.05）. Conclusions The LGH of TAO patients is correlated with the CAS score and can be used as a good indicator to judge the activity of TAO. The combination of LGH and EOMT can effectively improve the staging efficacy of TAO， thus providing effective assistance for precise clinical diagnosis and treatment.

【Key words】 Thyroid-associated ophthalmopathy； Hyperthyroidism； Magnetic resonance imaging； Lacrimal gland herniation

甲狀腺相關性眼?。╰hyroid-associated ophthalmopathy，TAO）多見于30～50歲女性，近90%發生于Graves病患者，也可發生在橋本甲狀腺炎并甲狀腺功能減退癥（甲減）或甲狀腺功能正常的患者［1-3］。其表現復雜多樣，包括畏光、流淚、眼瞼腫脹、結膜充血、水腫、眼球疼痛、復視等，嚴重時可導致角膜潰瘍和視神經病變，威脅視力［3-5］。其病理生理機制主要為糖胺聚糖沉積、脂肪從頭合成，造成眶內組織體積擴張、眼肌增厚和免疫細胞浸潤的炎癥［2， 6］。TAO病程包括活動的炎癥期和非活動的纖維化期［2， 7］?；顒悠诓±肀憩F為單核細胞浸潤和眼眶組織水腫，一般可用糖皮質激素或其他免疫抑制劑等治療［4， 7］。而以間質纖維化、膠原沉積和脂肪浸潤為特征的非活動期，通常對糖皮質激素、免疫抑制劑反應欠佳，需進行手術治療，如眼眶減壓、斜視矯正等［7-8］。因此，準確判斷TAO患者的活動性及預測糖皮質激素療效對患者預后至關重要［7］。研究表明磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可測量脂肪、肌肉等組織［7， 9］。既往大多數研究聚焦于眼外肌、眶周脂肪的測量［10-13］。近年來，有研究提示淚腺突出度（lacrimal gland herniation，LGH）在評估TAO病情及活動性方面有一定意義［14］，但仍缺乏充分數據。本研究通過回顧性分析TAO患者的臨床特征及MRI相關參數，探討LGH對判斷TAO活動性及預測糖皮質激素療效的價值，為TAO的診治提供新的依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014年1月至2022年11月在中山大學附屬第三醫院內分泌與代謝病科住院治療且確診為TAO的患者臨床資料。TAO的診斷參照Bartley標準［15］：①存在眼瞼攣縮者結合以下之一，a.甲狀腺功能障礙或調節失常；b.眼外肌受累；c.眼球突出；d.視神經功能障礙。②無眼瞼攣縮者，必須有甲狀腺功能異常或調節失常，并同時具有下列臨床特征之一，a.眼球突出；b.眼外肌受累；c.視神經功能障礙，同時排除引起類似眼部癥狀的其他疾病。納入標準［16］：①符合Bartley診斷標準；②臨床資料完整；③年齡18～70歲。排除標準：①既往有糖皮質激素治療、放射治療或手術減壓史；②MRI圖像缺失；③圖像質量不足以進行再次評估。根據納入標準及排除標準，最后共納入TAO患者238例，其中男102例，女136例；

年齡（42.6±13.5）歲。根據臨床活動度評分（Clinical Activity Score，CAS）7分法［7］，將納入研究的TAO患者分為活動組（CAS≥3分）165例和非活動組（CASlt;3分）73例，分組流程見圖1。CAS由經過培訓的2名內分泌科主治以上醫師進行評估。

對納入研究且于2020年1月至2022年11月在我院住院行糖皮質激素治療的103例患者進行隨訪?；颊呙總€月于門診隨訪1次，以出院后半年的隨訪數據進行療效評估［17］。隨訪過程中失訪11例，最終納入92例。

本研究方案通過中山大學附屬第三醫院醫學倫理委員會審批（批件號：中大附三醫倫 RG2024-016-01），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 磁共振成像

