兒童患者萬古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度谷值與AUC24/MIC的相關(guān)性及 治療失敗的危險因素分析

摘要目的 評估兒童患者萬古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度谷值 與 2 4 h 藥時曲線下面積（ /最小抑菌濃度（MIC）比值（ MIC）的相關(guān)性，并分析萬古霉素治療失敗的獨立危險因素。方法回顧性收集2021年1月至2024年7月于我院使用萬古霉素治療且進行治療藥物監(jiān)測的住院患兒資料，按治療是否成功分為成功組和失敗組。采用Spearman相關(guān)性分析評估萬古霉素 與AUC24/MIC的相關(guān)性，采用單因素及多因素Logistic回歸分析篩選萬古霉素治療失敗的獨立危險因素。結(jié)果共納入59例患兒，成功組41例、失敗組18例。與失敗組比較，成功組患兒的萬古霉素 顯著升高 P = 0 . 0 3 8 ；但兩組患兒的 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0 . 0 5 。萬古霉素的 與AUC24/MIC呈顯著正相關(guān) （ r=0 . 4 9 9 ， Plt;0 . 0 0 1 ） ，但其對 達標(biāo)（ ? 4 0 0 ）有一定的預(yù)測效能（受試者操作特征曲線下面積 = 0 . 6 9 6 ），Youden指數(shù)確定的最佳截斷值為 6 . 0 5 m g / L 。AUC2/MIC預(yù)測治療失敗的效能優(yōu)于 （受試者操作特征曲線下面積為0.671Vs. 0 . 5 2 3 ， P 為0.038vs.0.684），敏感性更高（ 8 3 . 3 % VS. 6 6 . 7 % ）。低蛋白血癥和 是導(dǎo)致萬古霉素治療失敗的獨立危險因素（ ）。患兒腎毒性發(fā)生率為 3 . 4 % 。結(jié)論兒童患者萬古霉素的 與AUC24/MIC呈顯著正相關(guān)；低蛋白血癥和 是導(dǎo)致患兒萬古霉素治療失敗的獨立危險因素。

中圖分類號R969 文獻標(biāo)志碼A 文章編號 1001-0408（2025）09-1093-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.09.13

ABSTRACT OBJECTIVE To assess the correlation between the steady-state minimal concentration （ ）and 2 4 h area under the drug concentration-time curve （ ）/minimal inhibitory concentration（MIC）ratio ）of vancomycinin pediatric patients，andanalyzeindependentriskfactorsfortreatmentfailure.METHODsDataofhospitalizedchildrentreatedwith vancomycinandreceiving therapeuticdrug monitoring inourhospitalfromJanuary2O21toJuly2O24wereretrospectivelycolected anddivided intosucess groupandfailuregroupaccording towhetherthe treatment was successfulornot.Spearmancorelation analysis was used to analyze the correlation between and AUC24/MIC of vancomycin，and one-way and multifactorial Logistic regresioanalyses wereused toscreen the independentrisk factorsforvancomycin treatmentfailure.RESULTSAtotalof 59 children were included，with 41 in the successgroup and18 in the failure group.Compared with the failure group， of vancomycin was significantly higher in the success group （ P = 0 . 0 3 8 ），but there was no statistically significant difference in the （204號 of the two groups （ Pgt;0 . 0 5 ） ； of vancomycin was significantly positively correlated with （ γ = 0 . 4 9 9 ， Plt;0 . 0 0 1 ）， but it has a certain efficacy in predicting the achievement of the AUC24/MIC standard （ ? 4 0 0 ）（areaunder the receiver operator characteristic curve = 0 . 6 9 6 ），with an optimal cutoff value of 6 . 0 5 m g / L determined by the Youden index. The efficacy of （20

MICin predicting treatment failure was superior to （areas under the receiver operator characteristic curve were O.671 vs. 0.523， P were 0.038 vs.0.684），with higher sensitivity （ 8 3 . 3 % vs. 6 6 . 7 % ）.Hypoproteinemia and AUC24/MIC ： ? 3 6 9 . 1 wereindependent riskfactorsforvancomycin treatment failure （ Plt;0 . 0 5 ）．The incidenceofnephrotoxicitywas 3 . 4 % CONCLUSIONS There is a significant positive correlation

between and AUC24/MIC of vancomycin in pediatric patients；hypoproteinemia and AUC24/MIC ? 369.1 are independent risk factors for vancomycin treatment failure in children.

