【中圖分類號】 R979.1【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0475

【Abstract】BackgroundCancerisaleading causeof death among residents in China，accounting for23.1%of all disease-relateddeaths.Toaddresstheurgentneedsof patientswithseverelylife-threateningdiseases，theNationalMedical Products Administration（NMPA）allowstheuseofclinicalresponserates（RRs）asasurogateendpoint tosupportconditional approvalofnewdrugs.ObjectiveToanalye thecurrntsituationandcharacteristicsofnewanticancerdrugsapprovedinChina basedonclinicalRRsasasurrogateendpoint.MethodsThisstudysystematicallycollcteddataonanticancerdrugsapproved bytheNMPAfromOl7to2O23，focusingonanticancerdrugsandtheirindicationsthatwereapprovedbasedonRRsassurrogate endpoint.Thestudyanalyzedtheinitialapproval typesof thesedrugs（includingregularappovalandconditionalapproval）， thetypesof eficacyendpointsusedforsubsequentconversiontoregularappoval，clinicaltreatmentlines，trialdesignsfor initialdrugapprovalandpost-marketingconfirmation，drug mechanismclassfications，andcancertypes.Aditionally，the studycompared thediferences inRRsamonganticancerdrugswithdiferentNMPAapprovaltypes.ResultsFrom2017to 2023，NMPAapproved95indicationsfor68newanticancerdrugsbasedonRRsassurrogate endpointforadvancedormetastatic cancers.Among these，21（ 22.1% ）were granted regular approval，while 74（ 77.9% ）were conditionally approved. Of the 74 conditionally approved indications，13（ 17.6% ）were subsequently converted to regular approval. The median RRs for all 95 indications was 59.0% （ 35.8% ， 75.8% ）.Specifically，47（ 49.5% ）indications had RRs higher than or equal to 60% ，while 16 （ 16.8% ）hadRRs lower than 30 % [with15（ 93.8% ）of these being for second-line or higher treatment].There was no statisticallysignificant diference inRRsbetweenconditionallyapprovedandregularlyapprovedanticancerdrugs （ P =0.076） . ConclusionThe standardsforconditional approval of novelanticancer drugs in China basedonRRsare strictand show no significantdifferencecompared toregular aproval.TheRRsof the majorityof novelanticancerdrugs exced internationally recommended standards.

【Key words】 Antitumor drugs； Indications；Clinical response rate；Complete response rate；Conditional approval

癌癥是我國居民的主要死因「」。根據2021年全國死因監測系統的數據，癌癥導致的死亡在主要疾病死亡中的占比高達 23.1% ，且其所帶來的疾病負擔仍在持續增加[2]。目前臨床針對癌癥采用的治療方式主要為手術治療、放療以及以化療和靶向治療為主的藥物治療。癌癥的發現多為晚期且嚴重威脅生命，在發生轉移無法手術的情況下，抗癌藥物治療通常成為唯一的選擇。近年來，通過持續深化藥品審評審批制度改革，尤其是針對臨床亟需新藥的快速審批，國家藥品監督管理局（NMPA）不斷提升監管水平，在我國抗癌新藥獲批中取得了突出成績，同時創建了一系列加速抗癌新藥開發、審查和批準的項目，其中一項重要措施是允許以臨床緩解率作為替代終點來支持新藥的附條件批準，以便在比傳統總生存期更早的時間點獲得療效數據，縮短藥物臨床試驗的研發時間，使其盡早應用于無法繼續等待的嚴重威脅生命的疾病或亟需的患者[3]。然而，目前較少有系統性研究對這些獲批抗癌新藥的特征進行全面描述。本研究基于公開信息構建數據庫，在NMPA獲批的抗癌新藥中，對基于臨床緩解率替代終點上市新藥特征展開橫斷面調查，旨在為醫生和管理者提供抗癌新藥臨床決策證據支持，推動我國創新藥物發展，助力健康中國建設。

1資料與方法

1.1 資料來源

本研究使用NMPA公開發布的《國家藥品編碼本位碼》［4]，基于通用名識別2023-12-31前在我國獲批的所有抗癌新藥。針對每種抗癌新藥，進一步從藥品審評中心（CDE）獲取最新說明書和審核報告[5］。因并非所有說明書和審核報告在CDE公開可用，研究者進一步提取專業數據庫（醫藥魔方[6]、丁香園[7]、藥物生產廠家官網）信息，在官方數據庫基礎上進行手動檢索、提取與補充。基于說明書和審核報告，將抗癌新藥適應證獲批及其支持的關鍵性臨床試驗證據進行匹配，并通過美國國家醫學圖書館臨床試驗數據庫（ClinicalTrials.gov）和中國臨床試驗注冊中心官網，交叉驗證關鍵性臨床試驗信息[8]。通過 PubMed、Embase、中國知網及萬方數據知識服務平臺檢索最新發表的關鍵性臨床試驗文章，對信息進行核對[9]

