多環芳烴聯合暴露與肥胖的關聯分析

[摘要] 目的 探索多環芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbon，PAH）聯合暴露與肥胖之間的關聯。方法 使用2011—2016年美國國家健康與營養調查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）的數據進行調查分析，以PAH尿液代謝物評估環境PAH暴露量。使用限制性立方樣條探索PAH暴露與肥胖的非線性劑量–反應關系。采用加權分位數和（weighted quantile sum，WQS）回歸和基于分位數的g計算（quantile g-computation，Qgcomp）模型評估PAH聯合暴露對肥胖的影響。結果 在WQS正向模型中，PAH聯合暴露與肥胖之間呈正相關（Plt;0.05）。未在WQS負向模型中發現顯著相關性（Pgt;0.05）。進一步使用Qgcomp模型驗證混合物的總體效應，發現PAH聯合暴露依舊與肥胖呈正相關（Plt;0.05）。結論 PAH聯合暴露可增加肥胖的風險，PAH聯合暴露主要歸因于2-羥基萘。

[關鍵詞] 多環芳烴；多環芳烴代謝物；聯合暴露；肥胖

[中圖分類號] R122.7" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.005

Association analysis of combined exposure to polycyclic aromatic hydrocarbon and obesity

ZHOU Guoxiu， WEI Wanting， YAN Yizhong

Department of Preventive Medicine， School of Medicine， Shihezi University， Shihezi 832003， Xinjiang， China

[Abstract] Objective To explore the association between combined exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons （PAH） and obesity. Methods The data from the National Health and Nutrition Examination Survey （NHANES） from 2011 to 2016 were used for investigation and analysis， and the urine metabolites of PAH were used to evaluate the environmental PAH exposure. The nonlinear dose-response relationship between PAH exposure and obesity was explored using restricted cubic splines. The weighted quantile sum （WQS） and quantile g-computation （Qgcomp） models were used to evaluate the impact of combined exposure to PAH on obesity. Results In the WQS positive model， there was a positive correlation between combined exposure to PAH and obesity （Plt;0.05）. No significant correlation was found in the WQS negative model （Pgt;0.05）. The overall effect of the mixture was further verified using the Qgcomp model， and it was found that combined exposure to PAH was still positively correlated with obesity （Plt;0.05）. Conclusion Mixed exposure to PAH increases the risk of obesity， and combined exposure to PAH is mainly attributed to 2-hydroxynaphthalene.

[Key words] Polycyclic aromatic hydrocarbon; Polycyclic aromatic hydrocarbon metabolites; Combined exposure; Obesity

肥胖已成為全球普遍問題，世界衛生組織最新調查顯示，2000—2021年全球肥胖率增長1.5倍^[1]。肥胖可引起高血壓、血脂異常、糖尿病等代謝性疾病，對健康構成嚴重威脅^[2-3]。目前，非傳統因素的環境污染物被越來越多關注。多環芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbon，PAH）作為長期暴露的空氣污染物在生活中廣泛存在^[4-5]。PAH可通過影響正常內分泌功能，刺激脂肪細胞分化，影響體脂分布^[6]。流行病學研究已證明PAH代謝物與肥胖的關系，但只評估單一PAH代謝物的暴露風險^[7]。污染物聯合暴露的傳統研究方法是以變量為中心，基于變量之間的相關性進行分析，但由于共同暴露的化學物存在潛在共線性與復雜的交互作用，污染物與結局之間可能存在非線性與非加性的關系，故傳統分析方法面對高階暴露變量數據集較為有限，無法判斷變量間相加、協同或拮抗效應^[8]。采用加權分位數和（weighted quantile sum，WQS）回歸和基于分位數的g計算（quantile g-computation，Qgcomp）模型作為聯合暴露統計模型，不僅能得到混合效應評估總分，還可識別對總體效應起最大作用的污染物^[9]。本研究使用2011—2016年美國國家健康與營養調查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）的數據，旨在探討6～85歲參與者PAH混合暴露后的尿液代謝物與肥胖的關系，并使用WQS回歸和Qgcomp模型評估聯合暴露效應，為肥胖的防控提供流行病學證據。

1" 資料與方法

1.1 "研究人群選擇

本研究使用NHANES 2011—2012年、2013—2014年、2015—2016年的調查數據，包括8033名年齡6～85歲有PAH檢測信息的參與者。排除教育水平（n=476）、家庭貧困與收入比（poverty income ratio，PIR）（n=668）、血清可替寧（n=557）、飲食質量（n=1224）數據缺失者，最終共有5108名參與者被納入分析。其中有5073名參與者提供體質量指數（body mass index，BMI）用于研究肥胖，有4999名參與者提供腰圍用于研究腹型肥胖，有3249名參與者提供全身脂肪量。

