基于“陽化氣，陰成形”與自噬的微觀聯系探討擴張型心肌病的中醫藥干預策略

Keywordsdilated cardiomyopathy; autophagy; Yang transforms Qi; Yin forming;warm Yang turbid

擴張型心肌病（dilatedcardiomyopathy，DCM）是一種以左心室或雙心室擴張和收縮功能障礙為特征，心肌結構和功能異常的非缺血性心肌疾病[1]，主要表現為心力衰竭、心律失常和血栓栓塞性疾病2。據統計數據顯示，DCM的患病率在 0.4% 以上，未經治療的DCM病人1年生存率為 70%～75% ，5年生存率降至50% ，嚴重威脅人類健康[3-4]。自噬是一種降解細胞自身細胞質成分以提供能量并維持細胞內環境穩定的細胞過程，在DCM發生發展中發揮著重要作用[5]。研究顯示，自噬是預測DCM病人左心室逆向重構（LVRR）的標志物，心肌自噬活躍，能促進DCM病人LVRR，有效改善預后[6]。因此，如何正確調控自噬將是干預DCM的關鍵。

目前，臨床缺乏DCM的特異性治療方法，主要以利尿劑、 β -受體阻滯劑、血管緊張素酶轉換酶抑制劑（ACEI）、血管擴張劑等藥物對癥治療為主，改善病人生活質量和延緩疾病進展，但因其具有降低血壓、減慢心率等作用，臨床應用存在諸多限制，預后不佳。中醫藥在辨治DCM方面具有顯著優勢，能有效減輕病人的臨床癥狀、改善心功能、逆轉心室重構[8-10]。自噬可通過降解溶酶體介導蛋白和受損細胞器調控細胞內部的基本代謝，提供機體能量并維持內環境穩定，這與“陽化氣，陰成形\"理論基于“氣化”與“成形\"維持人體動態平衡在微觀層面上的機制十分契合。因此，本研究基于“陽化氣，陰成形”與細胞自噬的相關性，探討DCM病機及“溫陽化濁法”的現代微觀機制，為DCM防治提供新的中醫臨床思路與策略。

1“陽化氣，陰成形”理論內涵

“陽化氣、陰成形”首載于《素問·陰陽應象大論篇》：“積陽為天，積陰為地，陰靜陽躁，陽生陰長，陽殺陰藏，陽化氣，陰成形。\"指出陽動而散，陽之運動化生清氣與能量，為人體之動力源泉；陰靜而凝，陰之凝聚以構成有形物質，為人體之物質基礎以濡養臟腑[11]。《淮南子·原道訓》云：“形者生之舍也，氣者生之充也，神者生之制也。”陽之氣化作用將有形之陰化為各種生理之氣發揮功能，濡養形體精神，而陽之氣化又依賴于陰之物質基礎，二者共同構成人之統一整體。如《素問·生氣通天論篇》所言：“陰平陽秘，精神乃治。\"陰陽二氣交感協調，則“氣化\"與“成形\"維持動態平衡，體用聯合，陰陽運動井然有序、分寸有度，共同維持了人體的生命活動。

1.1“陽化氣\"為功能之用

“陽化氣”是指陽氣的作用促使氣的生成、流動和變化。《素問·生氣通天論篇》白：“陽氣者，若天與日，失其所則折壽而不彰”。陽氣的蒸騰氣化是促進萬物氣化轉變和臟腑功能活動正常運轉的關鍵環節。陽氣主動，具有溫煦、推動、興奮、外趨等特性[12]，其為生命活動提供了必要的能量與功能基礎，為動力之源泉。陽在人體生命過程中處于主導的地位，氣和陰皆需要陽化生。《醫理真傳》有言：“陽者，陰之主也，陽氣流通，陰氣無滯”。陽動而散以化氣，將體內有形陰精在陽氣主動氣化下轉變為彌散氣體以濡養臟腑精神，又在其溫煦、推動作用下，將實質性的病理產物排出體外，維持生命活動的動態平衡[13]

