參茸健脾益腎片KM小鼠單次給藥和大鼠6個月重復給藥毒性試驗研究

【中圖分類號】R285.5 【文獻標志碼】A 【文章編號】1007－8517（2025）11－0035-08

DOI：10.3969/j. issn. 1007-8517. 2025.11. zgmzmjyyzz202511008

Toxicity TestStudies on Single Administration KMMiceand 6MonthsRepeated AdministrationofShenrongJianpi YishenTabletinRats

HUO Shixia ^1，2 MAIMAITI Aili1，2 SILAFU Aibai3 MA Xiaoling12TIE Xiaolu ^1，2 KANG YuTong1，2LI Zhijian ^1，2

1.Uygur Medical Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region （The Second People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region），Urumqi 830049，China; 2.Key Laboratory of Evidence-Based and Translation，Xinjiang Hospital preparation of Traditional Chinese Medicine，Urumqi 830049，China； 3.Uygur Medicine Research Institute of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830011，China

Abstract：ObjectiveTostudythetoxicityof ginsengandvelvetantlerspleen-healthyandkidney-healthytabletsonKMmice andratsbysingleandrepeatedadministration，andtoprovidereferenceinformationforclinicaluseandresearchMethodsShenong Jianpi Yishen Tablet were given to KM mice by gavage at the maximum dosing volume of 40mVkg/d ，and the control group was given anequalvolumeof drinking water，andthetoxicityreaction wasobserved daily；thetoxicitytestwasrepeated withalow（ 0.751g/kg/ d），medium （1.502g/kg/d ），and high （3.004g/kg/d ） dosage group，and the control group was given an equal volume of drinkingwater，andtheanimalswereobsevedtwiceaday.Thecontrolgroupwasgivenanequalvolumeofdrinking water，andtheanimals wereobservedtwiceadaytorecordthegeneralstateoftherats，andtebodyweightwerecheckedregularly；atthemidleandendof theadministrationandatthndoftecoveryperiod，blood，iohemicalandotertestsandhistopathoogicalexamiatiosere performed.ResultAcutetoxicitytest：Duringthewholetestperid，nobnormalitywasservedinthcontrolmice，andnodathof miceocuredibothcontrolandSRgroups；onlyafewmiceshowedreducedactivity3Omin-5Ominafter theadministrationof the drug，and recovered to normal after 1h-2h ，and there was a certain reduction of body weight and food intake in SR group；in gross anatomyobservationnoobviousabnormalitywasseeninthevisualobservationofvariousorgansofmiceinboththecontrolgroupand SRgroup.Repeatedtoxicitytest：Duringthewholetestperiod，thecontrolgroupandSRgroupmiceshowednoobviousabnomalies on visualobservation.Repeatedtoxicitytest：Duringthewholetestperiod，noratsdiedineach group，noabnormalchangeswere foud，andthereasnogastroitestinalractionBodyweight，ematology，lodbiochemistry，serumelectrolytes，oagulatio，urine，grossanatomy，organweightsndcoeffcietsereotstatisticallysignificantwhencomparedwiththoseofthecontolgroup（ P （204 gt;0.05 ），with nobviousquantitativeefectelationshipandnotoxcologicalsignificance.Histopathologicalobservationofpathological changesschtillitelpllasio trationinprostate，anduterinedilatationinthehigh-dosegroupwereinacordancewiththecommonspontaneouslesions inSDrats， whichwerenotrelatedtothedrugaction.Nodrug-relatedpathologicchangesweresenundertheconditionsofthisexperiment. ConclusionShenrongJianpiYishenTablet weregiventoSDratsbygavageatthedosesof1.9，3.8，and7.6gofrawdrug/kgfor thedonortest，ndnosignificanttoxicologicalsignificaneofthealterationswasobservedinallthedosagegroups，andtheaium non-toxicity dose of the test product was 7.6 g of raw drug/kg（8O times of the clinical amount）.

