吲哚菁綠熒光顯像技術在膽道閉鎖中的應用

基金項目：廣州市衛生健康科技項目（20231A011040）；廣州醫學院科研基金項目（2023ekky007）

Abstract：Biliaryatresia（BA）ischaracterizedbyprogresiveinflammationandfibrousobstructionofbileducts，ultimately leading tocholestaticlivercirhosis.KasaisurgeryisthestandardprocedureforthetreatmentofBA，andearlydiagnosisisakey influencingfactorfortheprognosisofBA.Indocyaninegree（ICG）isanear-infraredphotosensitivedyethatiseficientlyand selectivelyabsorbedbyepatocytesafterintravenousinjection，anditenters theintestineviabileandisexcretedwithtefecesin thefreeform，withafavorablesafetyprofile.Inaddition，ICGcanemitfluorescenceundernear-infraredlight，whichanbe capturedbycamera instrumentsandconvertedintovisualimages，andICGfluorescence imaging technologycanreflectthe intraoperativesituationinrealtimeandsignificantlyimprovethesuccessrateofthesurgicalprocedure.Thisarticlereviews the advancesintheapplicationof ICGinearlypreoperativediagnosis，intraoperativeimaging，andpostoperative liver function assessment in recent years.

KeyWords：Biliary Atresia；Indocyanine Green;Early Diagnosis

Research funding：Guangzhou Municipal Health Science and TechnologyProject（2O231A011040）；Research Fundof Guangzhou Medical University（2023ekky007）

吲哚菁綠（indocyaninegreen，ICG）是一種近紅外可見的熒光三碳菁染料，1956年由美國食品和藥物管理局批準使用。它是一種兩性、無毒、水溶性陰離子熒光團，分子量為 776Da^[1] 。ICG具備不參與肝腸循環、不參與淋巴循環、不被肝外組織所吸收、不從其他肝外器官代謝、不累積于皮膚、不參與體內生物轉化、無化學變化、無毒副作用等特點[2]。其在血液中的半衰期為 2.5～ 3min 。在外周靜脈注射后，ICG與血漿蛋白迅速結合，并被肝實質細胞全部從血漿中吸收，然后被完全排泄到膽汁中[3]，隨膽汁排入腸道，以糞便的形式排出體外[2]。ICG可被近紅外光激發產生熒光，信號峰值約在 830nm 處，允許穿透高達 10mm 的組織深度[3]

ICG熒光顯像技術，通過靜脈注射ICG，利用近紅外光照射產生熒光，經攝像機捕捉及計算機圖像處理，實現對血管、肝臟、膽管樹等清晰、準確的顯影。該技術已被應用于術中膽管造影、肝切除術、肝癌的診斷與治療、肝功能動態評估等領域[4-8]

膽道閉鎖是一種累及膽道的進行性破壞性閉塞性疾病，以肝內及肝外膽管進行性炎癥和纖維化為特征，嚴重威脅患兒生命。若不及時治療，晚期患兒將會出現肝硬化、門靜脈高壓、肝衰竭等并發癥，多數在2歲前死亡[9]。膽道閉鎖根據肝外膽管閉塞的部位分型，I型：膽總管閉鎖 （5%） ；Ⅱ型：肝管閉鎖 （3%） ；Ⅱ型：肝門部閉鎖 （92% ）[10]。臨床上，膽道閉鎖患兒通常在出生后不久或新生兒期即表現出黃疸、尿色深、大便顏色蒼白、肝脾腫大、營養及發育不良等癥狀。

膽道閉鎖的主要治療方法是Kasai手術，該手術是一種姑息性外科手術，盡管術后恢復了膽汁引流，但長期成功率（定義為不需要肝移植而保留肝功能）只有 25% ＼～40%^[11] ，部分患兒術后并沒有恢復引流，需接受肝移植手術[9]。早期診斷膽道閉鎖對其成功治療極為關鍵，手術探查和術中膽道造影是診斷膽道閉鎖的金標準。