KEYWORDSvancomycin； steady-state minimal concentration; 2 4 h area under the drug concentration-time curve；minimal inhibitory concentration；correlation；risk factors

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，臨床廣泛用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillinresistantStaphylococcusaureus，MRSA）耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌等革蘭氏陽性耐藥菌引起的嚴(yán)重感染[，是MRSA所致血流感染、感染性心內(nèi)膜炎等的一線治療藥物。由于萬古霉素的治療窗窄，劑量不足不僅無法達到臨床治療靶標(biāo)，還易誘發(fā)細(xì)菌耐藥，而劑量過高則可能引起腎毒性，故需采用基于藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型的個體化給藥策略。治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmoni-toring，TDM）可通過動態(tài)檢測患者體內(nèi)藥物濃度，結(jié)合PK/PD參數(shù)指導(dǎo)劑量調(diào)整，是實現(xiàn)個體化治療的關(guān)鍵方法；此外，TDM可提高治療有效率，降低腎毒性的發(fā)生風(fēng)險。

2011年美國感染病協(xié)會（InfectiousDiseases SocietyofAmerica，IDSA）提出，對于臨床中無法實時計算 2 4 h 藥時曲線下面積（ 2 4 h areaunder the drug concentrationtime curve， 與最小抑菌濃度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）比值的患者，建議將萬古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度谷值（steadystateminimalconcentration， 維持在 ，作為替代 的簡化監(jiān)測指標(biāo)，以指導(dǎo)嚴(yán)重MRSA感染的劑量調(diào)整[]。但是萬古霉素的 僅代表給藥間隔結(jié)束時的單個暴露點的藥物濃度，其在個體間和個體內(nèi)的變異性較大，尤其是在兒科人群中其萬古霉素清除率比成人高，半衰期比成人短，難以達到預(yù)定的目標(biāo)范圍[3-4]。此外，萬古霉素血藥濃度需 4～5 個半衰期（ 4 0 ～ 5 0 h） 才能達到穩(wěn)態(tài)水平，耗時較長，無法較快地調(diào)整劑量，從而影響治療效果[。因此，監(jiān)測 可能不是指導(dǎo)兒童患者萬古霉素用藥的最優(yōu)選擇。

研究表明，與 相比，基于AUC指導(dǎo)的用藥策略，可使藥物在治療早期快速達到有效治療濃度，同時還可降低腎毒性的發(fā)生風(fēng)險。2020年IDSA等聯(lián)合發(fā)布《萬古霉素治療嚴(yán)重MRSA感染的治療藥物監(jiān)測指南》，建議對使用萬古霉素的成人和兒童患者進行 MIC監(jiān)測，并將 為 4 0 0～6 0 0 （假設(shè)MIC為1m g / L ）作為嚴(yán)重MRSA感染患者個體化給藥的目標(biāo)靶值。但在臨床實踐中，測量AUC24/MIC存在諸多困難，而且其是否適合作為非侵襲性MRSA感染給藥的目標(biāo)靶值仍需進一步驗證8。《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南（2020更新版）》推薦監(jiān)測萬古霉素的 或

MIC，對于新生兒/兒童患者，推薦 的目標(biāo)范圍為 4 0 0～6 5 0 （假設(shè)MIC為 或 為 5 ～ 1 5 。然而，這些建議主要基于成人PK研究的數(shù)據(jù)，是否適用于兒童患者尚不明確[10-]。因此，兒童患者使用萬古霉素時應(yīng)選用 還是 作為監(jiān)測靶標(biāo)或最佳PK/PD靶值仍存在爭議。基于此，本研究探討了兒童患者萬古霉素 與 的相關(guān)性，并分析了導(dǎo)致萬古霉素治療失敗的獨立危險因素，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2021年1月1日至2024年7月17日于我院接受萬古霉素治療且進行TDM的住院患兒資料。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，編號為廈兒科倫審[2024]92號。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡 lt; 1 4 歲；（2）確診為革蘭氏陽性菌感染且接受萬古霉素治療 ；（3）至少進行1次萬古霉素 檢測。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）萬古霉素治療期間行腎臟替代療法者；（2）臨床資料不完整者。

1.3 用藥方案及分組

注射用鹽酸萬古霉素[希臘VIANEXS.A.（PLANTC），規(guī)格 0 . 5 g （50萬單位）（按 計），國藥準(zhǔn)字HJ20140174]靜脈間歇輸注給藥，初始劑量 1 0～2 0 m g / k g 每 用藥1次，后續(xù)根據(jù)TDM結(jié)果及臨床療效動態(tài)調(diào)整劑量與給藥間隔。按患兒治療是否成功分為成功組和失敗組。