1.2 研究藥物

納入標準：由于CA項目于2017年在我國引入，因此本研究僅納人2017—2023年NMPA基于臨床緩解率替代終點獲批上市的抗癌新藥及適應證。本研究的臨床緩解率的定義范疇同時涵蓋實體瘤和血液惡性腫瘤。其中，實體瘤依據實體瘤療效評價標準（ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors，RECIST）定義（腫瘤直徑縮小至 30% 或以下的部分緩解或完全緩解），該標準已在針對實體瘤的臨床試驗中廣泛采用「10]；血液惡性腫瘤基于正電子發射斷層-X線計算機斷層組合系統（PET-CT）掃描結果、臨床評估、全血細胞計數（例如：血液學完全緩解）、血清學檢測（例如：多發性骨髓瘤反應標準）、細胞遺傳學檢測（例如：主要細胞遺傳學緩解）和標志物分子緩解（例如：主要標志物分子緩解）評估[1]

排除標準：排除中藥、診斷產品和疫苗。

1.3納入分析的變量

主要結局指標為臨床緩解率，即各個關鍵性臨床試驗中，用來支持抗癌新藥及適應證首次獲批所依據的變量。次要結局指標為臨床完全緩解率。

研究同時還將以下變量納入分析，包括：抗癌新藥及適應證首次獲批時間；首次獲批類型（常規批準、附條件批準）；后續轉為常規批準所用療效終點類型基于總生存期、無進展生存期和臨床緩解率；臨床治療線數（一線治療、二線治療或以上）；用于初始藥物批準和上市后確認的試驗設計（隨機對照試驗是、否）；藥物機制分類（小分子靶向制劑、生物治療制劑、免疫治療制劑、細胞毒類化學治療制劑、細胞療法）；癌癥類型。

1.4 統計學方法

對所有收集的數據進行描述性分析。根據美國學者PRASAD[12]的標準將臨床緩解率進行五分位數分組。計量資料采用 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）表示，使用Mann-WhitneyU 檢驗比較不同NMPA批準類型的臨床緩解率。使用Kruskal-Wallis H 檢驗比較NMPA批準類型的子類別的臨床緩解率。統計分析和繪圖使用SPSS23.0和R版本4.4.1（R軟件包ggplot2，版本3.4.4）。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1基于臨床緩解率替代終點上市抗癌新藥適應證特征

2017—2023年，NMPA基于臨床緩解率替代終點為晚期或轉移性癌癥批準了68種抗癌新藥的95個適應證（圖1）。獲批的95個適應證中，21個（ 22.1% ）為常規批準，13個（ 13.7% ）為附條件批準后轉為常規批準。在獲得附條件批準的74個適應證中，2個（ 2.7% ）證明了總生存期的臨床獲益，9個（ 12.2% ）證明了無進展生存期的臨床獲益，2個（ 2.7% ）繼續以緩解率支持臨床獲益，61個（ 82.4% ）的附條件批準尚未轉為常規批準（表1）。

在95個支持適應證獲批的試驗中，11個（ 11.6% ）為隨機對照試驗，84個（ 88.4% ）為非隨機對照試驗（包括單臂試驗、非隨機多隊列比較試驗、劑量比較試驗）。在74個獲得附條件批準的抗癌新藥適應證中，12個（ 16.2% ）已完成用于滿足上市后要求的隨機對照試驗。藥物機制分類顯示，小分子靶向制劑和免疫類生物藥分別占基于臨床緩解率替代終點上市抗癌新藥適應證的 49.5% （47/95）和 33.7% （32/95）（表1）。

在基于臨床緩解率替代終點獲批的95個適應證中，臨床緩解率中位數為 59.0% （ 35.8% ， 75.8% ）。關鍵性臨床試驗樣本量中位數為99.0（71.0，138.0）。78個（ 82.1% ）適應證關鍵性臨床試驗報告了完全緩解率，完全緩解率為 8.9% （ 2.1% ， 26.6% ）。48個（ 50.5% ）適應證關鍵性臨床試驗報告了緩解持續時間，30個（ 31.6% ）緩解持續時間超過了12個月（表1）。

2.2不同獲批類型的適應證臨床緩解率替代終點效應量比較

在所有納入獲批的適應證中，47個（ 49.5% ）適應證的臨床緩解率 ?60% ；67個（ 70.5% ）適應證的臨床緩解率 ?40% ；僅28個（ 29.5% ）適應證的臨床緩解率 lt;40% 。在臨床緩解率 lt;30% 的16個適應證中，15個（ 93.8% ）為二線或更高線治療。在報告了完全緩解率的78個適應證中，11個（ 14.1% ）適應證的完全緩解率高于 40% ，18個（ 23.1% ）適應證的完全緩解率?30% ，26個（ 33.3% ）適應證的完全緩解率 ?20% 42個（ 53.8% ）適應證完全緩解率 lt;10% （表2）。