1.2“陰成形\"為物質之本

“陰成形”是指陰的作用促使萬物凝聚成形。《難經·五十五難》曰：“積者，陰氣也”。陰氣主靜，具有靜止、滋養、抑制、內聚等特性，促進萬物凝聚成形，成形體之質，為物質之本[12，陰多凝聚濡潤，聚精成形，濡養機體，氣行而不散。人體中將成形之陰，即精血津液在陽之化氣功能下轉化凝聚為彌散精微，使臟腑、形體、精神得以濡養。陽之氣化功能依賴于陰的原料供給，因此，“陰成形\"既是“陽化氣\"之物質前提，又是生命活動之物質基礎。正如《黃帝內經·素問集注》云：“故陽化萬物之氣，而吾人之氣由陽化之；陰成萬物之形，而吾人之形由陰成之。”陰成萬物之形，主人體一切可見生命物質的生成，以構成人的有形之質[14]。

2“陽化氣，陰成形\"失衡是DCM之核心病機

中醫典籍無DCM之病名記載，根據其臨床表現及病理特點，可將其歸屬于中醫“心脹”“喘癥”“水腫\"范疇。中醫將DCM病因分為內因、外因兩大類；內因為先天稟賦不足、七情內傷、元氣虧損、后天勞倦過度；外因為六淫邪氣、飲食失宜、情志失調。DCM病機十分復雜，國醫大師王慶國教授認為DCM核心病機為陽虛水泛，心陽不足為先，脾腎軟弱不制寒，痰飲、瘀血、水濕之邪上犯，治以補氣通陽為先，溫補脾腎制寒，調和氣血陰陽[15]。李軍教授認為，心氣虛衰為DCM病變之本，陽（氣）虛血瘀為基本病機[16]。王振濤教授認為DCM乃心肺功能受損，影響大氣貫心脈行呼吸、統三焦助氣化之功用，致使瘀血、水濕痹阻心脈而致]。各醫家雖對其病機各有見解，但不外以心陽、心氣不足為DCM病變之本，以痰瘀水毒等病理產物為標，病性屬本虛標實。本研究團隊基于文獻研究及臨癥體會，認為“陽化氣，陰成形\"失衡為DCM病變之核心病機，其中，“陽化氣\"不及為疾病之本，“陰成形\"太過為疾病之標。DCM初起，在內因、外因作用下，心之陽氣不足，陽化氣無力，有形之陰無以化為可濡養人體之精微，則心體失于濡養，致心形異常，可出現心悸、胸悶、氣短等癥。隨著疾病發展，陽虛日久，有形之陰不能化為精微，反而漸成痰癡水毒等濁陰之邪，留滯心體經絡，進一步加重心形變化，常出現胸悶、氣喘、水腫、腹脹等癥。《素問·評熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛。”濁陰之邪留滯損傷心體之經絡脈道，繼而阻礙氣機，損傷陽之氣化升發功能，則痰瘀水毒等濁陰之邪進一步蓄積，形成惡性循環，病程遷延難愈[18]。

3自噬與“陽化氣，陰成形\"的微觀聯系

自噬是一種機體對于自我陰陽的調控機制，通過溶酶體系統降解過多或受損的細胞器、大蛋白質聚集體和入侵病原體，同時為細胞提供降解產物，在維持和調節機體穩態方面至關重要[19-20]。在自噬過程中，陰陽平衡使細胞自噬水平維持在正常范圍，對保持機體內環境穩態至關重要[21]。從微觀自噬角度，生理狀態下，自噬降解細胞內成分（陽化氣），降解清除受損或有害成分的同時為機體提供降解產物（精微能量）以維持機體之生命活動（陰成形）。陽的主要作用是提供能量和動力，以驅動細胞自噬的進行。陽的這種作用可以比喻為“燃料”，為細胞自噬過程提供基本的能量來源。而陰則在細胞自噬過程中提供原料。陰的物質和能量為陽的降解提供了必要的物質基礎，以確保細胞自噬過程的順利進行。通過陽的降解和陰的提供原料，細胞自噬過程得以實現陰陽動態平衡。然而，在病理狀態下，自噬不足可能導致細胞內有害物質的積累和細胞損傷，而自噬過度則可能導致細胞過度降解和凋亡。這些病理狀態下的自噬異常與“陽化氣，陰成形”功能異常密切相關，進一步影響機體內環境的穩定[22]。

