磁共振成像指導急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療效果的真實世界研究

【摘要】背景缺血性腦卒中有較高致殘率和致死率，部分患者發病時間難以確認，對這部分患者的治療較為重要。目的探索基層醫院在缺少CT灌注情況下，對于發病時間不明的急性缺血性腦卒中患者利用磁共振成像（MRI）的彌散加權成像（DWI）－液體衰減反轉恢復（FLAIR）不匹配指導靜脈溶栓的有效性和安全性。方法回顧性選取2020年3月—2024年2月在杭州市臨安區第一人民醫院治療的460例急性缺血性腦卒中患者為研究對象。排除大血管閉塞性病變，選擇最后看起來正常時間 gt;4.5h 以及發現癥狀到啟動治療 lt;4.5h 的不明發病時間急性缺血性腦卒中患者，經MRI評估存在DWI/FLAIR不匹配，接受靜脈溶栓治療者納入溶栓組；在明確時間窗為 4.5h 內或不明發病時間急性缺血性腦卒中患者存在DWI/FLAIR不匹配可以靜脈溶栓治療而拒絕靜脈溶栓治療者納入對照組。收集臨床結局指標，包括早期神經功能、 24h 美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、出血性轉化、癥狀性顱內出血（sICH）及 90d 改良Rankin量表（mRS）評分、 90d 死亡情況，并記錄阿替普酶過敏反應、轉入重癥監護病房（ICU）情況。比較兩組治療的有效性和安全性。采用單變量分析及多因素Logistic回歸模型分析早期神經功能改善的影響因素。結果研究最終納入溶栓組83例，其中男性51例（ 61.4% ），平均年齡（ 70.1±12.4 ）歲；對照組55例，其中男性32例（ 58.2% ），平均年齡（ 70.6±13.4 ）歲。溶栓組患者基線NIHSS評分高于對照組，癥狀識別－就診時間長于對照組（ Plt;0.05 ）。溶栓組患者早期神經功能改善率［ 50.6% （42/83）］高于對照組[ 23.6% （13/55）]（ Plt;0.05 ）；兩組患者 24h NIHSS評分、出血性轉化發生率、SICH發生率比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。男性和女性在早期神經功能改善方面比較，差異無統計學意義［溶栓組：男性26例（ 61.9% ）、女性16例（ 38.1% ）， x²=0.008 ， Pgt;0.05 ，對照組：男性6例（ 46.2% ）、女性7例（ 53.8% ）， χ²=1.012 ， Pgt;0.05 ］。多因素Logistic回歸分析結果顯示，靜脈溶栓是早期神經功能改善的影響因素（ OR=2.891 ， 95%CI=1.319～6.337 ， _P=0.008 ）。調整變量后結果顯示，院前通知聯合靜脈溶栓是早期神經功能改善的影響因素（ OR=6.938 ， 95%CI=3.120～15.427 ， Plt;0.001 ）。結論在輕中度缺血性腦卒中伴無大血管病變的情況下，基層卒中中心利用MRI指導靜脈溶栓可為不明發病時間的缺血性腦卒中患者提供短期益處，且實施院前通知可能更有利于患者早期神經功能恢復。

【關鍵詞】卒中；醒后卒中；不明發病時間卒中；靜脈溶栓；院前通知；磁共振成像；觀察性研究【中圖分類號】R743【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0442