KeyWords：Shenrong Jianpi Yishen Tablet;SDRat； SingleAdministration Toxicity；Repeated Administration; Histopathology

癌因性疲勞（cancer-relatedfatigue，CRF）是癌癥最常見的不良反應之一[1]，影響患者的生活質量，嚴重者可導致抑郁癥狀甚至癌癥復發和死亡。CRF與普通人群感受到的疲勞不一致[2-3]，且不能通過簡單的休息來恢復。目前尚無針對疲勞的金標準治療方法，僅通過對癥治療進行緩解。中醫在改善疲勞癥狀方面具有獨特的優勢，CRF的中醫證候為脾腎陽虛型，表現為臟器功能下降，氣血陰陽虛弱。中醫療法對CRF的研究如穴位調理[4]、穴位貼敷[5]、艾灸[6]、內服軟膏[7]等被證明能明顯改善患者疲勞程度，提高患者的生活質量。參茸健脾益腎片又名腎泰脾康片，為新疆自治區維吾爾醫醫院院內制劑，由鹿茸、白術、杜仲（炭）、山藥（炒）、紅參、枸杞子、黑附片、黃柏（炙）、肉苡蓉、山萸肉、三七、淫羊藿、生地黃、甘草14味藥材組成方劑，具有補腎助陽、健脾益氣、頤養陰精的作用，在我院運用于多種疾病并積累了豐富的臨床數據。但目前對其安全性評價尚未見報道，因此本試驗進行參茸健脾益腎片膏粉混合粉KM小鼠單次灌胃給藥恢復14d急性毒性試驗，SD大鼠灌胃重復給藥26周毒性試驗，觀察該受試物可能引起毒性反應的性質、程度、量效和時效關系及可逆性，判斷毒性靶器官或靶組織，為臨床使用的安全性提供參考信息。

1材料與方法

1.1供試品 參茸健脾益腎片膏粉混合粉（浸膏粉，簡寫：SR），新疆維吾爾自治區維吾爾醫藥研究所生產提供，批號：20170721、20170714。性狀：棕褐色粉末。劑型為未加輔料的中間體；含量：單次給藥，每 浸膏粉相當于 2.53g 生藥材；多次給藥，每 1g 藥粉相當于 2.40g 生藥材。保存條件及注意事項：常溫干燥密閉。

1.2動物單次灌胃給藥實驗：SPF級KM小鼠40只，雌雄各半，雄性體重 16.2～24.2g ，雌性體重 14.9～22.3g 。來源于新疆維吾爾自治區實驗動物研究中心，許可證編號：SCXK（新）2016-0001。重復給藥毒性試驗：SPF級SD大鼠160只，雌雄各半，雄性體重 115.9～173.8g ，雌性體重108.7～163.0g 。均來源于新疆醫科大學，動物生產許可證號：SCXK（新） 2016-0003 。

1.3主要儀器與試劑電子天平（EL-5.2K，常州市天之平儀器設備有限公司），電子天平[CPA1245，常德國賽多利斯科學儀器（北京）有限公司]，心電圖解析系統（SP-2006，北京軟隆生物技術有限公司），AE-4020［愛科來醫療電子（上海）有限公司]，低速大容量離心機（TGL-5-A，上海安亭科學儀器廠），全自動血液分析儀（XT-2000iv ，日本希森美康株式會社），全自動血凝分析儀（ThrombolyzerCompactX，德國BE），全自動生化分析儀（7100型，日立公司），電解質儀（IMS-972，深圳市希萊恒醫用電子有限公司）。