3.1“陽化氣\"失常是影響自噬水平的關鍵

中醫學認為陽氣主動，陽氣的變動及其產生的變化是機體生命進程的主要推動力[23]。陽之氣化作用將精血津液化為濡養形體、臟腑、精神的彌散精微物質并流通輸布周身，為機體降解代謝和生命能量的動力源泉。自噬可使細胞通過分解代謝和再循環清除受損或有害成分，是促進細胞新陳代謝的重要動力，對于維持人體正常的細胞功能和動態平衡有著重要作用。由此可見，“陽化氣”與自噬二者在人體中發揮的作用不謀而合，“陽化氣”是自噬在降解細胞質為機體提供能量的宏觀層面，自噬是“陽化氣\"在維持人體平衡穩態機制的微觀表現。

當自噬功能不足，無法充分分解代謝和再循環清除受損或有害成分，導致病理性產物的大量堆積會對整個細胞環境造成損害。因自噬不足而產生病理產物堆積，機體穩態失衡，即中醫學中陽氣不足，溫煦、推動、氣化受阻，以致有形之陰無以化為彌散精微濡養機體，而反生痰瘀水毒等濁陰的過程。而機體在營養不足或缺氧等應激情況下，自噬過度激活，引起整個細胞自溶，亦會誘導細胞程序性凋亡[24]。自噬的過度激活與“陽化氣\"太過，虛性亢奮而產生過度代謝分解的病理過程高度一致。《素問·陰陽應象大論篇》曰：“壯火食氣”，火熱耗氣，致陽之氣化功能受損，亦無法發揮“陽化氣”將有形之陰化為濡養臟腑之精微的功能。另一方面，亢盛之陽消灼陰液，精血津液煉灼為痰瘀等病理產物。“陽化氣\"失常是導致自噬調節功能失衡，使機體穩態破壞進而致病的關鍵。

3.2“陰成形\"異常是影響自噬水平的要因

陰以靜止、內聚的性質，在“陽化氣”對“陰成形”的推動作用下，逐漸凝聚成四肢百骸、五臟六腑、皮肉筋脈、五官九竅，同時形成了精血等精微物質，從而構建了人體的形態。這是能量與物質的統一過程，是維持人體生命延續的基礎。從微觀層面來看，細胞自噬是細胞內的一種自我調節機制，其同樣涉及物質的轉化和能量的產生。當陰之物質適度充足時，才能保證陽的正常氣化，為機體提供能量，有形之陰盡化精微，病理產物無源可生。

陰盛則氣不足以化，有形之陰太過，陽化氣則相對不足，有形之陰（精血津液）不能盡數化為精微，多余的陰物質凝結為痰瘀水毒等濁陰性病理產物。這些病理產物在細胞內堆積，抑制了自噬功能，不能有效清除細胞內受損細胞器、大蛋白質聚集體及入侵病原體，病理產物日久蓄積會破壞機體內環境穩態。相反，陽氣的轉化和產生過程需要一定的物質基礎才能實現，若是“陰成形”不足，即有形之陰攝取不足或病理性減少，陽之氣化乏源，自噬因缺失合成精微的原物質基礎致水平下調，這會減弱自噬降解溶酶體介導蛋白和調控細胞內部的基本代謝能力，使機體無法獲得充足氨基酸等小分子營養物質，即中醫層面的正氣虧虛。“陰成形”太過或不及都會影響“陽化氣”之功能，自噬受損則實邪內生，為影響自噬水平的要因。