【Abstract】BackgroundIschemic stroke hasa high rate of disabilityand mortality，and for some patients，the onsetime isdificulttoconfim，makingtreatmentforthesepatientsparticularlyimportant.ObjectiveToexploretheeicacy andsafetyof intravenous thrombolysis inpatients withacute ischemic strokeofunknownonset time，guded bythe mismatch betweendiffusion-weightedimaging（DWI）andfluid-attenuated inversionrecovery（FLAIR）onMRI，inprimaryhospitalslacking CTperfusion.MethodsAretrospectiveanalysiswasperformedon46Opatients withacute ischemic stroketreated in theFirst People's HospitalofLin'anDistrict，Hangzhou，from March 2O2O to February2O24.Patients with acute ischemic strokeandunknownonset time，excluding large veseloclusion，wereselected if theirlast known normal time was gt;4.5 hours andthe time fromsymptomonset to treatmentinitiationwaslt;4.5 hours.Those withDWI/FLAIR mismatchonMRIwhoeceived intravenous thrombolysiswereincludedinthethrombolysis group.Thecontrolgroupconsistedofacuteischemic strokepatients， withinaclear time windowof4.5 hoursorwithanunknownonset timehadDWI/FLAIRmismatchpresentandwereeligible for intravenous thrombolysis，butrefusedthetreatment.Clinical outcome measures werecolected，including early neurological improvement，NIHSS scoreat 24 hours，hemorrhagic transformation，symptomatic intracranial hemorrhage（sICH），90- day Modified Rankin Scale（mRS）score，90-day mortality，and recordedoccurrencesof alteplaseallergic reactionsand ICU admisions.Theeficacyandsafetyoftreatment betweenthetwo groupswere compared.Univariateanalysis andmultivariable binaryLgisticregresion modelswereused toanalyze the influencing factorsofearly neurological improvement.ResultsA total of 83 patients were included in the thrombolysis group，51（ 61.4% ）were male，with a mean age of （ 70.1±12.4 ） years. The control group had 55 patients，with 32（ 58.2% ） male and a mean age of （ 70.6±13.4 ）years.The thrombolysis group had a higher baseline NIHSS score and longer symptom recognition-to-admisson time than the control group（ Plt;0.05 ）. The earlyneurological improvementrateinthe thrombolysis group［5O.6%（42/83）]wassignificantlyhigherthanthat inthe control group[23.6%（13/55）]（ Plt;0.05 ）.There were no significant differences between the two groups in NIHSS score at 24 hours，hemorrhagic transformation rate，or symptomatic intracranial hemorrhage rate （ Pgt;0.05 ）.When comparing males andfemales intermsofearlyneurologicalimprovement，nosignificantdiffrences werefound［thrombolysis group：males 26 （61.9 % ），females 16（ 38.1% ）， ， Pgt;0.05 ；control group： males 6（ 46.2% ），females 7（ 53.8% ）， χ²=1.012 ，Pgt;0.05].Multivariate Logistic regresion analysis showed that intravenous thrombolysis was an influencing factor forearly neurological improvement（OR=2.891，95%CI=1.319-6.337，P=0008）.Afteradjusting for variables，theresult indicatedthatpre-hospitalnotificationcombinedwithintravenousthrombolysis wasaninfluencingfactorforearlyneurological improvement（0R=6.938，95%CI=3.120-15.427， P lt;0.001）.Conclusion In case of mild to moderate ischemic stroke withoutlargeveselocusion，primarystrokecentersusingMRItoguideintravenousthrombolysiscanprovideshort-tembeefits forischemicstrokepatientswithunknownonsetime.Additionall，implementingpre-hospitalnotificationmaybemorebeneficial for early neurological recovery in these patients.

【Key Words】Stroke;Wake-up stroke；Unknown onset time stroke; Intraveous thrombolytic；Pre-hospital notification；Magnetic resonance imaging；Observational study

急性缺血性腦卒中（acuteischemicstroke）是致殘和死亡的主要原因之一。超早期使用阿替普酶（重組組織纖溶酶原激活劑，recombinant tissue plasminogenactivator，rt-PA）進行靜脈溶栓治療已被證明在發病4.5h 內是有效的。然而，許多急性缺血性腦卒中患者較晚到達急診室，錯過了靜脈溶栓治療時間窗，這類患者多數具體發病的時間不明。據報道， 14%～25% 的急性缺血性腦卒中患者在急診室就診時癥狀發作時間未知，大部分為醒后卒中[1］。此外，失語癥患者和認知功能障礙患者可能無法判斷他們的癥狀是何時開始的。如果發病時間未知，則特定的影像學方法可以幫助確定如何進行溶栓治療。一種選擇是基于磁共振成像（MRI）的磁共振彌散加權成像（DWI）-液體衰減反轉恢復（FLAIR）不匹配概念。研究證明，DWI-FLAIR不匹配模式在癥狀發作后 4.5h 內識別缺血性病變，特異度為 78% ，陽性預測值為 83%^[2] 。WAKE-UP研究［3]根據不匹配模式指導靜脈溶栓，結果顯示，MRIDWIFLAIR不匹配進行rt-PA治療患者的獲益明顯。然而，

rt-PA治療患者的嚴重腦實質出血也更常見。另外，考慮到基層醫院是許多急性缺血性腦卒中患者的首診之地，會碰到許多首診不明發病時間的急性缺血性腦卒中患者，對于這部分患者既往多采取的是放棄靜脈溶栓策略，或轉上級醫院進行多模式CT評估，但存在部分急性缺血性腦卒中患者在轉院途中加重或轉上級醫院時已錯過靜脈溶栓治療時間窗。盡管多模式CT在急診腦卒中患者應用更加方便和常用，但大部分基層醫院缺乏多模式CT的技術，相反，目前大部分基層醫院擁有MRI設備及掌握相關技術。