采用美國GE Discovery MR750 3.0 T、美國GE Discovery MR360 3.0 T、德國Siemens Prisma 3.0 T磁共振掃描儀，美國GE Discovery MR750 3.0 T、美國GE Discovery MR360 3.0 T配有8通道頭顱相控陣線圈，德國Siemens Prisma 3.0 T配有32通道頭顱相控陣線圈。患者處于仰臥位，頭先進，常規行頭部軸位平掃T1加權像（T1-weighted image，T1WI）、T2加權像（T2-weighted image，T2WI）壓脂（fat suppression，FS）序列掃描以及冠位T1WI、T2WI FS序列掃描。美國GE Discovery MR750 3.0 T采用以下參數采集圖像：自旋回波（spin the echo，SE）軸位T1WI序列，重復時間（repetitive time， TR）375 ms，回波時間（echo time，TE）15.0 ms；SE冠位T2WI FS序列，TR 3 500 ms，TE 78.0 ms；SE冠位T1WI序列，TR 616 ms，TE 15.0 ms；視野（field of view， FOV）200 mm×200 mm；切片厚度2.0 mm。美國GE Discovery MR360 3.0 T掃描儀：SE軸位T1WI序列，TR 350 ms，TE 15.0 ms；SE冠位T2WI FS序列，TR 3 400 ms，TE 76.0 ms；SE冠位T1WI序列，TR 550 ms，TE 17.0 ms；FOV 200 mm×200 mm；切片厚度2.0 mm。德國Siemens Prisma 3.0 T掃描儀：SE軸位T1WI序列，TR 622 ms，TE 6.6 ms；SE冠位T2WI FS序列，TR 3 600 ms，TE 76.0 ms；SE冠位T1WI序列，TR 500 ms，TE 12.0 ms；FOV 200 mm×

200 mm；切片厚度2.0 mm。

1.2.2 評價指標

本研究評價指標包括：①LGH，即在T1WI序列最大顯示眼球及視神經的橫斷面上，測量淚腺最前緣至雙側顴弓連線的垂直距離［14］，取雙側LGH的平均值。②眼外肌厚度（extraocular muscle thickness，EOMT），即通過T1WI序列，在橫斷面上測量內直肌和外直肌的最大水平直徑；在冠狀面上測量上直肌和下直肌的最大垂直直徑，由于上瞼提肌和上直肌在圖像上難以區分，因此測量時將上直肌復合體一起評估；取雙眼共8條EOMT的平均值［18］。③眼外肌信號比值（extraocular muscle signal intensity ratio，EOM-SIR），即在T2WI FS序列上圈出眼外肌感興趣區域獲得眼外肌信號值（signal intensity，SI），將同一平面顳肌的SI作為標準得出的比值；感興趣區域面積控制在1～5 mm2［18］，取雙眼共8條眼外肌信號比值（signal intensity ratio，SIR）的平均值。

1.2.3 糖皮質激素治療相關定義及標準

糖皮質激素治療方案具體如下［19］：連續靜脈糖皮質激素（甲潑尼龍0.5 g×5 d）+口服糖皮質激素（初始潑尼松40 mg/d或甲潑尼龍32 mg/d，持續2周，后每2至4周潑尼松減量5 mg/d或甲潑尼龍減量4 mg/d，直至停藥，總療程約半年）序貫治療的方案。根據治療半年后患者的隨訪情況將其分為有效組和無效組［17］。以下綜合指標中至少存在2項，同時其他指標未出現惡化定義為治療有效［20］：①CAS下降≥２分；②眼球突出下降≥２mm；③眼瞼退縮改善≥２mm；④復視改善≥1級（持續至間斷，間斷至短暫，短暫至無）；⑤眼肌運動改善≥8°。達不到治療有效標準者定義為治療無效。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0及MedCalc軟件進行統計學分析。對計量資料進行Kolmogorov-Smirnov（K-S）正態性檢驗。符合正態分布的計量資料以表示，2組比較采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2組比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以率或百分比表示，組間比較采用 χ 2檢驗。各指標間相關性分析采用Spearman秩相關分析。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定各MRI參數對診斷和分期的靈敏度和特異度。通過多因素Logistic回歸分析糖皮質激素治療有效的相關影響因素。以雙側P lt; 0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 TAO患者臨床特征

238例TAO患者的性別、年齡、甲狀腺功能亢進癥（甲亢）起病年齡、吸煙史例數、活動性眼病情況、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，FT3）、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、抗甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、抗促甲狀腺激素受體抗體（thyroid-stimulating hormone receptor antibody，TRAb）見表1。男性患者的吸煙史占比、活動性眼病占比、TPOAb、TRAb均高于女性患者（均P lt; 0.05）。