1.4方法

1.4.1 單次灌胃給藥毒性試驗 按照體重和性別對只NM小鼠近竹陋仇刀組，谷組雌雄谷十。對照組灌胃給予等體積實驗動物飲用水；SR給予參茸健脾益腎片膏粉混合粉。前期預試驗表明，SR所能配制的最大濃度為 0.60g 浸膏粉/ ΔmL ，此時藥液非常黏稠，小鼠灌胃器勉強能夠順利吸取。以此濃度灌胃 40mL/kg 給予小鼠，1日內兩次給藥，總劑量為 48.0g/kg 。觀察1周，小鼠未見明顯毒性反應。本次正式試驗，將配制 _0.60g 浸膏粉/ ΔmL 濃度的藥液，按照最大給藥體積 40mL/kg/ 次灌胃給予小鼠。給藥當日上下午均觀察動物毒性反應，之后每天1次觀察動物，記錄動物的一般狀況、毛色、活動、步態、神態、大便、尿液等。觀察有無中毒癥狀發生、發生的時間和持續時間、恢復情況，記錄死亡或瀕死動物。稱量給藥后第1天、第2天、第3天、第5天、第7天、第10天、第14天動物未禁食體重。測定給藥后第1第、第2天、第3天、第5天、第7天、第10天攝食量。1.4.2重復給藥的毒性試驗按照體重和性別對160只SD大鼠進行隨機分組，每組雌雄各半。本供試品人臨床擬用量為 0.045g/kg ，其大鼠的等效劑量約為 0.28g/kg ，按照相關技術指導原則要求，長期毒性試驗低劑量應高于動物等效劑量。綜合考慮藥物配制情況及給藥可操作性，本試驗選取 0.90g 藥粉/kg作為低劑量，約為大鼠的等效劑量的3.21倍，為成人每日每公斤體重用供試品量的20倍。為獲得毒性的劑量－反應關系，擬設置高、中、低3個劑量分組呈1：2：4倍的倍數關系，即參茸健脾益腎片中間體（SR）以0.751g/kg、 1.502g/kg 3.004g/kg （即 1.9g 生藥/kg、 3.8g 生藥/kg、7.6g生藥 'kg ）灌胃給予大鼠，分別約為臨床擬用劑量的20倍、40倍、80倍。同時，對照組給予等體積實驗動物飲用水。給藥1次/d，給藥26周后，停藥后恢復 28d 。首次給藥當天定義為實驗第1天。每日兩次觀察動物，記錄動物的一般狀況、毛色、活動、步態、神態、大便、尿液等。觀察有無中毒癥狀發生、發生的時間和持續時間、恢復情況，記錄死亡或瀕死動物。同時將每周1次觀察所有存活大鼠體重。1.4.3解剖計劃在給藥中期、給藥結束、恢復期分別解剖10只、20只、10只動物，進行血象檢查、凝血功能檢查、血液生化學檢查、尿常規檢測等。

1.4.4病理檢查包括大體病理觀察、組織病理學染色和骨髓涂片檢查。

1.4.4.1 系統尸檢（大體病理觀察） 放血處死動物后，體表檢查動物體質、發育和營養狀況等。肉眼觀察動物外表、所有孔竅、頭顱、胸腹腔及其內的臟器，包括但不限于腦、唾液腺、甲狀腺、胸腺、肺及支氣管、心臟、肝臟、脾臟、腎臟、腎上腺、睪丸、附睪、卵巢、子宮、胃、十二指腸、小腸（空腸、回腸）、大腸（盲腸、結腸、直腸）、膀胱、胸骨、大腿骨、眼球、視神經、胰腺等，記錄是否有異常情況。

1.4.4.2組織病理學檢查摘取：腦（大腦、小腦、腦干）、垂體、心臟、肝臟、脾臟、肺臟（附主支氣管）、腎臟、腎上腺、脊髓（3個部位：頸椎、中段胸椎、腰椎）、胸腺、胰腺、食管、胃、盲腸、十二指腸、空腸、回腸、結腸、直腸（去掉原大腸，因大腸包括結腸和直腸）、淋巴結（頸部、腸系膜淋巴結）、氣管、甲狀腺（含甲狀旁腺）、主動脈、膀胱、睪丸、附睪、前列腺、精囊、卵巢和輸卵管、子宮和子宮頸、陰道、唾液腺、眼、皮膚、乳腺、骨（股骨）、骨骼肌、坐骨神經、骨髓（胸骨）以及所有大體觀察到異常的組織、組織腫塊。固定：以上臟器或組織在摘取后迅速置于 15% 中性福爾馬林溶液中固定。取材與制片：選取器官（組織）的相同部位取材，肉眼觀察有病變的在病變和正常組織處取材。所取組織進行逐級乙醇脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，常規制備 3μm 石蠟切片，HE（Haematoxylinamp;E-osin）染色后封片。觀察：光學顯微鏡下檢查。先進行對照組及高劑量組的病理檢查，如果高劑量組的上述臟器切片檢查未見與受試物毒性有關的病理變化，則中劑量組和低劑量組的上述器官和組織只用福爾馬林固定，以保留標本，而不進行取材、制片與鏡下觀察。如果高劑量組某臟器出現了與受試物毒性有關的病理變化，則進行相應臟器中、低劑量組的病理檢查。

