利妥昔單抗治療兒童腎病綜合征的研究進展

[摘要] 腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是兒童常見腎小球疾病。傳統糖皮質激素治療雖有效但伴隨顯著不良反應，且易復發。利妥昔單抗（rituximab，RTX）作為一種靶向CD20的B細胞消耗劑，通過清除異常B細胞、調節T細胞亞群、保護足細胞，顯著降低激素依賴性/頻繁復發性NS的復發率，并減少糖皮質激素用量。相比于鈣調磷酸酶抑制劑等其他藥物，RTX是治療復發性激素敏感型NS患兒有價值的附加藥物，且在鈣調磷酸酶抑制劑耐藥型NS中短期療效顯著。但RTX引發的低丙種球蛋白血癥、輸液相關反應及炎癥性腸病等并發癥也需警惕。RTX作為一種有效、安全，且潛力巨大的兒童NS一線治療藥物，研究前景尚好，但在聚焦優化給藥方案、探索新型聯合療法及完善長期隨訪數據等方面仍需進一步展開研究，以提升兒童NS治療的安全性與療效。

[關鍵詞] 利妥昔單抗；腎病綜合征；B細胞消耗劑；激素依賴性；并發癥

[中圖分類號] R692.6" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.024

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是一種典型的腎小球疾病，約90%的兒童期NS為特發性腎病綜合征（idiopathic nephrotic syndrome，INS）。INS組織學類型包括微小病變型腎病和局灶節段性腎小球硬化等。微小病變型腎病是INS最常見類型，患者對免疫抑制治療反應良好，糖皮質激素可誘導初始緩解。然而INS常反復發作，必須應用藥物聯合治療，減少糖皮質激素引發的長期不良反應。糖皮質激素不僅可致免疫功能抑制、高血壓和糖尿病，還可引發滿月臉等外觀變化；且糖皮質激素引起的骨吸收增加可導致繼發性骨質疏松，增加骨折風險。因此對隨訪期間骨密度降低患者應施加運動限制。運動限制及糖皮質激素誘導的肌肉萎縮可降低身體健康狀況。因而迫切需要可改善復發情況且不良反應較少的藥物，提升患者的生活質量^[1]。

1" NS概述

NS是潛在腎臟疾病的常見表現之一^[2]。NS被定義為尿蛋白＞3.5g/24h、低白蛋白血癥、外周水腫和高脂血癥^[3]。NS按病因可分為原發性/特發性、先天性和繼發性^[4]。成人NS年發病率約3/10萬；國外兒童原發性NS的年發病率為（2～4）/10萬^[5-7]。統計資料顯示中國原發性NS約占同期泌尿系統疾病住院患兒總數的20.0%，可見NS對兒童的影響更為廣泛^[8]。原發性NS依據臨床表現可分為單純型NS和腎炎型NS；按激素治療反應可分為激素敏感型NS、激素耐藥型NS和激素依賴型NS；按復發情況可分為復發NS、非頻繁復發NS和頻繁復發NS^[9]。激素耐藥型NS常導致腎衰竭^[10]。需要注意的是，不能僅依靠腎臟組織學分類制定治療方案，因為不同組織學分類下的病情進展和預后有明顯重疊，采用標準化但無特異性的治療方案可導致疾病控制欠佳，甚至加重病情^[11]。

2" NS的發病機制

NS的發病率高，發病機制復雜，其確切病因尚未完全闡明。既往研究主要針對T細胞功能異常和腎小球滲透性因子異常。傳統觀點認為T細胞紊亂是NS的主要病因，但現代觀點強調B細胞在NS發病機制中起關鍵作用。越來越多的研究表明NS的發病機制與B細胞紊亂密切相關。Al-Aubodah等^[11]研究證實B細胞的種類、產生的自身抗體及多種細胞因子參與NS的發病過程。在具有代表性的INS中可觀察到足細胞結構和功能異常^[12]。血液中的可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體和血管生成素樣蛋白4可直接影響足細胞功能和完整性。抗腎素自身抗體在足細胞病中起重要作用。這些發現可解釋B細胞異常激活導致INS進展的原因^[13]。因此，NS需要更有針對性的B細胞定向療法。

3" 利妥昔單抗治療NS的機制

利妥昔單抗（rituximab，RTX）是一種嵌合小鼠/人單克隆抗體，對難治性頻繁復發性NS和/或激素依賴型NS患者顯示出有效性和安全性。RTX可降低疾病復發頻率并在停止或逐漸減少類固醇和/或免疫抑制藥物后維持療效，避免類固醇毒性^[14]。在NS治療中，RTX屬于免疫抑制藥物中的B細胞消耗劑，以CD20為靶點，通過消耗B細胞，減弱B細胞功能，減少異常自身反應性抗體的產生。RTX已被證明可調節影響NS復發的輔助性T細胞（helper T cell，Th細胞）17、Th2和調節性T細胞；RTX也可通過鞘磷脂磷酸二酯酶樣3B蛋白直接作用于足細胞，影響肌動蛋白細胞骨架破壞和足細胞凋亡。在兒童鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）抵抗型激素耐藥型NS治療中，RTX可短期內降低患兒的尿蛋白水平，提高血清白蛋白水平，藥物總體耐受性良好^[15]。