1.2 "肥胖

測量數據與問卷數據均由專業人員進行收集。BMI=體質量（kg）/身高（m）²；暴露髂嵴用卷尺測量腰圍，精確到0.1cm；采用雙能X線吸收法檢測全身脂肪量（kg）。BMI≥30kg/m²為肥胖^[1]。定義女性腰圍≥88cm、男性腰圍≥102cm為腹型肥胖^[10]。

1.3 "PAH暴露評估

NHANES三分之一的參與者采集PAH尿液代謝物作為PAH的生物標志物，將樣品置于–20℃下儲存運送至國家環境健康中心進行測試分析。本研究共分析NHANES 3個周期的6種PAH尿液代謝物，分別為1-羥基萘（hydroxynaphthalene，NAP）、2-NAP、2-羥基芴（hydroxyfluorene，FLUO）、3-FLUO、1-羥基菲（1-hydroxyphenanthrene，1-PHEN）和1-羥基芘（1-hydroxypyrene，1-PYR）。6種PAH尿液代謝物的檢出率均gt;90%，對低于檢出限（limit of detection，LOD）的PAH尿液代謝物濃度，可用檢出限除以2的平方根替代。

1.4 "協變量

分析中涉及的分類變量有性別、年齡、種族、教育程度。血清可替寧可作為主動吸煙和被動吸煙的指征，濃度≥0.015ng/ml表示暴露于煙草煙霧環境^[11]。PIR可作為家庭收入指標，在本研究中被編碼分為3個等級，分別為lt;1.3、1.3～3.5和gt;3.5。基于每周身體活動的總小時數，定義體力為低體力活動（0MET）、中等體力活動（1～48MET）和高強度體力活動（gt;48MET）^[12]。根據健康飲食指數–2020得分將其分為低（lt;42分）、中（42～59分）和高（gt;59分）3個級別；得分越高表明飲食質量越好。

1.5 "統計學方法

采用R 4.2.3軟件進行統計學分析。在描述性分析中，分類變量使用頻數和比例描述，比較采用χ²檢驗；正態分布的連續變量以均數±標準差（"）表示，比較采用方差分析。使用限制性立方樣條探索PAH暴露與肥胖的非線性劑量–反應關系。使用WQS回歸和Qgcomp模型研究PAH混合暴露對肥胖的聯合影響。Plt;0.05為差異有統計學意義。

本研究中WQS回歸模型將每個PAH代謝物濃度分為四個有序變量（四分位數），通過計算線性加權指數評估6種PAH代謝物濃度對肥胖的混合效應，計算每個PAH代謝物濃度的四分位數與結局的關聯強度，代表每種PAH代謝物對總體效應指數的貢獻程度。由于WQS回歸模型可放大未知混雜因素的偏差，在評估污染物與結局之間的關系時有方向同質性、線性、可加性限制，故本研究引入Qgcomp模型對WQS回歸模型進行修正與補充。該模型可評估不同方向上總體混合效應，同時計算正負權重。它不僅消除WQS回歸的方向同質性，其本身靈活的g計算也增大結果的穩健性^[13]。

2" 結果

2.1 "參與者的基本特征

本研究納入5108名參與者，平均年齡（37.86±22.09）歲，女性略多于男性，20～59歲年齡段人群約占50%，其基本特征見表1。共納入5073名參與者分析PAH和肥胖的關系，與非肥胖者相比，肥胖者女性、20～59歲、非西班牙裔白人、高中以上文化水平、暴露于煙草煙霧環境、中等體力活動、中等飲食質量者占比均較高（Plt;0.05），見表2。共納入4999名參與者分析PAH和腹型肥胖的關系，與非腹型肥胖者相比，腹型肥胖者女性、20～59歲、非西班牙裔白人、高中以上文化水平、中等體力活動的占比均較高（Plt;0.05），見表3。共納入3249名參與者分析PAH和全身脂肪量的關系，女性、20～59歲、非西班牙裔黑人、高中以上文化水平、暴露于煙草煙霧環境、中等體力活動者的全身脂肪量更高（Plt;0.05），見表4。