1.4.4.3骨髓涂片將股骨取出，去除血液和肌肉，用注射器針頭取出骨髓，在干凈玻片上滴1滴小牛血清，將骨髓與血清混勻，推片，吉姆薩染色后備用。

1.5統計學分析用SPSS20.0進行統計學檢驗，體重、攝食量數據以均值加減標準差表示。采用單因素方差分析（ANOVA）。如 Plt;0.05 ，繼續進行給藥組和對照組之間的多對一比較，根據方差齊性檢驗結果，方差齊使用LSD法，方差不齊使用Tamhane'sT2法。為便于比較，給藥組數據和對照組比較均值變化的百分比和變異系數（標準差/均值 ×100% ）另行做表格列出，供分析時進行參考。以上統計檢驗顯著性水準均為0.05。

2結果

2.1單次灌胃給藥實驗 試驗期間，對照組和SR組小鼠均未發生死亡。

2.1.1對小鼠一般狀況的影響對照組小鼠均未見異常；SR組：雌雄性小鼠在給藥后 30～50min 出現少數小鼠活動減少，持續 1～2h 后恢復正常。除上述癥狀外，剩余小鼠未見異常。

2.1.2對體重和攝食量的影響：對體重的影響，和對照組比較，SR給藥組體重雌雄鼠在 D1～D14 均有一定降低趨勢，其中雌鼠D1、D3、D7的差異具有統計學意義（ Plt;0.05. ）。雄鼠D1＼～D5、D7、D14的差異具有統計學意義（ Plt;0.05 ， Plt; 0.01）。表明參茸健脾益腎片急性毒性試驗對雌雄小鼠體重的降低有一定的影響。具體見表1。

對攝食量的影響：和對照組比較，SR給藥組雌鼠攝食量在 D1～D14 均有一定降低趨勢，其中D1的差異具有顯著統計學意義（ ）。雄鼠在D1＼～D10均有一定降低趨勢，在 D1～D2 、 D3～D5 的差異具有統計學意義（ Plt;0.05， ； D10～D14 未見明顯改變。表明參茸健脾益腎片急性毒性試驗對小鼠攝食量有一定降低的影響。具體見表2。D15進行大體解剖觀察，對照組和SR組小鼠各臟器肉眼觀察未見明顯異常。

2.2重復給藥的毒性試驗

2.2.1對大鼠一般狀況的影響整個試驗期間，各組均無大鼠發生死亡，其活動、步態等均基本正常，口、鼻、眼無異常分泌物，未見呼吸困難等異常改變，未見嘔吐和腹瀉等胃腸道反應。

2.2.2對體重的影響各組雌鼠體重均呈增長趨勢，未出現負增長現象。與對照組比較，各給藥組體重無統計學意義。雄鼠各組體重均呈增長趨勢，偶見極輕微的負增長現象。與對照組比較，給藥第70天各劑量組體重均升高，中、高劑量組較對照組差異具有統計學意義（ Plt;0.05 ， Plt; 0.01）。其他各時期大鼠體重變化幅度不大，未見量效關系，無明確毒理學意義，提示參茸健脾益腎片對大鼠體重無明顯影響。如圖1所示。

2.2.3對血液學指標（血象）的影響雄鼠給藥中期：與對照組比較，各劑量組RBC有極輕微的升高或降低，僅低劑量組的差異具有統計學意義（ Plt;0.05） ，余指標均未見異常；給藥末期：與對照組比較，各劑量組MCHC無變化或有極輕微的降低（ 0% 、 0% 、 -2% ），僅高劑量組的差異具有統計學意義（ Plt;0.05 ）；恢復期后：與對照組比較，各指標均未見明顯異常。雌鼠給藥中期：與對照組比較，各劑量組MCHC無變化或略有降低，僅高劑量組的差異具有統計學意義（ Plt; 0.01）；給藥末期：與對照組比較，各給藥組各指標未見明顯異常；恢復期后：與對照組比較，各指標均未見明顯影響。具體見表3。綜上，供試品對大鼠血象無明顯影響。