ICG在膽道閉鎖中的應用包括術中ICG熒光膽管造影[12]實時量化ICG熒光強度（indocyanine green fluorescenceintensity，ICG-FI）以評估膽道閉鎖中肝門靜脈纖維組織的解剖程度、術后ICG的代謝時間與預后的關系等[13]

1ICG熒光顯像技術應用于膽道閉鎖患兒術前診斷與評估

1.1術前診斷目前ICG在術前的應用主要是收集糞便，觀察注射ICG后的術前糞便是否有熒光顯像，并與術后糞便的熒光顯像進行比較，以證明Kasai手術可恢復肝臟膽汁引流。Hirayama等[14在術前 24h 靜脈注射一 CG（0.1mg/kg） 進行術中顯影和驗證膽汁引流恢復，但由于其收集的是注射ICG前的糞便，因此結果并不完整。最新一項前瞻性單中心隊列研究給予黃疸患兒靜脈注射ICG，并觀察 24h 后尿布中糞便熒光的有無，初步診斷膽道閉鎖[15]。結果顯示，7例膽道閉鎖患兒中有

6例糞便未檢測到熒光，準確率達 97% ，有效篩查出因膽道閉鎖引起黃疸的患兒。但該研究選取樣本較少，缺乏統計學意義。

然而，在Zhao等[13]的研究中，9例Ⅲ型膽道閉鎖患者中有7例患者術前至少 12h 接受ICG注射 （0.05mg/kg） ，6例在注射后 ^12h 收集的術前糞便中檢測到熒光。這表明膽道閉鎖可能是由進行性炎癥引起的肝外膽道纖維化過程，纖維組織中仍有微膽管分泌含ICG的膽汁進入腸道。徐琛等[16]在術前 24h 注射ICG （0.1mg/kg） 并收集36例膽道閉鎖患兒術前大便，其中有32例大便熒光顯像。對此，研究給出3個可能的解釋：（1）Ⅲ型膽道閉鎖患兒肝內外膽道并非完全閉鎖；（2）ICG可能經淋巴循環代謝；（3）ICG可能有肝腸循環途徑或其他代謝途徑。

膽道閉鎖的類型和患兒的病程是影響術前靜脈注射ICG診斷的關鍵因素。能否利用術前靜脈注射ICG并通過觀察患兒的糞便有無熒光來初步診斷膽道閉鎖，需多中心研究來明確其可行性及適用范圍。

1.2術前評估ICG熒光顯像技術不僅用于術前膽道閉鎖的診斷，還可以用于Kasai術前評估，以決定是否適合進行Kasai手術。該技術可用于術前評估肝臟的血流灌注和膽汁排泄功能，為手術決策提供信息。

ICG清除試驗通過靜脈注射ICG，ICG被肝臟選擇性吸收并清除，在肝功能正常的情況下，大約 97% 的染料在 20min 內排泄到膽汁中，并用經皮傳感器測量ICG濃度[17]。ICG清除試驗是術前評估肝功能和判斷肝硬化程度的常用方法，其中ICG-R15（ICG清除試驗 15min 滯留率）及ICG-PDR（ICG血漿清除速率）是關鍵指標。這些指標在成人肝硬化程度評估中具有重要預測價值[18-19]，同樣有望用于評估膽道閉鎖患兒術前肝硬化程度。

2ICG熒光顯像技術在膽道閉鎖術中的應用

近年來，ICG近紅外熒光造影已廣泛應用于評估肝功能、肝硬化程度等肝膽外科領域[20-22]。Kasai手術可以提高患兒自體肝的存活率，并為后續治療爭取時間。Davenport等[23研究表明，接受Kasai手術的膽道閉鎖患兒5年和10年自體肝臟存活率分別為 46% 和 40% 。此外，手術時間越早，膽汁引流效果越好[2425]。因此，早期進行成功的Kasai手術是治療膽道閉鎖的關鍵。但是，Kasai手術的成功不僅依賴于外科醫生的能力及經驗，還受到膽道閉鎖患者肝臟普遍腫大的影響，故而增加了腹腔鏡探查和手術操作的難度[26]。