2.2 活動性與非活動性患者MRI參數比較

活動組患者LGH、EOMT、EOM-SIR均高于非活動組（均P lt; 0.05），見表2。

2.3 MRI參數與臨床活動度評分的相關性

Spearman秩相關分析示，LGH、EOMT、EOM-SIR與CAS呈正相關（rs分別為0.353，0.440，0.229；均P lt; 0.05）。

2.4 淚腺突出度與甲狀腺功能相關指標的相關性

Spearman秩相關分析示，LGH與FT4、TPOAb、

TGAb呈負相關（均P lt; 0.05），與FT3、TSH、TRAb無明顯相關性（均P gt; 0.05），見表3。

2.5 MRI參數對TAO的診斷效能

通過ROC曲線評估MRI參數對TAO活動性的分期效能，EOMT切點值為5.39 mm時效能最佳，曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.726，靈敏度為55.9%，特異度為82.2%；LGH切點值為9.78 mm時效能最佳，AUC為 0.703，靈敏度為78.9%，特異度為54.8%，見表4、圖2A。以EOMT與LGH建立聯合指標預測模型Ln（）=

0.578×EOMT+0.167×LGH進行ROC曲線分析，AUC為0.752，靈敏度為62.7%，特異度為78.1%，見表5、圖2B。采用MedCalc軟件進行ROC曲線比較，結果顯示，聯合LGH、EOMT的AUC大于LGH的AUC（Z = 2.052，P = 0.040），與EOMT的AUC比較差異無統計學意義（Z = 1.569，P = 0.120）。

2.6 糖皮質激素有效組與無效組LGH比較

本部分研究共納入成功隨訪的TAO患者92例，其中男47例（51.09%），女45例（48.91%），

年齡47.0（32.0，52.8）歲；CAS為（3.41±1.13）分，

活動性眼病患者多于非活動性患者（74例vs. 14例）；FT3濃度為（5.36±3.34）pmol/L，FT4濃度為（14.55±8.53）pmol/L，TSH濃度為0.350（0.002，

2.370）uIU/mL，TPOAb濃度為15.65（1.26，134.72）U/mL，TGAb濃度為2.76（1.05，71.20）U/mL，TRAb

濃度為5.60（2.93，18.68）U/mL。比較不同療效組間MRI參數的差異顯示，有效組LGH低于無效組（P lt; 0.05），而2組EOMT、EOM-SIR比較差異無統計學意義（均P gt; 0.05），見表5。Spearman秩相關分析顯示，LGH、EOMT、EOM-SIR與CAS評分呈正相關（rs = 0.438，0.500，0.273；均P lt; 0.05）。多因素Logistic回歸逐步向后法顯示，校正性別、年齡、吸煙、TSH、EOMT、EOM-SIR后，LGH是預測糖皮質激素療效的獨立影響因素（OR=0.811，95%CI"0.672～0.979，P = 0.029）。

3 討 論

TAO的癥狀及體征大多由眼外肌、眶周脂肪、淚腺等軟組織炎癥水腫或脂肪增生導致體積增大引起，所以一般通過減小眶內容物體積或增大眶內可用空間進行治療。臨床上常使用糖皮質激素、免疫抑制劑及生物制劑等藥物或放療減輕眶后軟組織炎癥水腫，從而減少眶內容物體積。除了既往研究的眼外肌、球后脂肪外，淚腺也是常受累的組織之一［21］。有研究證實TAO患者常有淚腺受累，淚腺體積較健康對照組顯著增大［21-23］，但淚腺體積測量復雜、耗時［24］。目前國內基于MRI定量測量淚腺以評估TAO的研究較少，且多為小樣本量研究［25-27］。本研究共納入238例TAO患者進行分析，其中活動組患者LGH高于非活動組，Spearman秩相關分析顯示LGH與CAS評分呈正相關，提示LGH可作為判斷TAO活動性的指標，與Gao等［25］、Gagliardo等［14］的研究結論基本一致。對LGH等MRI參數進行ROC曲線分析，結果顯示EOMT、LGH對TAO患者具有良好分期價值。ROC曲線比較結果顯示，聯合EOMT、LGH進一步提高了TAO患者分期效能，提示了聯合MRI參數評估眼病的臨床價值。