（g，x±s）

2.2.4對血液生化學指標的影響雌鼠，給藥中期：與對照組比較，各劑量組TBIL有變化，高劑量組的差異具有統計學意義（ Plt;0.05） ；給藥末期：與對照組比較，各給藥組各指標未見明細異常；恢復期后：與對照組比較，各指標均未見明顯異常。雄鼠，給藥中期：與對照組比較，各劑量組GGT降低，其中低/高劑量組的差異具有統計學意義（ Plt;0.05 ， Plt;0.01 ）；給藥末期：與對照組比較，給藥組各指標較對照組變化幅度不大，無統計學意義，未見量效關系，無毒理學意義；恢復期后：與對照組比較，低/中/高劑量組UREA略有升高或降低，其中僅高劑量組的差異具有統計學意義（ Plt;0.05， 。綜上，上述指標變化均無明確毒理學意義，且未見量效關系，供試品對大鼠血象血清生化指標未見明顯影響，具體見表4。

2.2.5對血清電解質的影響供試物品對所有大鼠血清電解質指標未見明顯影響。

2.2.6對血漿凝血指標的影響 供試物品對所有大鼠血漿凝血指標未見影響。

2.2.7對尿液指標的影響 供試物品對所有大鼠血漿凝血指標未見影響。

2.2.8心電檢查結果雌鼠，與對照組比較，給藥3個月：各指標均未見明顯影響；給藥6個月：低/中/高劑量組RR有所升高，僅高劑量組的差異具有統計學意義（ Plt;0.01 ），低/中/高劑量組HR有所降低，僅高劑量組的差異具有統計學意義（ ；恢復期后：低/中/高劑量組Pd有所升高或降低，其中僅中劑量組的差異具有統計學意義（ Plt;0.05， 。雄鼠，給藥中期、末期、恢復期后各指標均未見明顯異常。上述指標變化幅度不大、未見量效關系，無毒理學意義。具體見表5。

2.2.9病理學檢查結果

2.2.9.1大體解剖給藥中期、末期及恢復期結束進行大體解剖，肉眼檢查未見臟器明顯異常。

2.2.9.2臟器重量及系數雌鼠，與對照組比較，恢復期后：低/中/高劑量組腎上腺重量有所升高（ 35% 、 32% 、 22% ），其中低/中劑量組的差異具有統計學意義（均為 Plt;0.05， ）。給藥中期、末期指標未見明顯異常。雄鼠，與對照組比較，給藥3個月：低/中/高劑量組脾臟重量略有升高或降低（-4% 、 4% 、 27% ），僅高劑量組的差異具有統計學意義（ Plt;0.01 ），低/中/高劑量組脾臟系數略有升高或降低（ -4% 、 1% 、 24% ），僅高劑量組的差異具有統計學意義（ Plt;0.01 ）；給藥6個月：低/中/高劑量組腎臟重量有輕微的升高或降低（ -4% 、 -2% 、 9% ），僅高劑量組的差異具有統計學意義（ Plt;0.05 ；恢復期后：各指標均未見明顯影響。上述指標變化幅度不大、未見量效關系，無毒理學意義。具體見表6。

2.2.9.3組織學檢查給藥26周及恢復4周后，在本次實驗條件下各組雄鼠、雌鼠受檢臟器及組織均未見組織病理學異常改變。所觀察到的病理改變均為常見的自發性或偶發病變，與受試物無關。

（g，x±s）

3討論

CRF是一種常見于癌癥患者的多維度疲勞，其特點是持續且強度高，與平常的疲勞感不同，通常不會因為休息而明顯減輕。CRF對患者的生活質量產生重大影響，中醫文獻中沒有CRF病名的記載，但是針對CRF所表現出來的各種臨床癥狀，在中醫古籍中多歸于“虛、勞”范疇。西醫學對于癌癥的治療，無論是手術、放化療還是靶向治療，都將進一步引起五臟氣血陰陽虧損。癌因性疲勞的主要發病機制目前尚未完全明確，多數學者一致認為它與惡性腫瘤病變本身、細胞因子、營養狀態、免疫抑制狀態、迷走神經系統激活、精神狀態變化和社會環境影響等多種因素相關。CRF患者進行西藥干預不良反應一般較多、較嚴重，目前多采用的治療方法包括運動療法、社會心理干預、睡眠療法、中醫外治法等，用中藥民族藥治療CRF的報道尚不多見。因此，本文進行參茸健脾益腎片安全性評價，以期開發一種用于治療CRF的新藥。