2.1ICG的使用途徑ICG有靜脈注射和膽囊注射兩種方式，各有其優勢。靜脈注射不僅能避免膽管損傷，而且操作簡便、安全性高，適用于術前了解膽汁引流情況及肝功能、術中造影和術后肝功能評估等多種情況。對于已經進行膽道引流的患者，膽囊注射也不失為一種選擇[3]。此外，ICG也被用于孕婦，盡管其可通過胎盤緩慢轉移給胎兒，但研究顯示對胎兒的影響極小[27]

2.2ICG的使用劑量及給藥時間術中ICG的使用劑量尚無統一標準，與患者的肝臟情況、門靜脈高壓和肝纖維性梗阻等因素密切相關。大多數研究使用的劑量在0.01～0.5mg/kg 的標準臨床劑量內，或使用固定的 2.5mg ICG，均能獲得滿意的顯影效果，且低于毒性水平[28]。例如， Zhao 等[29]在術前 3～7h 和 12～17h 注射 0.05mg/kg ICG，而Nielsen等[30]采用 0.25mg/kg 的劑量，均取得較高的造影成功率。《呵哚菁綠熒光染色在腹腔鏡肝切除術中應用的專家共識》[31]建議，膽管成像采用外周靜脈注射或門靜脈注射 2.5mg/mL ICG，首選溶劑為滅菌注射用水，以便于ICG分子的聚集。

ICG的給藥時間同樣缺乏統一標準，注射時間過晚會導致肝臟背景熒光過強，難以區分肝外膽管。Baiocchi等[32]發現，術前3＼～5h注射能提高分辨率，增強膽管與肝實質熒光的對比。由于膽道閉鎖患兒難以排出膽汁，部分學者建議術前 24h 注射ICG，以降低背景肝臟的熒光強度，增強熒光對比，便于觀察膽道結構及變異程度[14，33]。肝硬化患者排泄ICG至膽管的時間大多超過24h^[34] ，因此可根據病情適當延長ICG注射時間以獲得更好的視野。

為了在手術中獲得良好的視野，需要進一步探索不同情況患者的使用劑量和給藥時間，尤其在合并肝臟基礎疾病時，ICG代謝速率變化可能影響熒光成像。在達到目標區域的染色效果后，應盡量減少ICG的使用劑量，避免浸染效應[35]

在膽道閉鎖患兒中，ICG主要用于術中膽道造影和肝功能評估。術中膽道造影側重于增強膽道結構的清晰化和可視化，常用較低劑量，如術前 12h 靜脈注射0.05 mg/kg ICG或術前24 h靜脈注射0.1 mg/kg ICG[13-16]肝功能評估則側重于量化評估肝臟代謝能力，通常使用較高劑量，術前及術后ICG清除試驗通常采取 0.5mg/kg 靜脈注射，但會根據肝功能情況進行調整，以便準確評估。

目前，ICG在膽道閉鎖患兒中的應用缺乏統一標準，不同方案的顯影效果、肝功能評估準確性以及不良反應等方面的臨床證據不足。

2.3ICG熒光顯像技術在術中的應用

2.3.1術中膽道造影ICG熒光顯像技術應用于術中肝外膽管造影，能有效地識別膽道解剖結構，提升外科醫生的技術和決策能力[36]。該技術可實時檢測膽汁滲透情況，通過檢查滲出液中的熒光來判斷膽汁有無排出，幫助外科醫生確定手術的切口和吻合位置[14]。Yanagi等[33]的回顧性研究比較了在Kasai手術中使用ICG熒光顯像技術造影的10例患兒與未使用的35例患兒，結果顯示前者術后退黃比例（ 100% ）顯著高于后者[ 65.7% ），但兩組術后高膽紅素血癥正常化的時間無顯著差異。