4自噬參與DCM的病程進展

DCM的發病機制尚不十分明確，通常認為與遺傳易感性、自身免疫性疾病、心肌炎及某些藥物和毒素有關，臨床主要表現為心力衰竭[4.25]。自噬對心力衰竭具有適應性反應，并與DCM病人的預后相關，在DCM病人心臟中，自噬是對能量不足的適應性反應，具有高自噬活性的心臟能更有效地提供能量，自噬液泡數和組織蛋白酶D表達增加可促進LVRR，改善DCM預后并顯著降低心血管事件發生率[。而心肌細胞過度自噬，可致心肌細胞凋亡，正常心肌被纖維化心肌及細胞肥大心肌所取代，使用自噬抑制劑后顯著降低LC3BII、p62蛋白水平，預防轉基因小鼠的異常自噬，減輕心肌損傷并改善心臟功能2。研究發現，自噬可從多個信號途徑影響DCM進展，例如，上調磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（p-AMPKα）、LC3-II/LC3-1、Beclin1蛋白表達，下調5-單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）α、磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶標（p-mTOR）、P62、p-ULK1、p-TCS2蛋白表達，通過調控AMPK/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路促進心肌細胞自噬，明顯改善DCM小鼠的心臟功能，減少心肌纖維化；此外，ATG3、ATG7基因表達的上調、P62蛋白表達的下調促進細胞自噬的發生，同時也下調p-ULK1、p-TCS2蛋白表達，實現自噬的雙向調控，不過度自噬，維持細胞內陰陽平衡[9.27]。另有研究表明，在病毒性心肌炎發展為DCM或心力衰竭過程中，自噬參與廣泛的病毒感染和復制過程[28]。自噬還對DCM免疫微環境具有強烈干預作用，影響DCM病程進展。

5基于溫陽化濁法調控自噬以改善DCM

自噬是機體陰陽平衡的微觀機制，主要受到負調控通路mTOR和正調控通路AMPK的雙向調控，這與陰陽雙向調節維持機體“陰平陽秘\"的平衡狀態高度一致。從陰陽、自噬雙向調節角度探討DCM之病機，“陽化氣\"失常致細胞自噬水平失調為本病主要病機。姚正庵《素問經注節解》言：“陰陽雖互根，而陽之所系為尤重”。陽密乃固，陽為生命活動之主導，陽氣虛衰或過度亢盛均會致自噬水平的異常，“陽化氣”功能失常，降解清除細胞內“痰瘀水毒\"功能下降，濡養人體臟腑之精微化生不足，有形之陰終以陰邪性質的病理產物存在，反之又加重“陽化氣\"功能的異常，自噬水平失控性病理產物蓄積，加重DCM。故基于“陽化氣、陰成形\"理論，以“溫陽化濁\"為法調控自噬以干預DCM之病程進展。

5.1 溫陽益氣延緩DCM進展

DCM之本在于心之陽氣不足，陽化氣無力，有形之陰無以化為可濡養心體之精微，心體失養，致心形異常，而漸成痰癡水毒等濁陰之邪，留滯心體經絡，進一步加重心形變化而為病。氣化之本在陽，遵以陽為主導，王冰言：“氣行乃血流”，心氣充沛血行暢達，不生瘀痹，氣虛為陽虛之漸，故應補氣以助溫陽，總以溫陽化氣為治法之本，綜合考慮痰瘀水毒等病理產物，論治DCM。補虛名方保元湯始載于明朝魏桂巖的《博愛心鑒》，方由人參、黃芪、肉桂、甘草組成。方中人參、黃芪補氣培元、衛外固本；肉桂溫通血脈、溫腎補陽；甘草性平味甘，補益心脾、調和諸藥；共行益氣溫陽培元之功。現代研究認為保元湯具有抗心力衰竭、抗心肌肥厚、抗心肌缺血、抗心律失常、抗慢性應激、抗缺氧、抗纖維化、增強機體免疫功能和抗肌肉萎縮等作用，對于心血管系統疾病作用尤為廣泛[29]。黃龐寧等[30]基于網絡藥理學和分子對接方法研究表明，保元湯具有保護心肌線粒體、調節心肌能量代謝、調控心肌細胞凋亡及自噬、抑制心肌纖維化的作用；從自噬角度，保元湯通過調控心肌細胞p38MAPK通路、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT通路改善心肌細胞自噬，調節心肌能量代謝，從而延緩DCM的進展。