4" RTX治療NS的療效及安全性研究

4.1" 傳統免疫療法的局限性

RTX在兒童NS治療中越來越受到重視。與非RTX治療相比，RTX在安全性方面顯示出巨大潛力^[16]。在傳統免疫治療中，皮質類固醇是治療NS的主要藥物，但患兒對該類藥物的反應差異很大。部分患兒在潑尼松應用的第1個療程即可達到完全緩解，而另一部分患兒則需要進一步治療。類固醇減量過程中，環磷酰胺、嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、CNI和RTX可用于誘導或維持療效，但結果不一。目前尚不清楚是哪種藥物所致藥物反應的個體差異^[17]。

4.2" RTX的適用范圍

RTX在兒童NS治療中可作為類固醇減量劑使用，以限制總類固醇劑量，如單次輸注RTX可避免每日進行治療^[18]。考慮到RTX良好的耐受性和無腎毒性作用，RTX可用于新診斷兒童INS的潛在一線治療方案，尤其是對類固醇相關不良反應風險高的患者。RTX作為一線治療藥物時，可有效誘導和維持新診斷INS患兒癥狀的緩解。安全性方面，大多數患兒通常對RTX具有良好的耐受性，不良反應數量有限，最常見的不良反應是輸液反應。研究證明RTX可改善兒童期激素依賴型NS的預后^[19]。RTX對兒童激素依賴型NS/難治性頻繁復發性NS的有效性已得到充分證明。Gomes等^[20]研究表明在激素依賴型NS和難治性頻繁復發性NS患兒中，與安慰劑/類固醇和CNI治療相比，RTX擁有較低的復發率和較長的緩解期，允許更大限度地減少或停用免疫抑制劑，結合其毒性有限，其在兒科INS中的應用得到有力支持。RTX還可降低難治性INS的復發頻率。在年齡較大、類固醇依賴劑量較低或輸注RTX前CD4細胞計數較高的類固醇依賴性微小病變腎病綜合征（steroid-dependent minimal-change nephrotic syndrome，SD-MCNS）患兒中可觀察到更好的療效^[21]。RTX還顯示出延緩激素耐藥型NS進展的功效，可用于降低白蛋白/肌酐比值和恢復腎功能^[22]。

4.3" RTX對NS進展的改善作用

RTX可在CNI耐藥、激素耐藥型NS患兒的短期治療中減少尿蛋白并增加血清白蛋白，且無明顯不良反應^[23]。激素耐藥型NS病史和初始RTX治療時自然殺傷細胞百分比低可能與疾病復發風險較高有關，免疫球蛋白E水平較高的SD-MCNS男性患兒疾病復發更頻繁^[21]。持續的RTX治療可有效減少復發^[24]。RTX作為CNI的替代療法，已被證明可有效減少12個月內的疾病復發次數，且不良反應較小^[25]。研究表明與未使用糖皮質激素的微小病變型腎病患者相比，敏感微小病變型腎病患者在使用RTX后更有可能進入完全緩解狀態，且在使用RTX后，兒童期發病患者比青少年或成人更有可能進入緩解期^[26]。

4.4 "RTX與其他藥物的比較

與潑尼松、他克莫司、MMF相比，RTX是治療復發性激素敏感型NS患兒的有價值附加藥物。與他克莫司替代CNI相比，RTX替代CNI更有優勢。CNI、MMF和左旋咪唑的比較研究表明CNI可能較MMF更有效，且左旋咪唑的療效可能與MMF相似。研究顯示MMF可延長RTX后的病情緩解時間，左旋咪唑相比隔日潑尼松改為每日潑尼松能更有效地預防感染相關疾病的復發，且左旋咪唑和潑尼松與單獨使用潑尼松相比可延長首次復發的時間^[27]。

4.5" 藥物聯用的可能性

RTX和達雷妥尤單抗聯合治療多重耐藥和依賴型非遺傳性NS患者取得顯著療效，大多數患者達到部分或完全緩解，且在沒有持續免疫抑制的情況下，12個月時的無復發生存期翻一番。這種復合B細胞耗竭療法可能僅適用于對標準免疫抑制治療反應不足的患者，但為未來的腎小球疾病治療提供新思路。RTX聯合低劑量糖皮質激素治療特發性難治性NS也被證明是有效且安全的，提示RTX與其他種類藥物聯用有提升療效的可能性^[28]。