隨訪接受ICG熒光顯像技術造影及Kasai手術的患兒，發現膽道損傷發生率低，術中平均出血量約 50mL 術后平均住院時間1周，無膽漏、腹腔感染及休克等并發癥，進一步證明ICG熒光顯像技術的應用對于患兒預后有積極影響[37]。

2.3.2術中肝門區熒光顯像在對肝門區熒光組織的研究中，Hirayama等[14]根據形狀、大小和密度差異，將其分為彌漫性弱熒光、彌漫性強熒光和點狀熒光。彌漫性熒光的強弱有助于預測患者的預后，較弱的熒光通常表示術后膽汁引流良好和黃疸輕或無，熒光強度高可能因肝門纖維板塊封閉程度高或其他原因導致膽汁排泄減少，點狀熒光則提示微膽管聚集形成膽汁淤積和一定程度的肝損傷。

Yanagi等[33]將熒光分為彌漫型和局灶型。彌漫型熒光與肝門纖維板塊的位置接近，能提供更佳的視野。組織病理學分析顯示，不同類型的熒光模式反映了微膽管的結構情況。局灶型熒光點的患兒微膽管寬度往往小于 200μm ，肉眼難以觀察。

不同類型的熒光強度和分布，能反映膽汁引流、微膽管情況以及肝損傷程度，從而輔助判斷預后。此外，熒光顯像還能幫助外科醫生更準確地確定肝門與小腸的吻合部位，避免損傷肝門微膽管，改善肝門纖維板塊的切除效果，從而提高術后黃疸清除速率[38]。

2.3.3術中造影技術對比在膽道閉鎖術中，傳統的膽囊造影方法如膽囊注射造影劑或放射照相膽管造影術，存在成像困難、穩定性差、可能損傷膽管等問題[39-40]。Hirayama等[i4指出，磁共振胰膽管成像（MRCP）和計算機斷層掃描（CT）因靈敏度不足無法證實膽汁排泄而存在局限。手術探查膽道造影極易損傷膽道樹，可能導致術后纖維化[41]。此外，該有創檢查的并發癥多[42]，嚴重時可能需要二次手術，影響預后。術后炎癥反應及病毒感染也可能間接導致膽道損傷，引起并發癥，對患兒的健康構成嚴重威脅。

相比之下，ICG熒光顯像技術作為一種操作簡單的無創實時方法，能可視化膽道樹的解剖結構，減少膽管損傷及縮短手術時間，降低并發癥的風險，提高手術的安全性并改善預后[43]，且在檢測基本膽道結構上具有明顯優勢[44-45]

3ICG熒光顯像技術應用于術后功能評估

3.1ICG熒光顯像特點與預后評估

3.1.1術中ICG顯像特點與預后關系Kasai術中肝臟ICG顯像特點與膽道閉鎖患兒早期預后的關系尚未明確。徐琛等[6研究發現，Ⅲ型膽道閉鎖患兒在Kasai術中膽汁排泄緩慢與黃疸消退延長有關，但ICG檢測肝門膽汁排泄速度、膽汁分布及瞬時膽汁流量與術后生存情況無顯著關聯。未來研究可嘗試將糞便ICG熒光顯像技術與術中小膽管熒光顯像情況結合，探究ICG顯像情況是否與自體肝生存率有關，以改善手術預后。

3.1.2術中ICG-FI與預后關系Zhao等I3研究表明，術中肝門靜脈纖維組織和肝臟的ICG-FI變化，可用于評估膽道閉鎖患兒肝門靜脈纖維組織解剖程度及膽汁流量。根據術中ICG熒光導航，可量化ICG-FI，更準確評估膽汁流量。連續檢測患兒術后含ICG糞便熒光完全消失時間，有助于評估膽汁引流的效果。但由于樣本量與隨訪時間不足，目前手術預后與ICG-FI變化、術后ICG代謝時間的關聯并不顯著。因此，需要延長隨訪時間，并不斷擴大樣本量，以得出更準確的相關性結論[13]。