1.4提取信息

收集患兒的基本信息、萬古霉素相關(guān)治療方案、實驗室數(shù)據(jù)、感染部位等資料。使用改良的Schwartz公式計算估算的腎小球濾過率（estimatedglomerularfiltra-tionrate，eGFR）： e G F R=0 . 4 1 3 × 身高 （ c m） /血清肌酐 。腎清除率增強（augmented renal clearance，ARC）定義為eC [13]。低蛋白血癥定義為血清白蛋白（serumalbumin，ALB） 。

1.5萬古霉素 的測定和 的計算

在萬古霉素第4劑或第5劑給藥前 3 0 m i n ，采集患兒外周靜脈血，使用酶放大免疫測定法以西門子Viva-E型全自動生化分析儀測定萬古霉素的 。使用基于萬古霉素群體PK模型和最大后驗貝葉斯估計的Smart-

Dose軟件估算患兒的腎清除率（renalclearancerate，CL）[4]。根據(jù)PK公式計算 萬古霉素日劑量/CL[15]

1.6主要臨床結(jié)局指標(biāo)

1.6.1 治療成功率

參考《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》，將臨床有效定義為臨床癥狀、體征、實驗室檢查指標(biāo)恢復(fù)到正常范圍內(nèi)或明顯改善；微生物學(xué)治愈定義為萬古霉素治療期間感染部位感染菌清除或推定清除。治療失敗則定義為包括以下任何1項：（1）微生物未清除或推定未清除；（2）臨床癥狀、體征和實驗室檢查指標(biāo)未改善，需要更換其他抗菌藥物進行治療，如利奈座胺等；（3）出院后14d內(nèi)因感染復(fù)發(fā)再次人院。治療成功率 °leddash 同時不符合任何1項治療失敗標(biāo)準(zhǔn)的例數(shù)/總例數(shù) × 1 0 0 % O

1.6.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

不良反應(yīng)包括腎毒性、肝毒性、耳毒性等。腎毒性定義為血清肌酐水平至少增加 0 . 5 m g / d L 或較基線水平增加

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS27.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合或近似正態(tài)分布的計量資料以 表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以 表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或構(gòu)成比表示，采用 檢驗或Fisher精確檢驗。采用Spearman相關(guān)性分析方法分析所有患兒萬古霉素 與 的相關(guān)性。通過受試者操作特征曲線（receiveroperatorcharacteristiccurve，簡稱“ROC曲線\"）評估萬古霉素 對AUC24/MIC（ ? 4 0 0 ）達標(biāo)的預(yù)測效能，以及 與 對治療失敗的預(yù)測效能；計算ROC曲線下面積（areaunder theROCcurve，ROC-AUC）并通過Youden指數(shù)最大化確定最佳截斷值及敏感性和特異性。參考相關(guān)文獻[8-19]，將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為二分類變量，然后以性別、年齡（ ? 1 個月 個月）體重指數(shù)（正常/超重）、感染部位（單系統(tǒng)/多系統(tǒng)）、病原體（MRSA/非MRSA）、低蛋白血癥、ARC、用藥持續(xù)時間（ ? 7 d/ gt; 7 d） （截斷值 ）、 （截斷值369.1，根據(jù)ROC曲線確定）為自變量，以治療失敗為因變量，先進行單因素Logistic回歸初篩，再采用多因素Logistic回歸模型校正潛在混雜因素后，篩選導(dǎo)致萬古霉素治療失敗的獨立危險因素。檢驗水準(zhǔn) α=0 . 0 5 。

2 結(jié)果

2.1患兒的基本資料

共納入59例患兒，其中男性36例，女性23例；萬古霉素給藥劑量為每次 1 0～2 0 m g / k g ，給藥頻次為 2～4 次/日，平均日劑量為 3 9 . 3 m g / k g 。 7 8 . 0 % 的患兒為單系統(tǒng)感染，如呼吸系統(tǒng)、血流系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。萬古霉素MI 的患兒有51例 8 6 . 4 % 。結(jié)果見表1。

2.2患兒的治療成功情況及兩組患兒的基本資料比較

有41例患兒治療成功，治療成功率為 6 9 . 5 % 。兩組患兒除低蛋白血癥和 M I Cgt; 1 m g / L 比例 （ Plt;0 . 0 5 ） 外，其余基本資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ ? Pgt;0 . 0 5 。結(jié)果見表1。

2.3 兩組患兒的 和 比較

與失敗組[255.0（186.4，353.3）]比較，成功組患兒的萬古霉素 顯著升高中 P = 0 . 0 3 8 ），但兩組患兒的 成功組、失敗組分別為5.8（3.9，10.7）、7.4（5.0，11.5） m g / L ] 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （ Pgt;0 . 0 5 ）。結(jié)果見圖1。

