PCSK9聯合乳酸及SOFA評分對膿毒癥患者死亡風險的 預測價值

中圖分類號：R631 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20250460

Predictive value PCSK9 combined with lactate acid SOFA score for mortality risk in patients with sepsis

YAN Yan1，DENG Ziwei2， QIU Chengfeng2，3△

1nd， ，418ooo，;2 ，3 ， Hospital Corresponding Author E mail： qiuchengfeng0721@163.com

Abstract：ObjectiveTo assess the predictive value proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 （PCSK9） combined with lactic acid（Lac）Sequential Organ Failure Assessment （SOFA）score indetermining the28-day mortality risk patients withsepsis.MethodsAtotal 2O3 patients withsepsis werefolowedupfor28days.Patients weredivided into the death group （ n =56） the survival group （ n=147 ）according to the clinical outcome. The general data clinical indicators were compared between thetwo groups.The prediction model 28daymortalityrisk sepsis patients was established bymultivariateLogisticregresionanalysis，the nomogramtheprediction modelvisualization wasdrawn. ResultsAlanine aminotransferase，serumcreatinine，bloodurea nitrogen，Lac，PCSK9SOFAscore were higherin the death group than those in the survival group （ Plt;0.05 ）， while the hemoglobin level was lower than that in the survival group （ Plt;0.05 ）.The multivariable Logistic regressionanalysis identified that elevated levels Lac （OR=1.197，95%Cl：1.019- 1.435），PCSK9（OR=1.002，95%CI： 1.001-1.003）SOFA score （OR=1.858，95%CI： 1.528-2.340）were independentrisk factors for 28-daymortality inpatientswith sepsis （ Plt;0.05 ）.Nomogram was developed using these three indicators， the linear predictor cutf value was -1.06 .Patients were divided into the low-risk group （n=126） the high-risk group （ n= 77）. The 28-day mortality rates were 4.0% for the low-risk group 66.2% for the high-risk group.Internal validation showed thatthe model with these three indicators had good discrimination （C-index=0.924，95%CI： 0.881＼～0.960， Plt;0.05 ） calibration （χ²=11.543 ， Pgt;0.05 ） clinical utility.Conclusion The combination serum PCSK9，Lac SOFA scores at admission effectively predicts 28-daymortality risk in sepsis patients.

KeyWords：sepsis; organ dysfunction scores; lactic acid; PCSK9; 28-day mortality

盡管在過去的幾十年里膿毒癥的診斷和治療水平取得了顯著的進步，但重癥監護病房該病的病死率仍然很高[1-2]。建立具有更高預測價值的模型對于改善膿毒癥早期預后至關重要。已有研究開發了幾項預測工具來評估危重患者的結局[3-4]，但由于膿毒癥疾病的復雜性，這些工具預測準確度有限。因此，需要更準確的方法來預測患者的結局。生物標志物和臨床預后標志物的組合在預測膿毒癥病死率方面顯示出巨大的優勢[5-7]。一些文獻報道，前蛋白枯草溶菌素-9（proprotein convertase subtilisin/kexintype-9，PCSK9）是膿毒癥潛在的治療靶點[8-10]。細胞實驗顯示，PCSK9大于 250μg/L 可降低肝細胞對脂多糖（LPS）的清除能力，降低幅度高達 60%^[11] 類似地，抗PCSK9抗體可將家族性或非家族性高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低 74%^[12] 。而流行病學和遺傳學研究也表明PCSK9和膿毒癥預后有關[13-15]。然而，目前少有研究使用PCSK9聯合其他臨床經典預測因子預測膿毒癥的病死率。因此，本研究探索聯合使用PCSK9、乳酸（Lac）和序貫器官衰竭評估（SOFA）評分預測膿毒癥患者28d死亡風險的可行性。

1對象與方法

1.1研究對象選取2020年3月—2021年9月在湖南醫藥學院總醫院急診科與重癥醫學科診治的203例膿毒癥患者。納入標準：（1）年齡 gt;18 歲。（2）人院 24h 確診并符合膿毒癥Sepsis-3.0標準[16]。排除標準：（1）轉診患者。（2）入院48h內死亡者。（3）血液樣本存在質量問題，如乳糜血的患者。本研究已獲得湖南醫藥學院總醫院醫學倫理委員會批準（批號：KY-2019082203）。203例患者隨訪28d，根據臨床轉歸分為死亡組（ n=56 和存活組 n=147 ）。

1.2資料收集臨床數據和血液樣本均在患者入院當天記錄和收集，包括年齡，性別，合并癥（高血壓、糖尿病），實驗室檢查指標[丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、血肌酐（Cr）、尿酸（UA）、血尿素（BUN）、紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板計數（PLT）、白細胞計數（WBC）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）球蛋白（GLB）、總膽紅素（TBIL）、C反應蛋白（CRP）、乳酸（Lac）]，PCSK9、SOFA評分。

1.3PCSK9水平檢測血液樣本經過 1000×_g 離心 15min 后分離血清，置于 -80^°C 保存。使用PCSK9酶聯免疫吸附試驗檢測試劑盒（Cusabio，武漢），根據制造商說明書測量血清PCSK9水平。