3.2ICG清除試驗在術后肝功能評估中的應用膽道閉鎖患兒術后肝功能情況是決定其預后的關鍵因素。膽管阻塞導致膽汁長期淤積在肝臟，若不及時治療，可能發展為肝硬化。ICG清除試驗是一種廣泛使用的肝功能評估工具。Kubota等46通過將同齡正常嬰兒和兒童與Kasai術后膽道閉鎖患兒進行比較，確定了正常ICG-K值（ICG消除速率常數）的范圍，并發現術后ICG-K值正常的患兒肝功能損傷的比例顯著低于ICG-K值低的患兒。ICG-K值已被證實是膽道閉鎖患者術后肝功能的可靠指標[46]，能客觀反映肝功能受損程度，為患兒的預后提供指導。

膽道閉鎖的類型不同，術后的反應、清除黃疸的效果及預后也存在顯著差異，對于肝移植的需求也不盡相同。未來研究可探究ICG熒光顯像在不同膽道閉鎖類型中的表現差異，并評估這些差異與患者預后的相關性，探索ICG是否能夠用于評估肝移植。

4小結與展望

ICG熒光顯像技術在膽道閉鎖患兒膽道造影和肝功能評估等領域顯示出顯著優勢，已被廣泛應用于臨床。傳統術中膽管造影是將造影劑注人膽管系統以提供膽管的術中透視成像[47]。ICG熒光顯像技術在術中膽道造影方面更安全、高效、實時，能有效識別膽道閉鎖肝外膽道。

但ICG在小兒外科的臨床應用仍處于早期階段[48]，其仍面臨挑戰。（1）穿透性差：組織穿透能力有限，ICG熒光信號僅能穿透 1cm 的肝實質[34.49]。（2）敏感性低：盡管ICG熒光顯像技術特異性高，但其敏感性較低[12]，且在肥胖及有炎癥產生的患者中顯影有一定偏差[50]。它對Calot三角周圍被厚結締組織覆蓋的肝外膽管進行造影的能力弱[51]，對深部膽管進行造影受限，尤其在肥胖和膽囊炎患者中[52]。（3）時間和劑量未明確：目前尚需臨床試驗確定最適時間和劑量，以減少術后并發癥。

盡管存在局限性，ICG在膽道閉鎖患兒的診療中仍具有廣闊的應用前景。（1）早期診斷：膽道閉鎖的治療核心仍是早期診斷和手術。ICG在術前早期診斷中的應用有望為早期發現膽道閉鎖患兒提供一種無創的、高特異性及高準確度的方法。（2）術前診斷：目前，ICG用于膽道閉鎖術前診斷的研究較少。而早期診斷對于提高Kasai術后自體肝生存率至關重要，因此ICG在早期膽道閉鎖診斷中的應用潛力值得深人探索。（3）預后研究：深人探索術中ICG影像特點與膽道閉鎖預后的關系，期待改善患者預后。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李翰林負責對文章思路的設計、論文的撰寫及修改；何鈺銘、羅子懿負責查閱相關文獻及論文的撰寫和修改；徐曉鋼負責指導修改論文及最后定稿。志謝：感謝劉佳軼對本文的參與以及所提的寶貴意見。

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收稿日期：2024-10-23：錄用日期：2025-02-11本文編輯：劉曉紅引證本文：LI HL，HE YM，LUO ZY，etal.Application ofindocyaninegreen fluorescence imaging technologyinbiliaryatresia[J].JClinHepatol，2025，41（6）：1235-1240.李翰林，何鈺銘，羅子懿，等.吲哚菁綠熒光顯像技術在膽道閉鎖中的應用[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（6）：1235-1240