細(xì)菌性肝膿腫并發(fā)膿毒癥的危險(xiǎn)因素及列線圖構(gòu)建

摘要：目的通過分析細(xì)菌性肝膿腫（PLA）并發(fā)膿毒癥的臨床特征，探討PLA并發(fā)膿毒癥的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。方法回顧性分析2019年1月—2023年12月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院診斷為PLA的489例患者，根據(jù)是否并發(fā)膿毒癥，分為膿毒癥組（ n=306 和非膿毒癥組 n=183| 。收集患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及結(jié)局指標(biāo)。進(jìn)一步將患者按7：3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集342例和驗(yàn)證集147例，訓(xùn)練集用于篩選變量和構(gòu)建模型，驗(yàn)證集用于測(cè)試模型性能。采用LASSO回歸進(jìn)行變量篩選，并進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，建立預(yù)測(cè)模型，繪制列線圖。使用校準(zhǔn)圖、受試者操作特征曲線（ROC曲線）和決策曲線分析對(duì)模型進(jìn)行評(píng)估，并進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料2組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料2組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。分類變量采用 χ² 檢驗(yàn)分析組間差異。結(jié)果膿毒癥組和非膿毒癥組的脈率、平均動(dòng)脈壓、癥狀持續(xù)時(shí)間、合并肝硬化、合并惡性腫瘤、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、活化部分凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、CRP、AST、ALT、AIb、TBil、肌酐、鉀、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（PNI）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 值均 lt;0.05 ）。在訓(xùn)練集中，通過LASSO回歸分析，篩選出脈率、PLT、TBil、PNI4個(gè)預(yù)測(cè)因子，進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析顯示，脈率（ OR= 1.033，95%CI_：1.006～1.061，P=0.018） ，PLT（OR=0.981，95%CI;0.975～0.987，Plt;0.001），TBil（OA） ?0.987，Plt;0.001），TBil{OR=1.086，95%CI：1.053～1.125，Plt; 0.001）和 PNI（OR=0.935，95%CI;0.882～0.988，P=0.019） 是PLA患者發(fā)生膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素，據(jù)此構(gòu)建的模型表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)能力，在訓(xùn)練集中模型的ROC曲線下面積為 ，在驗(yàn)證集中模型的ROC曲線下面積為 。決策曲線分析結(jié)果顯示，在閾值概率 0.3～0.9 范圍內(nèi)模型具有較好的凈獲益。結(jié)論采用脈率、PLT、TBil、PNI構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型及列線圖，能較好預(yù)測(cè)PLA發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)，具有臨床價(jià)值。

基金項(xiàng)目：國(guó)家科技重大專項(xiàng)（2018ZX10302206-003-010）；江蘇省衛(wèi)生健康委科研項(xiàng)目（Z2021009，Ym2023110）；江蘇省研究生科研與實(shí)踐創(chuàng)新項(xiàng)目（KYCX24_3067）

Riskfactors for pyogenic liver abscesscomorbid with sepsisand construction ofa nomogram prediction model

GUOJiayi°，KANGHaiquan ?^b ，WANGMengjiaoa，XI Deyangα，YAN Xuebinga，LI Chunyang a.DeparmentofIfectious iseases，b.DepartmentofClinicalLaboratoryTheAfliatedHosptalofXuzhouMedical Uiesity Xuzhou 22100o，Jiangsu，China