參茸健脾益腎片又名腎泰脾康片，為新疆自治區維吾爾醫醫院院內制劑，由鹿茸、白術、杜仲（炭）、山藥（炒）、紅參、枸杞子、黑附片、黃柏（炙）、肉從蓉、山萸肉、三七、淫羊藿、生地黃、甘草14味藥材組成方劑，具有補腎助陽、健脾益氣、頤養陰精的作用。方中鹿茸、杜仲、紅參壯腎陽、益精血、補肝腎、補元氣，用于腎陽不足，肝腎不足，精血虧虛；甘草、山藥、白術補脾益氣，清熱解毒；枸杞子滋補肝腎，益精明目，用于虛勞精虧，腰膝酸痛；黑附片、黃柏（炙）清熱燥濕，瀉火除蒸，用于濕熱瀉??；肉從蓉補腎陽，益精血，潤腸通便，用于腎陽不足，精血虧虛，陽痿不孕，腰膝酸軟，筋骨無力，腸燥便秘；山萸肉補益肝腎；三七、淫羊藿補腎陽，強筋骨，祛風濕，用于腎陽虛衰；生地黃清熱涼血、養陰、生精。

雖然中藥在改善疲勞狀態上具有優勢，但目前沒有統一金標準的治療方法，將參茸開發成療效確切、作用靶點明確的治療CRF的新藥具有很大的社會和經濟效益。已有文獻報道8該制劑有補腎壯陽、健脾、糾正脾虛癥狀的作用，臨床680例觀察9也顯示該制劑對中醫虛勞病－脾腎陽虛證療效顯著。參茸健脾益腎片用于多家維醫院、中醫院治療疲勞綜合征，療效確切，深受患者好評。目前課題組已完成該藥的臨床前研究，本研究擬在此基礎上進行藥物的安全性評價。在本試驗條件下，各組均無大鼠發生死亡，其活動、步態等均基本正常，口、鼻、眼無異常分泌物，未見呼吸困難等異常改變，未見嘔吐和腹瀉等胃腸道反應。對雌雄大鼠的體重均無明顯影響。在血液學方面主要表現為雌性大鼠在高劑量給藥3個月時MCHC有所降低，雄性大鼠在低劑量給藥3個月時RBC略有升高（ 7% ），雄性大鼠在高劑量給藥6個月時MCHC略微降低，以上變化無量效關系，毒理學意義不明確，恢復期后對血液學指標未見明顯的影響。在血液生化指標方面雌雄大鼠有個別的血清生化指標（TBIL、GGT、UREA）略有變化，但和對照組比較均值相差不大，無量效關系，無明確的毒理學意義?；謴推诤髮ρ荷笜宋匆娒黠@的影響。參茸健脾益腎片對雌雄大鼠的血清電解質、血漿凝血、尿液、大體解剖、臟器重量和系數均無明顯影響，與對照組相比均無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。

組織病理學觀察所見：綜合給藥3個月、給藥6個月、恢復期結束組織病理學觀察結果，結合血液學、血液生化學分析，高劑量組可見肺臟間質灶狀炎細胞浸潤；肺臟間質炎細胞浸潤；肝細胞脂肪變性；前列腺間質灶狀炎細胞浸潤；子宮擴張等病理變化，這些病理改變在對照組的動物中也有發現，且病變數量及程度未見明顯差異，同時病變范圍小、程度輕，符合SD大鼠常見自發性病變，故考慮與藥物作用無關。在本次實驗條件下未見藥物相關性病理改變。

綜上，參茸健脾益腎片單次給藥和重復給藥大小鼠均未見明顯毒性反應，小鼠最大無毒性劑量為 _121.4g 生藥/kg（臨床用量的1278.3倍），大鼠最大無毒性劑量為 7.6g 生藥/kg（臨床用量的80倍），確證了參茸健脾益腎片的安全性，為臨床治療CRF提供了新的方法。

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