2.2 "非線性關系分析

2-NAP、2-FLUO和1-PYR與肥胖和腹型肥胖之間均存在顯著的非線性關系（Plt;0.05）。2-NAP和2-FLUO與全身脂肪量之間存在顯著的非線性關系（Plt;0.05），見圖1。

2.3 "WQS回歸模型

在WQS回歸正向模型中，PAH聯合暴露與肥胖之間存在關聯（Plt;0.05）。WQS回歸指數每增加一個四分位數，肥胖、腹型肥胖、全身脂肪量風險分別增加1.37倍（95%CI：1.24～1.52）、1.31倍（95%CI：1.19～1.45）、5.65倍（95%CI：2.90～11.01），見圖2。WQS回歸可通過權重代表混合物中各代謝物的重要性，在所有結局中，PAH的混合暴露效應主要歸因于2-NAP，其在肥胖、腹型肥胖、全身脂肪量的權重分別為84.60%、82.30%、65.00%，其次是1-PHEN，分別為14.00%、14.50%、34.20%，見表5。

2.4 "Qgcomp模型

進一步使用Qgcomp模型驗證混合物的總體效應。研究發現PAH聯合暴露依舊與肥胖呈正相關，Qgcomp指數每增加一個四分位數，肥胖、腹型肥胖、全身脂肪量風險分別增加1.16倍（95%CI：1.05～ 1.27）、1.25倍（95%CI：1.14～1.37）和1.75倍（95%CI：1.00～3.05），見圖3。在所有肥胖指標中，2-NAP依舊是最大的正權重，3-FLUO為最大負相關權重，見表5。

3" 討論

WQS回歸和Qgcomp模型表明，PAH聯合暴露顯著增加肥胖的風險，全人群中PAH聯合暴露與肥胖有正向聯系。研究發現PAH化合物具有親脂性，易在脂肪組織中積累，血漿和尿液中PAH水平可能只是冰山一角，在脂肪組織樣本中發現的PAH濃度要高得多^[14]。一項動物實驗發現，母鼠產前PAH暴露可導致后代體質量和脂肪增加，引起環加氧酶、脂聯素等決定脂肪細胞分化和功能的基因表達異常^[15]。體外實驗發現，PAH可發揮內分泌干擾作用，表現為甲狀腺激素受體拮抗性，抑制甲狀腺激素對脂肪的分解代謝作用^[16]。一項關于PAH與兒童肥胖的NHANES研究顯示，兒童肥胖與PAH（芴、萘、菲和芘）代謝物分子質量總和呈正相關^[17]。韓國一項研究顯示PAH尿液代謝物與韓國成年人群的BMI呈正相關^[18]。這些與本研究混合暴露結果一致，但都僅限于將單一的PAH相加；而在本研究中，污染物的非可加性和非線性偏倚得到控制。

構建WQS回歸和Qgcomp模型進一步發現在混合暴露中2-NAP占主要的正權重。2-NAP作為PAH代謝物具有一定的氧化應激潛力。研究表明2-NAP可通過生成活性氧誘導氧化應激，導致細胞損傷和炎癥反應^[19]。細胞實驗發現長期暴露于2-NAP可刺激脂肪細胞的脂質積累^[20]。Ranjbar等^[21]研究顯示2-NAP可增加成人肥胖風險，與本研究結果一致。2-NAP是萘最重要的代謝產物，而萘是最簡單的二環PAH，極易揮發，常以氣相存在于空氣中，是吸煙和暴露于煙草煙霧環境最常接觸的PAH^[22-23]。煙草煙霧和PAH對肥胖存在協同作用，同時暴露可大大增加肥胖風險^[24]。萘是驅蛾劑和樟腦丸的關鍵活性物質，美國41%的驅蛾劑產品含萘，棉質衣服可吸收樟腦丸中的高濃度萘成為次要暴露來源^[22]。

本研究亦存在不足。首先，橫斷面的研究設計無法推斷PAH和肥胖的因果關系，需要更大規模的前瞻設計研究和毒理學實驗驗證。其次，研究結果的解釋僅限于特定的NHANES周期和有限的PAH代謝物。最后，橫斷面設計無法排除反向因果關系，建議未來研究采用縱向隊列設計，明確暴露與結局的時間關系。

通過WQS回歸和Qgcomp模型發現PAH共同暴露可對肥胖產生顯著的正向效應，其中2-NAP占主要的正權重。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–01–22）

（修回日期：2025–06–13）

通信作者：閆貽忠，電子信箱：Y202403students@163.com