Corresponding author：LIChunyang，13775989791@126.com（ORCID： 0009-0006-9200-6208）

Abstract：ObjectiveToinvestigate theriskfactorsforpyogenic liverabscess（PLA）comorbidwithsepsis byanalyzingclinical features，andto construct a predictive model.MethodsAretrospective analysis was performed for 489 patients who were hospitalizedanddiagnosedwithPLAinTheAfliatedHospitalofXuzhou MedicalUniversityfromJanuary2O19toDecember 2023and acording to the presenceor absenceof sepsis，they weredivided into sepsis group with 306 patients and non-sepsis group with183patients.Relateddata werecolected，includinggeneral information，laboratorymarkers，ndoutcomemeasures. The patients were further divided intoa training set of 342 patients and a validation setof 147 patients ata ratio of 7：3 ，and the trainingsetwasusedforscreeningofvariablesandconstructionofapredictive model，whilethevalidationsetwasusedtotesthe performanceof the model.An LASSO regressionanalysis wasusedforthescreening of variables，andamultivariate Logistic regresionanalysiswasusedtoconstruct thepredictivemodelandplotanomogram.Thecalibrationcurve，thereceiveroperating characteristic（ROC）curve，andthedecisioncurveanalysiswereusedforthevalidationof themodel，andinteralvalidation was performed forassessment.The independent-samples testwasused for comparison of normallydistributed continuousdata between two groups，and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups；thechi-square testwasused forcomparison of categorical variables between groups.ResultsThere weresignificant diferences betweenthesepsisgroupandthenon-sepsisgroupinpulserate，meanarterial pressure，duration pf symptoms， comorbidityoflivercirhosisormalignant tumor，leukocytecount，neutrophilcount，lymphocytecount，plateletcount（PT）， activatedpartialthromboplastintime，fibrinogen，C-reactiveprotein，aspartateaminotransferase，alanineaminotransferase， albumin，total bilirubin（TBil），creatinine，potassium，and prognostic nutritional index （PNI）（all P lt;0.05）. In the training set， theLASSOregressionanalysisidentifiedfourpredictivefactorsofpulserate，PLT，TBilandPNI，andthemultivariateLogistic regression analysis showed that pulse rate （odds ratio ?OR?=1.033 ， 95% confidence interval[C1]：1.006—1.061， P =0.018）， PLT（OR=0.981， 95%CI： 0.975-0.987 ， P lt;0.001），TBil（ OR =1.086，95 %CI ：1.053——1.125， P lt;0.001），and PNI（ OR =0.935， 95%CI：0.882—0.988，P=0.019）were independent influencing factorsfortheriskof sepsis in patients with PLA.The model constructedbasedon these factors showedagood predictiveability，withanareaunder the ROC curveof 0.948（ 95%CI . 0.923—0.973）in the training set and 0.912（ 95%CI ： 0.848—0.976） in the validation set.The decision curve analysis showed that the model has a good net benefit within the range of 0.3-0.9 forthreshold probability.ConclusionThe nomogram prediction model constructedbasedonpulserate，l，andasceracalvalueandnellpdictteskofsepsisipatietsihPA.

Key words：Liver Abscess；Sepsis；Risk Factors；Nomograms

Researchfunding：NationalScience andTechnology KeyProject（2018ZX10302206-003-010）；ScientificResearch Programof Jiangsu Provincial Healthcare Commission（Z2021009，Ym2O2311O）；JiangsuPostgraduateResearchandPractice Iovation Program（KYCX24_3067）

細(xì)菌性肝膿腫（pyogenic liverabscess，PLA）是一種臨床常見的可危及生命的感染性疾病，是由細(xì)菌侵人肝臟引起的肝內(nèi)化膿性病變[1-2]。PLA發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均有逐年上升趨勢(shì)，美國(guó)PLA年發(fā)病率約為2.3/10萬，亞洲部分國(guó)家年發(fā)病率達(dá)12/10萬～18/10萬，在中老年男性中多見[3]。膿毒癥是由機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙，是PLA患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥[4]。本研究探討PLA并發(fā)膿毒癥的危險(xiǎn)因素，建立一種簡(jiǎn)便易行的臨床預(yù)測(cè)模型，以期在早期預(yù)測(cè)PLA發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象回顧性納入2019年1月—2023年12月于本院住院并診斷為PLA的患者共489例，根據(jù)患者是否并發(fā)膿毒癥，分為膿毒癥組與非膿毒癥組。PLA診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：（1）影像檢查（即腹部超聲和/或CT掃描）或手術(shù)發(fā)現(xiàn)有肝膿腫的證據(jù)；（2）血或膿液細(xì)菌培養(yǎng)陽性。膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5：（1）確診感染或疑似感染；（2）SOFA評(píng)分較基線 ?2 分。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）人院時(shí)符合PLA診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡 ?18 歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）主要觀察指標(biāo)不完整；（2）合并其他類型肝膿腫（結(jié)核性肝膿腫、阿米巴肝膿腫）。

進(jìn)一步將患者按7：3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，訓(xùn)練集用于篩選變量和構(gòu)建模型，驗(yàn)證集用于驗(yàn)證模型性能。研究設(shè)計(jì)的流程見圖1。

1.2數(shù)據(jù)收集對(duì)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，記錄每位患者人院 24h 內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、脈率、平均動(dòng)脈壓（MAP）；臨床表現(xiàn)，包括發(fā)熱、腹痛、胃腸道癥狀；合并癥，包括糖尿病、高血壓、膽道疾病等;實(shí)驗(yàn)室檢查，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）、AST、ALT、AIb、TBil、肌酐1 （cr） ）、鉀（K）;計(jì)算預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognosticnutritionindex，PNI）=Alb+5×LYM ；影像學(xué)檢查，包括膿腫部位及數(shù)量、是否環(huán)狀強(qiáng)化；治療方式，包括抗生素治療、抗生素聯(lián)合經(jīng)皮穿刺引流、抗生素聯(lián)合手術(shù)等；不良結(jié)局，包括死亡、侵襲綜合征（定義為遠(yuǎn)端感染與PLA培養(yǎng)物中的細(xì)菌相同[6）感染性休克（根據(jù)2021年膿毒癥及膿毒性休克管理國(guó)際指南[5]）、急性呼吸衰竭（定義為氧合指數(shù)≤200mmHg 或 ?300mmHg^[7] ）、急性肝衰竭（定義為出現(xiàn)伴有肝性腦病和凝血功能障礙的嚴(yán)重急性肝損傷8）、急性腎衰竭（定義為7天內(nèi)Cr升高 ?50% 或2天內(nèi)Cr升高 ?26.5μmol/L 或少尿 ?6h^[9] ）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用R軟件（版本4.4.1）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用 表示，2組間比較采用成組 Φ_t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P₂₅～P₇₅） 表示，2組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。