糖皮質激素治療是目前活動性TAO患者的一線治療方案，而糖皮質激素治療的方案仍未統一。目前在臨床上應用較廣的是歐洲格雷夫斯

眼病協會（European Group on Graves’ Orbitopathy， EUGOGO）指南推薦12周的間歇激素沖擊方案，然而即使規范地進行EUGOGO推薦的間歇性激素沖擊治療，TAO患者的總體有效率也僅40%～

80%，這與活動性評估不準確及糖皮質激素個體反應差異等因素有關［3， 28-29］。我們前期基于豐富臨床經驗建立了甲亢眼病的糖皮質激素沖擊方案［19］，大部分患者使用了連續靜脈糖皮質激素聯合口服糖皮質激素序貫治療方案，有效率較高，在長期臨床應用中觀察到有較好的療效和安全性。我們前期開展過該方案與EUGOGO方案的對比，結果顯示該方案治療3個月的有效率77.8%，與EUGOGO方案有效率（63.6%）相當［19］。無論采用何種糖皮質激素治療方案，仍有一部分患者對激素治療效果欠佳。無效的糖皮質激素沖擊治療可能導致病情進展，甚至出現肝損傷、感染、骨質疏松［30］，嚴重影響患者生活質量。因此，預測治療療效對于TAO患者的預后十分重要。

既往研究表明，有效組突眼度、EOMT、眼外肌厚度/眼眶脂肪厚度（orbital fat thickness，OFT）顯著高于無效組，OFT顯著低于無效組［10］。另有研究定量測量突眼度、EOM、眼眶脂肪及淚腺，結果顯示有效組EOM-SIR、LGH、LGH/OFT顯著高于無效組，OFT顯著低于無效組，2組突眼度、EOMT差異無統計學意義，EOM-SIR、LGH/OFT是預測糖皮質激素療效的獨立相關因素［17］。陳露等［31］定量測量淚腺以預測糖皮質激素治療的療效，結果顯示有效組LGH高于無效組，而2組間其他淚腺參數差異無統計學意義，LGH與CAS評分呈正相關，提示LGH可反映疾病活動性。由于既往有關定量測量眼眶組織以預測糖皮質激素療效的研究較少，且得出的結論不盡相同。本研究結果示，LGH、EOMT與CAS評分呈正相關，提示LGH、EOMT可反映疾病活動性，與本文前述結果相一致。與無效組相比，有效組LGH更低，其余參數在兩組間差異無統計學意義，提示較高的LGH激素療效可能更差，可能原因如下：①糖皮質激素治療方案可能不足以抑制淚腺的炎癥活動；②目前糖皮質激素療效評估尚無統一標準，不同研究采用的療效判斷標準不同，可能導致研究結果的差異；③本研究樣本量較小，未能對所有患者進行隨訪；有效組患者樣本量多于無效組（65例vs. 27例），治療有效率較高，可能影響研究結果的分析；④糖皮質激素治療效果本身存在個體差異性，一部分患者的眼病盡管存在活動性，但糖皮質激素治療效果欠佳，可能與遺傳易感性有關，仍需進一步的研究來探討糖皮質激素治療效果的預測指標。

本研究存在以下局限性：①本研究采用多種MRI掃描儀進行定量測量，各設備之間測量參數可能存在偏倚，在之后的研究中應進行亞組分析減少設備帶來的誤差；②本研究僅應用MRI常規序列進行結構測量，不能反映軟組織內部的病理變化，如能結合T1映射、T2映射、MRI彌散加權成像等功能性MRI技術有助于檢測更詳細的微結構信息［11， 18， 32］，如判斷軟組織的水腫及纖維化情況，有助于提高診斷及分期效能。仍需進一步開展大樣本的隊列研究和隨機對照試驗來進一步探討LGH在TAO中的臨床價值。

綜上所述，TAO患者淚腺突出度與CAS相關，可作為判斷TAO活動性的良好指標，LGH聯合EOMT可有效提高 TAO 的分期效能，為臨床精準診療提供有效的幫助。

利益沖突聲明：本研究未受到企業、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

參 考 文 獻

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（責任編輯：謝汝瑩 洪悅民）