2.4萬古霉素 與 的相關(guān)性分析

在所有患兒中，33例 （ 5 5 . 9 % 患兒的萬古霉素 為5 ～ 1 5 m g / L ，20例 3 3 . 9 % 患兒的 ，6例（ 1 0 . 2 % 患兒的 41例 （ 6 9 . 5 % 患兒的 11例（ 1 8 . 6 % 患兒的 為4 0 0 ～ 6 0 0 ， 7 例 1 1 . 9 % 患兒的 Spear-man相關(guān)性分析結(jié)果顯示（圖2），萬古霉素的 與 呈顯著正相關(guān) [ r = 0 . 4 9 9 ， 9 5 % 置信區(qū)間（confidence interval，CI）（0.272，0.674）， Plt;0 . 0 0 1 ！

a：成功組與失敗組比較，

2.5萬古霉素 對 達標(biāo)的預(yù)測效能評估

ROC曲線分析結(jié)果顯示（圖3）， 對 （ ? 4 0 0 ）有一定的預(yù)測效能[ROC-AUC = 0 . 6 9 6 ， 9 5 % CI（0.560，0.832）， P=0 . 0 1 5 ]，Youden指數(shù)確定的最佳截斷值為 6 . 0 5 m g / L 敏感性為 8 8 . 8 9 % 、特異性為 5 6 . 2 5 % 。

2.6萬古霉素 與 對治療失敗的預(yù)測效 能評估

ROC曲線分析結(jié)果（圖4）顯示，所有患兒的 MIC對治療失敗具有一定的預(yù)測效能，其ROC-AUC為0 . 6 7 1 [ 9 5 % C I（ 0 . 5 2 5 ， 0 . 8 1 6 ） ， P = 0 . 0 3 8 ] ，Youden指數(shù)確定的最佳截斷值為369.1，敏感性為 8 3 . 3 % ，特異性為4 3 . 9 % ；而 的ROC-AUC為 0 . 5 2 3 [ 9 5 % C I （0.361，0.684）， P=0 . 6 8 4 ] ，Youden指數(shù)確定的最佳截斷值為5 . 6 5 m g / L 、敏感性為 6 6 . 7 % 、特異性為 4 6 . 3 % ，表明 預(yù)測治療失敗的價值有限。

2.7萬古霉素治療失敗的獨立危險因素分析

單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，低蛋白血癥[ O R= 3 . 5 8 7 ， 9 5 % C I（ 1 . 2 3 1 ， 1 3 . 2 2 0 ） P=0 . 0 2 4 ] 與 MIC ∵ 3 6 9 . 1 [ O R= 4 . 3 1 8 ， 9 5 % C I （1.083，17.220）， P = 0.038]可顯著增加萬古霉素治療失敗的風(fēng)險，而 與治療失敗無顯著相關(guān)性 [ O R= 1 . 2 1 0 ， 9 5 % C I（ 0 . 3 5 0 ， 3 . 9 2 0 ） P=0 . 8 0 5 ] 。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，低蛋白血癥[校正后 O R = 8 . 3 8 2 ， 9 5 % C I （1.816，38.702）， P = 0.006]、 [校正后 O R=8 . 4 9 0 ， 9 5 % C I （1.162，62.013）， P=0 . 0 3 5 ] 是導(dǎo)致萬古霉素治療失敗的獨立危險因素。結(jié)果見表2。

2.8 安全性分析

治療期間有2例患兒發(fā)生腎毒性，發(fā)生率為 3 . 4 % ：沒有患兒出現(xiàn)萬古霉素相關(guān)的肝毒性、耳毒性和死亡。發(fā)生腎毒性的2例患兒的萬古霉素 均高于 2 0 m g / L 分別為 3 3 . 7 ， 2 1 . 5 m g / L ，AUC24/MIC分別為581.9、1222.8。

3討論

臨床工作中，考慮到監(jiān)測成本與實際操作問題，目前主要基于 指導(dǎo)萬古霉素臨床用藥。研究發(fā)現(xiàn)，雖然部分患兒萬古霉素的 低于治療窗，但AUC24/MIC達標(biāo)，因此根據(jù) 指導(dǎo)臨床用藥，可能會出現(xiàn)藥物暴露量過大而致腎毒性發(fā)生的風(fēng)險增加[20-21]。此外，對于危重癥患者，早期治療十分關(guān)鍵，萬古霉素的PK應(yīng)在治療初期的 內(nèi)達到治療藥物監(jiān)測目標(biāo)。2022年日本發(fā)布的《在模型知情精確給藥框架內(nèi)萬古霉素治療藥物監(jiān)測的臨床實踐指南：日本化療學(xué)會和日本治療藥物監(jiān)測學(xué)會的共識審查》建議基于豐富采樣的群體PK模型的貝葉斯軟件及 數(shù)據(jù)估計AUC[22]，以提高抗感染治療的成功率，改善患者臨床結(jié)局。因此，基于貝葉斯方法估算AUC可能是萬古霉素個體化監(jiān)測的指標(biāo)之一。