分類變量采用 χ² 檢驗(yàn)分析組間差異。通過LASSO回歸分析篩選出與PLA發(fā)生膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的變量，再運(yùn)用多因素Logistic回歸分析構(gòu)建列線圖模型，并繪制受試者操作特征曲線（ROC曲線）校準(zhǔn)曲線及決策曲線以評(píng)估模型的判別能力、一致性及臨床實(shí)用性。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料489例PLA患者中非膿毒癥組306例，膿毒癥組183例。PLA患者最常見的癥狀是發(fā)熱（ 82.82% ），其次是腹痛（ 38.65% ）。 36.81% 患有糖尿病， 26.38% 患有高血壓， 11.25% 患有膽道疾病。301例患者 （61.55% ）為隱源性感染；51例患者（ 10.43% 來源于其他，包括門靜脈感染、血流播散感染、直接肝臟感染；137例患者（ 28.02% ）為膽源性感染，包括膽道結(jié)石、急性膽囊炎、化膿性膽管炎。兩組間的脈率、MAP、癥狀持續(xù)時(shí)間、合并肝硬化、合并惡性腫瘤、WBC、NEUT、LYM、PLT、CRP、APTT、Fib、AST、ALT、AIb、TBil、Cr、K、PNI差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 值均 lt;0.05 ）（表1、2）。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集組所有基線特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 值均 gt;0.05 ）。

影像學(xué)表現(xiàn)，兩組患者絕大多數(shù)都有右葉PLA，CT影像學(xué)表現(xiàn)均有環(huán)形強(qiáng)化，兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 值均 gt;0.05 ）。PLA患者的治療包括單用抗生素治療中 38.45% 、抗生素聯(lián)合經(jīng)皮穿刺引流（ 55.62% ）、抗生素聯(lián)合手術(shù)（ 5.93% ），但各組間無明顯差異 （Pgt;0.05） 。兩組共出現(xiàn)19例死亡，16例侵襲綜合征，11例急性腎衰竭，5例急性肝衰竭，28例急性呼吸衰竭，24例膿毒性休克；膿毒癥組更易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥（表1、2）。

2.2預(yù)測(cè)模型的建立在訓(xùn)練集中運(yùn)用LASSO回歸分析并進(jìn)行交叉驗(yàn)證（圖2），篩選出脈率、PLT、PNI、TBil4個(gè)具有非零系數(shù)特征的變量。將其納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果示脈率、PLT、TBil、PNI是PLA發(fā)生膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素（表3），基于以上結(jié)果建立預(yù)測(cè)模型：評(píng)分 脈率 -0.019×PLT+0.082×TBil-0.067× PNI。依據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建PLA發(fā)生膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)列線圖（圖3），用于預(yù)測(cè)PLA發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)概率。

2.3預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證在訓(xùn)練集中，列線圖的ROC曲線下面積（AUC）為 0.948（95%CI：0.923～0.973） ；在驗(yàn)證集中，AUC為 ）.912（95%CI：0.848～0.976） （圖4），表明預(yù)測(cè)模型區(qū)分度良好。使用校準(zhǔn)圖和Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)校準(zhǔn)預(yù)測(cè)模型，從校準(zhǔn)曲線可以看出，模型預(yù)測(cè)概率接近實(shí)際概率（圖5）；Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示擬合一致性優(yōu)（訓(xùn)練集： χ²=8.985 P=0.534 ；驗(yàn)證集： x²=2.225 P=0.329 ）。決策曲線分析顯示，在閾值概率 0.3～0.9 范圍內(nèi)模型具有較好的凈獲益（圖6）。