5.2化痰散瘀改善DCM病理環境

《丹溪心法·痰》云：“自郁成積，自積成痰，痰夾血，遂成窠囊。\"痰多夾瘀，痰瘀阻滯則水停，痰瘀蘊結日久又生內毒，DCM臨床常以痰瘀水毒等濁陰互結多見。痰水毒等濁陰凝聚、留滯心體，加重心形變化，阻礙氣機，影響陽之氣化功能，是DCM發病過程中不可忽視的病理產物。微觀上，這是自噬功能失調無法降解清除受損的細胞器、病原體和異常聚集的蛋白而使病理產物積聚的過程。結者散之，在溫陽化氣治療DCM的基礎上，根據陰邪不同，多以祛痰散結、活血化淤之法以消濁陰。各醫家根據痰瘀理論，在臨床上常以小陷胸湯、血府逐瘀湯、補陽還五湯等方加減以化痰散瘀，消痰瘀以利通氣血，改善DCM病理環境[31-32]。田晨佳等[3研究證實，活血類藥對丹參-川芎行氣活血，具有抗心肌纖維化，抑制心肌肥大從而實現心室逆重構的作用；益母草-澤蘭祛瘀利水，能促尿液排泄、消除腫脹，抑制血小板聚集、降血脂等作用保護心血管。另有實驗研究發現，以化痰祛瘀、活血利水為治療原則的抗纖益心方能夠調控AMPKmTOR信號通路促進細胞自噬，從而改善心臟功能[9]

5.3燮理陰陽貫穿DCM全程

經過系列探討，“陽化氣，陰成形”失衡狀態下的細胞自噬水平異常與DCM發生發展密切相關，為DCM之核心病機。故當以陰陽為綱，調整“陽化氣，陰成形”的平衡狀態，使基礎自噬水平處于健康狀態以降解垃圾性細胞器及調節細胞內營養物質的合成與循環，維持機體內環境穩態，誠如《素問·生氣通天論篇》所言：“陰平陽秘，精神乃治”。以“陽化氣\"為主導，正合唐代醫家王冰所言：“益火之源，以消陰翳”，溫陽以化陰精、抑濁陰，一則心體得養，二則無濁陰損害心體，攻補兼顧，虛實同治。DCM后期，陽虛日久，濁陰已生，在以溫陽為主導的治法下，并據病人體內主要致病陰邪，在溫陽化陰的基礎上，輔以行氣利水、化瘀散結等治法，能快速化消“陰成形”太過之濁陰，消散陰邪，宛陳去而血脈通利，又促進了陽之化氣功能，避免單用溫補類藥物致痰癡水毒等病理產物苦無出路，閉門留寇。在治療本病時，溫陽益氣同時應配以抑陰化濁之法，燮理陰陽貫穿DCM全程，以維持機體內環境穩定。

6小結

自噬通過適應性反應過程調節整體穩態，這與“陽化氣，陰成形\"平衡以保持人體整體陰平陽秘狀態相互契合。目前研究證實自噬對DCM的發生發展具有重要作用。結合DCM病變特點，基于“陽化氣、陰成形”理論，以“溫陽化濁法\"調控自噬水平干預DCM，以期為中醫藥干預本病提供新的思路和策略。但目前自噬對于DCM的調控機制研究多集中在AMPKmTOR/PI3K通路，對其他自噬激活途徑的研究較少。此外，通過“陽化氣，陰成形\"理論實現對細胞自噬的有效調節也有待進一步探究與發展。

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