附條件批準后轉為常規批準的13個抗癌新藥適應證臨床緩解率分布見圖2。附條件批準抗癌新藥與常規批準抗癌新藥臨床緩解率比較，差異無統計學意義（ P=0.076 ）。尚未轉為常規批準的附條件批準適應證緩解率分布見圖3。通過常規批準上市、附條件批準后轉為常規批準與尚未轉為常規批準的抗癌新藥臨床緩解率比較，差異無統計學意義（ P=0.206 ）。常規批準和經附條件批準上市后尚未轉為常規批準的抗癌新藥臨床緩解率比較，差異無統計學意義（ P=0.195 ）（表3）。此外，具有隨機臨床試驗結果的適應證（ n=23 ）（中位數為 56.1% ）與沒有此類結果的適應證（ n=72 ）（中位數為 60.4% ）臨床緩解率比較，差異無統計學意義（ Z=-0.404 ， P=0.686 ）。

3討論

研究團隊基于前期文獻檢索和資料查閱，目前針對我國基于臨床緩解率替代終點上市抗癌新藥的調查較少。我國一直在推進藥品審評審批制度的深化改革，以加速臨床亟須新藥的審評審批。隨著新藥研發技術的快速演變，生物醫藥產業進入了新的發展階段。特別是附條件批準政策的實施，使得基于臨床緩解率替代終點的抗癌新藥成為新藥審批過程中的重要對象。自2017年附條件批準路徑引入以來，充許基于替代終點（如臨床緩解率）進行藥物審批，顯著縮短了抗癌新藥從研發到上市的周期，尤其針對晚期癌癥、罕見病等嚴重威脅生命的疾病，該政策促使大量具有突破性療效的抗癌新藥加速進入市場，滿足醫療需求。同時，政策還推動了國際多區域臨床試驗的本土化實施，使我國新藥審批逐步與國際標準接軌，例如參考美國的加速審批路徑（accelerateapproval，AA）等，加快了國際創新藥的同步引入[13]。本研究通過對我國2017—2023年基于臨床緩解率替代終點上市抗癌新藥的橫斷面調查，主要有以下幾點發現：首先，我國基于臨床緩解率獲批的抗癌新藥具有較高的抗癌活性，以獲得常規批準的抗癌新藥更為突出；第二，進一步比較不同獲批途徑下臨床緩解率發現，常規批準與附條件批準抗癌新藥在臨床緩解率方面差異并不顯著；第三，在附條件批準轉常規批準的抗癌新藥中，基于無進展生存期替代終點結局的占比較高。

美國食品藥品監督管理局（FDA）、歐盟藥監局（EMA）和日本藥品與醫療器械管理局（PMDA）在抗癌藥審批上均歷經演變，早期側重臨床緩解率等替代指標，后逐漸重視總生存期等直接臨床獲益證據。FDA和EMA分別于1992年和2005年設立快速審批通道，加速了藥物上市，但也面臨部分藥物缺乏生存獲益驗證的問題[14]。PMDA早期依賴臨床緩解率，后加強總生存期要求，并通過再審查制度進行上市后驗證[15]。上述機構均需在加速審批與確保療效間尋求平衡。通過對基于臨床緩解率獲批的抗癌新藥研究，本研究發現臨床緩解率中位數為 59.0% ，其中常規批準抗癌新藥臨床緩解率中位數高達 67.6% ，附條件批準轉為常規批準抗癌新藥中位臨床緩解率為 66.0% 。臨床緩解率是評價新藥抗癌活性的重要指標。傳統上認為當臨床緩解率 ?60% 時，即證明該藥物具有較強的抗癌活性，在這種情況下，臨床緩解率可作為批準抗癌新藥上市的重要依據。

以往針對美國FDA基于臨床緩解率替代終點上市抗癌新藥研究顯示，臨床緩解率高于 60% 的獲批適應證僅占 21.2% （18/85），全部獲批適應證的臨床緩解率中位數僅為 41.0% （ 27.0%～58.0% ），且尚未從附條件批準（FDA命名為加速批準：acceleratedapproval）轉為常規批準的抗癌新藥，其臨床緩解率低于已獲得常規批準抗癌新藥的臨床緩解率（ P=0.020 ）[12］。本研究發現我國臨床緩解率 ?60% 的獲批適應證占 49.5% （47/95），全部獲批適應證的臨床緩解率中位數為 59.0% （ 35.8% 75.8% ），且尚處在附條件批準的抗癌新藥，其臨床緩解率與已獲得常規批準的抗癌新藥之間差異無統計學意義（ P=0.195 ），展現出我國附條件批準在實際執行過程中更為嚴格的科學合理性?！丁笆奈濉眹宜幤钒踩按龠M高質量發展規劃》中明確了“四個最嚴”的標準，并要求認真落實[16］。我國抗癌新藥基于較高的臨床緩解率通過附條件批準的現況，彰顯了新藥審評審批的科學嚴格，同時正加快推動我國從制藥大國向制藥強國的跨越。