3討論

PLA是一種嚴(yán)重的肝臟感染性疾病，而膿毒癥及膿毒癥休克作為其可能出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，如果未能及時(shí)診斷和治療，可導(dǎo)致多器官功能障礙，甚至危及生命[10-2]因此，早期預(yù)測(cè)PLA并發(fā)膿毒癥具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)PLA患者發(fā)生膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)與脈率升高、PLT降低、TBil升高、PNI降低有關(guān)，并建立了PLA發(fā)生膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型，其表現(xiàn)出良好的校準(zhǔn)力及判別力。李澤標(biāo)等[13]基于PNI、SII等建立預(yù)測(cè)模型，AUC為0.886（95%CI：0.837～0.934） ，本研究預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中的AUC分別為 、0.912（95%CI;0.848～0.976） ，預(yù)測(cè)效能較高。相較于Li等[14]以年齡、血培養(yǎng)陽性、降鈣素原、ALT、血尿素氮和D-二聚體為基礎(chǔ)建立的列線圖模型，本研究在臨床上更簡(jiǎn)便易行。

脈率是檢測(cè)生命體征的關(guān)鍵指標(biāo)。本研究中發(fā)熱是PLA患者常見癥狀，體溫升高導(dǎo)致機(jī)體代謝率增加，心跳加快以滿足機(jī)體需求，進(jìn)而使脈率增快。若脈率持續(xù)增快，常提示感染嚴(yán)重，可能存在膿毒癥等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[15]。在管理PLA并發(fā)膿毒癥患者時(shí)，持續(xù)監(jiān)測(cè)脈率有助于及時(shí)識(shí)別病情的變化。

研究表明，膿毒癥早期炎癥反應(yīng)和凝血系統(tǒng)激活時(shí)可引起PLT數(shù)量、形態(tài)及分布狀態(tài)的改變[16]。嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克患者常伴PLT降低，與Li等[17]的研究結(jié)果一致，這是因?yàn)榧?xì)菌感染引發(fā)的炎癥反應(yīng)可激活體內(nèi)的免疫機(jī)制，導(dǎo)致PLT破壞增加；PLA導(dǎo)致的肝功能受損會(huì)使凝血因子合成能力下降，進(jìn)一步影響PLT的功能和壽命[18]。此外，研究發(fā)現(xiàn)PLT減少在膿毒癥患者中往往預(yù)示著預(yù)后不良[19]。

TBil是反映肝膽功能的重要指標(biāo)。在PLA患者中，細(xì)菌毒素或免疫反應(yīng)可導(dǎo)致肝細(xì)胞功能受損及紅細(xì)胞破壞（溶血），后者會(huì)釋放大量的游離膽紅素，使TBil升高。此外，本研究中，膽源性因素是PLA的第二大病因，原發(fā)性膽源性疾病也可導(dǎo)致TBil升高。TBil越高，PLA發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)越大。還有研究表明，高膽紅素血癥是PLA患者死亡的危險(xiǎn)因素[20-21]

PNI已被證明與多種疾病不良預(yù)后相關(guān)，如膿毒癥、癌癥等[22-23]。既往研究發(fā)現(xiàn)PNI與糖尿病腎病的發(fā)病率相關(guān)，是2型糖尿病患者全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[24]。本研究表明，PNI是PLA發(fā)生膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素，原因如下：（1）淋巴細(xì)胞在免疫防御中發(fā)揮著重要作用，在PLA的早期階段，機(jī)體的免疫反應(yīng)主要表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞的聚集和炎癥介質(zhì)的釋放，患者外周血淋巴數(shù)量常會(huì)發(fā)生改變，隨著膿毒癥的發(fā)生，其引發(fā)的過度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡增加[25]； （2）Xu 等[26]指出，PLA會(huì)損害肝臟的合成代謝，使?fàn)I養(yǎng)狀況出現(xiàn)明顯惡化。同時(shí)，膿毒癥患者長(zhǎng)期處于高分解代謝狀態(tài)，易導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良、免疫力下降和器官功能障礙[27]。因此，PNI在評(píng)估膿毒癥嚴(yán)重程度方面具有重要意義。

本研究也存在一定局限性。首先，數(shù)據(jù)來自單中心回顧性研究，可能存在偏倚問題，尚需要多中心、前瞻性研究進(jìn)一步證明；其次，本研究缺乏外部驗(yàn)證，適用性有限。

總之，本研究通過建立預(yù)測(cè)模型及列線圖證明了脈率、PLT、PNI、TBil對(duì)于早期識(shí)別PLA發(fā)生膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義，對(duì)早期篩查和及時(shí)預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生具有一定指導(dǎo)價(jià)值。應(yīng)用本列線圖，臨床醫(yī)生可以更早地進(jìn)行病情干預(yù)，優(yōu)化治療方案，從而提高患者生存率和生活質(zhì)量。

倫理學(xué)聲明：本研究于2024年6月10日經(jīng)倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：XYFY2024-KL284。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：郭嘉儀主要負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)分析，論文寫作；康海全、王夢(mèng)嬌、席德?lián)P負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集，論文修改；顏學(xué)兵、李春楊負(fù)責(zé)指導(dǎo)文章寫作并最后定稿。

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收稿日期：2024-11-11：錄用日期：2025-01-09本文編輯：劉曉紅

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