在兒科人群中的早期研究發(fā)現(xiàn)，AUC是指導(dǎo)萬古霉素劑量調(diào)整的潛在參數(shù)[23-24]。然而，由于研究中觀察指標(biāo)、納排標(biāo)準(zhǔn)等的差異，研究結(jié)果可能存在異質(zhì)性。在大多數(shù)普通住院兒科人群中， 6～1 0 m g / L 萬古霉素 對應(yīng)的 為 。有研究發(fā)現(xiàn)，在危重癥患兒中， 7 m g / L 萬古霉素 對應(yīng)的 為 。本研究結(jié)果與上述結(jié)論一致：萬古霉素 與 呈正相關(guān)，且當(dāng) 時， 。ROC曲線分析結(jié)果顯示， 對治療失敗有一定的預(yù)測效能，而 預(yù)測治療失敗的價值有限，且 可顯著增加萬古霉素治療失敗的風(fēng)險（ P = 0 . 0 3 5 ，而 與治療失敗無顯著相關(guān)性0 P = 0 . 8 0 5 ）。因此，盡管 與 存在相關(guān)性，但 的預(yù)測優(yōu)勢提示其可作為兒童萬古霉素療效評估的更優(yōu)指標(biāo)。

據(jù)文獻報道，年齡、肥胖、合并用藥、腎功能、疾病狀態(tài)、臨床干預(yù)手段等是影響萬古霉素PK參數(shù)的因素[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，低蛋白血癥、 （204是患兒萬古霉素抗感染治療失敗的獨立危險因素。萬古霉素具有中度血漿蛋白結(jié)合率，在低蛋白血癥的重癥感染患兒中，游離型藥物增加，使得萬古霉素的清除率升高，患兒藥物血清濃度降低。此外，低蛋白血癥還可增加萬古霉素的分布容積，進一步降低血清藥物濃度[2]。因此，對于低蛋白血癥的患兒，出現(xiàn)臨床治療失敗的風(fēng)險更高。 會增加臨床治療失敗的風(fēng)險，該值低于了IDSA推薦的 的目標(biāo)靶值（ 4 0 0～6 0 0 ）[]。這提示，對于非MRSA感染的患兒， 的目標(biāo)靶值不需要達到400。此外，隨著萬古霉素的廣泛使用，萬古霉素的MIC出現(xiàn)了漂移現(xiàn)象，使得萬古霉素 降低，這也會導(dǎo)致臨床治療失敗[28]。因此，在應(yīng)用萬古霉素后臨床療效欠佳時，除了考慮患兒PK/PD是否達到目標(biāo)靶值外，還需通過藥敏試驗確認(rèn)細(xì)菌MIC值是否升高（如金黃色葡萄球菌MIC≥2 m g / L ）

萬古霉素主要經(jīng)腎臟排泄，治療窗窄，易引起腎毒性。為減少腎毒性的發(fā)生，多個指南均建議方古霉素的 或 。本研究發(fā)現(xiàn)，2例發(fā)生腎毒性的患兒的 均高于 ，且其中1例患兒的 為1222.8，顯著高于指南推薦的腎毒性 監(jiān)測閾值（650）[]。萬古霉素引起的腎毒性通常是由多個因素（如低蛋白血癥、合并使用腎毒性藥物等）共同作用所致[29]。本研究中，2例發(fā)生腎損傷的患兒均不足1歲，病情較復(fù)雜，且合用了多種腎毒性藥物。盡管本研究觀察到萬古霉素相關(guān)腎毒性發(fā)生率較低，但使用萬古霉素時，尤其是兒科人群使用萬古霉素時，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測藥物的 和血清肌酐水平，根據(jù)腎功能及時調(diào)整藥物，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，萬古霉素的 與 呈正相關(guān)；低蛋白血癥和 是導(dǎo)致萬古霉素治療失敗的獨立危險因素。但考慮到本研究為單中心回顧性分析，納入的樣本量較小，也未針對萬古霉素在MRSA感染患兒中的應(yīng)用進行分析，故所得結(jié)論尚需大樣本、多中心研究進一步證實。

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