1.4統計學方法采用R3.4.1軟件進行數據分析。正態分布計量資料以 表示，偏態分布計量資料以中位數 （M） 和四分位數 （P₂₅，P₇₅） 表示，使用t檢驗或Mann-Whitney U 檢驗分析組間連續變量的差異。計數資料以頻數和構成比表示，采用 χ² 檢驗分析組間分類變量的差異。多因素Logistic回歸分析構建預測模型，并進一步建立可視化的列線圖。采用Delong檢驗分析聯合指標與單一指標預測的受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）。利用ROC曲線判斷線性預測值的最佳截斷值，將患者分為高風險組和低風險組。采用1000次自舉樣本Bootstrap法對預測模型進行內部驗證。使用C指數評估模型的區分度，使用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評估模型的校準度。 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1生存組和死亡組患者臨床特征和實驗室結果比較死亡組中16例（ 28.6% ）7d內死亡，11例19.6% ）8＼～14d內死亡，20例（ 35.7% ）15＼～21d內死亡，9 （16.1%） ）例22＼～28d內死亡。死亡組ALT、 Cr 、BUN、Lac、PCSK9和SOFA評分均高于存活組（ Plt; 0.05），而HGB水平低于存活組 （Plt;0.05） ，見表1。

2.2多因素Logistic回歸分析及預測模型構建以膿毒癥患者28d是否死亡為因變量（是 ⁼¹ ，否 =0 ），為避免遺漏潛在有臨床意義的變量，將單因素分析中 Plt;0.1 的9個變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示Lac（ OR=1.197 ，95%CI：1.019＼～1.435）

臨床決策曲線顯示，在閾值概率 ≤85% 時，進行干預可以獲得更大的益處（圖4）。

3討論

本研究構建了PCSK9聯合Lac及SOFA評分預測膿毒癥患者28d死亡風險的模型，結果發現聯合預測的效能顯著高于任何單一指標，并在內部驗證中證實了具有良好的區分度和校準度。此外，基于預測模型將膿毒癥患者分為高風險組和低風險組，發現高風險患者的28d病死率高達 66.2% ，而低風險患者僅為 4.0% ，提示該模型可以較好的預測膿毒癥患者28d內的病死率。

多因素Logistic回歸分析顯示，PCSK9、Lac和SOFA評分增加是膿毒癥患者28d死亡的獨立危險因素。研究發現，LPS誘導的膿毒癥小鼠的肺、肝、腎臟器官中PCSK9過度表達[17]。相反，敲除PCSK9基因后，膿毒癥小鼠癥狀得到了緩解[8]。類似的，在先天性PCSK9基因缺失的膿毒癥患者中預后更好[14]。其生物學機制可能是PCSK9通過降低肝細胞膜上低密度脂蛋白受體（LDLR）的濃度來抑制LPS的清除，進而影響膿毒癥的進展。Lac和SOFA評分是膿毒癥的典型預后標志物，具有較高的預測價值。一些文獻報道，Lac和SOFA評分可準確預測膿毒癥的預后，Lac預測28d和30d死亡的AUC分別高達0.70和0.664，而SOFA評分預測 30d 死亡的AUC是0.686＼～0.790[18-20]

先前已經開發的幾種評估膿毒癥不良結局的預測模型報告的AUC范圍為 0.799～0.983^[5-7，21] 。研究發現，Lac聯合qSOFA評分預測膿毒癥患者30d死亡的AUC為 0.672^[19] 。隨后，Song等[5開發了包括5種指標（包括3種生物標志物、Lac和SOFA評分）的預測模型，AUC為0.799。本研究建立了包括3個指標的預測模型，AUC為0.923，高于既往文獻報道。在整個隊列中，采用ROC曲線分析預測模型的線性預測值的截斷值，將患者分為低風險組和高風險組，結果顯示高風險組患者數僅占整個隊列的 37.9% ，但在死亡患者中的構成比卻高達 91.1% 。重要的是，與低風險組 （4.0% ）相比，高風險組在28d內超過半數患者（ 66.2% ）死亡，這一發現強調了本研究建立的預測模型可以早期識別和有針對性地干預高危患者的重要性。

基于多因素Logistic回歸模型構建了可視化的列線圖，以達到進一步預測個體預后的目的。為了驗證模型的可靠性，采用Bootstrap重抽樣方法進行內部驗證。調整后的C指數為0.924，而校準曲線也觀察到良好的擬合，進一步支持模型的可靠性。此外，決策曲線分析表明，該預測模型可以在大多數閾值概率內實現更多的凈收益，提示模型對預測28d死亡風險具有最佳的臨床效用。然而，本項研究仍存在一些局限性。首先，樣本量有限，且陽性結局事件相對較少可能會高估模型效能。其次，預測模型只在內部得到了驗證，未進行外部驗證。因此，建議未來的縱向研究和獨立數據集中評估模型的效能。

綜上所述，本研究建立的預測模型可以準確地將患者分為不同的風險類別，有效地預測膿毒癥患者的28d死亡風險，為膿毒癥治療的臨床決策提供個體化信息。

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