5" RTX治療NS的不足與改善

5.1" 治療方案研究的不足

雖然RTX可能是兒童INS有前景的一線療法，但RTX對NS的安全性仍需通過高質量臨床試驗進一步確認。RTX的通用劑量、患者反應的多樣性及與其他藥物的相互作用等并未明確，需更多的研究與監測，且抗耐受性和潛在療效也值得進一步研究。RTX的應用強調長期安全性評估和個體化治療方案開發的重要性，需持續監測與RTX治療相關的抗體耐藥性和感染風險升高的可能性，在某些情況下可能需考慮替代療法。未來研究應側重于建立優化的給藥方案并進行徹底的細胞和免疫分析，加深對RTX在INS中治療作用的理解。

5.2" 用藥后復發情況的監測和改善

與皮質類固醇相比，盡管RTX可顯著降低NS復發率，但絕大多數患兒不可避免地出現B細胞補充式復發，需重復使用RTX，增加不良反應的風險。RTX在兒童INS中的額外給藥時間和可選給藥方案尚未確定。動力學–藥效學（kinetics-pharmacodynamics，K-PD）列線圖可找出復發前的最佳輸注時機，K-PD模型為INS患兒提供量身定制的RTX方案，降低安全風險和經濟負擔^[29]。腎病狀態可縮短RTX半衰期，導致其血藥濃度相對不足，K-PD等藥物化學研究可用來確定增加RTX劑量是否可提高嚴重NS患者的反應率。

應用RTX后B細胞耗竭期間頻繁復發、類固醇依賴型NS兒童可換用奧妥珠單抗。Chan等^[30]報道1例15歲局灶節段性腎小球硬化男童在RTX治療5個療程后轉為RTX難治性，無復發期縮短至1個月，在復發時檢測不到循環總B細胞和記憶B細胞；單次輸注奧妥珠單抗可維持無復發緩解療效；有持續的低丙種球蛋白血癥，但未觀察到感染。綜上，對RTX治療后B細胞耗竭期間復發的患者，奧妥珠單抗是實現長期緩解且不良反應合理的可行選擇。

6" 用藥后并發癥

6.1" 低丙種球蛋白血癥

低丙種球蛋白血癥是使用RTX后的常見并發癥，發生于14%～58%的NS患兒中^[31]。雖然低丙種球蛋白血癥可隨著時間的推移而改善，并不發生嚴重感染，但仍需保持警惕。很大一部分RTX相關持續性低丙種球蛋白血癥患者即使在1年后也未恢復。此外研究數據表明有類固醇耐藥NS病史患者的恢復可能性顯著降低。低丙種球蛋白血癥的粒細胞缺乏與嚴重感染風險升高顯著相關，需持續監測感染風險^[32]。

6.2" 輸液相關反應

抗CD20抗體越來越多地用于復雜INS的治療并取得優異效果，但抗CD20抗體的使用可能受到輸液相關反應（infusion-related reaction，IRR）的限制。重復給予RTX與針對該藥物抗體的產生有關，并可導致過敏反應或治療效果降低。當替代療法用盡時，對RTX不耐受的NS患兒可考慮改用奧妥珠單抗或奧法妥木單抗治療。在術前用藥中加入孟魯司特及采用脫敏方案可降低抗CD20藥物的IRR風險^[33]。RTX皮下注射也可避免IRR，且具有與靜脈注射給藥相似的安全性和有效性特征。

6.3" 炎癥性腸病

RTX引起的新發炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）曾被記錄為嚴重不良反應^[34]。Shi等^[35]報道1例16歲難治性NS患兒在其6歲時被診斷出ATG2A基因雜合突變，接受10次RTX治療后患上克羅恩病（Crohn’s disease，CD）；第1次RTX給藥后70個月及最后1次RTX給藥后6個月，患兒出現復發性腹痛、便血、口腔潰瘍和體質量減輕；確診CD并換用美沙拉嗪治療11d后臨床癥狀顯著改善；4個月后腸鏡檢查顯示潰瘍幾乎完全消退，黏膜明顯愈合。RTX誘導IBD的潛在病理生理學機制尚未闡明。與ATG2A突變相關的自噬可能與發病機制有關。該病例強調對RTX治療后出現胃腸道癥狀的NS患兒需保持警惕，尤其是那些具有遺傳易感性并已接受多次給藥的兒童。

7" 小結與展望

RTX是一種有潛力的治療兒童NS的一線藥物，其對NS的多種分型均被證明有效且相對安全，可避免部分激素治療帶來的不良反應，某種程度上減少復發。但RTX的具體用量用法、個體差異、與其他藥物的聯用方案等尚有空白，值得更深入和廣泛的研究。未來臨床研究可通過擴大研究規模，在更多不同患者中應用RTX治療，確保實驗結果的穩定性。同時根據不同患者的藥物反應改善RTX用藥方案，搭配其他藥物或實驗輔助做到個體化治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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