同時，本研究發現，小分子靶向藥物主要是替尼類藥物，包括各種酶和激酶類的化合物分子抑制劑占抗癌新藥近半數（ 49.5% ）。這與美國近年來上市的替尼類抗癌新藥的占比趨勢類似，即細胞毒類藥物占比越來越少，而靶向新藥逐漸成為主流[17]。此外，隨著免疫檢查點，例如PD-1/PD-L1、CTLA-4等高效靶點的發現，我國抗腫瘤免疫途徑治療藥物取得快速發展，本研究發現這類藥物占比達到1/3以上（ 33.7% ）。由于近年來分子靶向藥物和免疫途徑治療藥物療效突出「18]，在國際上常獲得突破性療法的批準，其對應的關鍵性臨床試驗（pivotaltrials）絕大多數采納替代性研究終點（surrogateendpoints）［19]。這些趨勢和本研究結果類似，表明我國抗癌新藥在趕超國際前沿，達到國際先進水平。

以往研究顯示，在加速批準轉為常規批準的29個抗癌新藥適應證中， 20.7% （6/29）基于總生存期獲益，55.2% （16/29）基于無進展生存期獲益， 24.1% （7/29）基于緩解率獲益［12]。本研究發現，在附條件批準轉為常規批準的13個抗癌新藥適應證中， 15.4% （2/13）基于總生存期獲益，基于無進展生存期替代終點的占比較高，為 69.2% （9/13）。由此看出，盡管一些抗癌新藥憑借較高的臨床緩解率獲得了批準，但仍需通過進一步研究驗證其以總生存期結局為代表的長期臨床獲益[20]。例如，在研究設計方面，可在將總生存期設置為主要終點的基礎上，同時結合無進展生存期和患者報告結果（patient-reportedoutcome，PRO）等次要終點，獲得患者更加全面的臨床獲益。同時，為確保試驗數據的有效性和安全性測量的準確性，可增加建立獨立的終點裁決實體，采用“獨立審查委員會”或“盲態獨立審查委員會”的裁決機構；在安全性評估方面，特別是在識別藥物不良反應和因果關系方面，可建立安全審查委員會，以更準確地評估并做出相關決策和裁決。

附條件批準多基于非隨機對照試驗（通常以單臂試驗或非隨機多隊列研究為主）的研究設計開展[12]。在適應證不涉及罕見疾病或某疾病的罕見亞型時，獲批的適應證要求通過后續隨機對照臨床試驗來滿足上市后療效要求。本研究發現，基于臨床緩解率替代終點上市抗癌新藥臨床試驗樣本量中位數為99例，其中已獲得常規批準適應證關鍵性試驗樣本量中位數為120例，尚未轉為常規批準適應證樣本量中位數為86例。上述樣本量均提示了對于多數適應證，開展后續隨機對照試驗的可行性。同時研究還發現，我國目前基于臨床緩解率替代終點批準的適應證有 64.2% （61/95）開展了隨機對照試驗，高于歐美發達國家的 40.0% （34/85）[12]。相信在規范嚴格的審評制度下，隨著今后研究的不斷推進，隨機對照試驗的比例會有進一步提升。

局限性方面，本研究在匯總臨床緩解率時，沒有采用薈萃分析的方法進行數據合并。因臨床緩解率概念的界定多因癌癥類型的不同有所區別，在血液惡性腫瘤中體現更為明顯，不同適應證抗癌新藥之間可能存在異質性。今后研究可對適應證進行細分，在減少異質性的前提下，回答不同人群特征下抗癌新藥臨床緩解率的效應量大小。

4小結

我國基于臨床緩解率替代終點獲批上市的抗癌新藥以小分子靶向制劑和免疫治療制劑為主，且普遍具有較高的抗癌活性。我國抗癌新藥基于臨床緩解率通過的附條件批準上市的標準嚴格，目前的橫斷面研究未發現常規批準與附條件批準抗癌新藥適應證臨床緩解率之間的顯著差異。今后需重點關注尚未轉為常規批準的附條件批準新藥，加強對隨機對照試驗開展的監督，鼓勵驗證抗癌新藥在總生存期方面的長期臨床獲益。

作者貢獻：朱婷、黃亞芳提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文及論文的修訂；朱婷、鐘錦佳、吳昊進行數據的收集與整理，統計學處理，表格的繪制與展示；黃亞芳負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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