因此，本研究旨在探索在基層醫院因缺少CT灌注情況下，對于發病時間不明的急性缺血性腦卒中患者利用MRI的DWI/FLAIR不匹配指導靜脈溶栓的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性選取2020年3月—2024年2月在杭州市臨安區第一人民醫院治療的460例急性缺血性腦卒中患者為研究對象?；颊呔涍^顱腦CT平掃篩查，排除顱內出血，選擇最后看起來正常時間 gt;4.5h 以及發現癥狀到啟動治療 lt;4.5h 的不明發病時間急性缺血性腦卒中患者，經MRI評估存在DWI/FLAIR不匹配，接受靜脈溶栓治療者納入溶栓組；在明確時間窗為 4.5h 內或不明發病時間急性缺血性腦卒中患者存在DWI/FLAIR不匹配可以靜脈溶栓治療而拒絕靜脈溶栓治療者納入對照組。

納入標準：（1）年齡 ?18 歲；（2）醒后卒中或由其他原因（如失語或意識障礙的患者沒有目擊者）導致發病時間不明的腦卒中；（3）存在神經功能缺損的體征；（4）顱腦CT平掃顯示無顱內出血，且未見早期腦梗死的低密度改變或大面積腦梗死的影像改變；（5）最后1次已知無癥狀距離開始治療 gt;4.5h ，預計經MRI篩查后，癥狀識別時間距離開始治療時間（靜脈溶栓） lt;4.5h ；（6）急性缺血性腦卒中患者MRI成像顯示“DWI-FLAIR不匹配”模式。

排除標準：（1）存在 靜脈溶栓治療的禁忌證；（2）合并大血管閉塞擬行橋接或直接機械取栓；（3）MRI質量差，無法根據研究方案進行解釋；（4）FLAIR顯示存在明顯的實質高信號，對應于急性DWI病變。本研究已通過杭州市臨安區第一人民醫院醫學倫理委員會審批（倫理號：202323），患者或其家屬簽署了診療知情同意書。

1.2 院內診治流程

所有急性缺血性腦卒中患者開通綠色通道，配備1名腦卒中小組神經內科醫生跟隨患者行檢查，神經內科醫生及影像醫師負責閱片。所有患者達到急診行心電監護、測血壓、末梢血糖檢測及抽血、心電圖檢查、留置肘正中靜脈置管。使用時間追蹤質控管理，記錄各節點時間，包括急診入院時間、完成顱腦CT平掃時間、完成顱腦MRI時間、靜脈溶栓時間。明確發病時間窗內患者顱腦CT平掃檢查后予溶栓治療，不明發病時間卒中患者在顱腦CT平掃檢查后立即安排顱腦MRI檢查[掃描序列包括FLAIR、DWI、磁共振血管造影（MRA）]，由腦卒中小組醫生和1名護士護送急性缺血性腦卒中患者行上述檢查，腦卒中小組醫師在行檢查同時與患者家屬溝通溶栓事宜，對于MRI檢查結束判斷為DWI/FLAIR不匹配，簽署知情同意，推注rt-PA。靜脈溶栓結束 24h 再次進行顱腦CT平掃。

1.3影像學的掃描和篩選方法

采用美國GE16排螺旋CT行顱腦CT平掃，參數如下：頭顱軸位掃描，螺距 1.375：1 ，間隔 10mm 120kV ， 130mA 。采用1.5TMRI掃描儀（荷蘭飛利浦）。

掃描序列包括：彌散加權成像（DWI）、時間飛躍法三維血管成像（3D-TOFMRA）、T2液體衰減反轉恢復（FLAIR）序列。具體成像參數如下：軸位FLAIR序列的參數為重復時間（TR） 7000ms ，回波時間（TE）145ms ，矩陣 256×192 ，視野 240mm×240mm ；軸位DWI序列的參數為TI AA6200ms ，TE 126ms ，矩陣96×128 ，視野 240mm×240mm ， ；所有掃描序列層厚 5.0mm ，層間距 1.5mm ，根據 Δb=1000 s/mm² DWI圖像，由系統自帶軟件得出ADC圖像。MRA采用3D-TOF-MRA序列：重復時間 27ms FA 20^° ，層厚 1.4mm ，BWTH25。圖像分析：DWI-FLAIR不匹配定義為DWI高信號病變，FLAIR序列上沒有相應的信號改變，由1名影像科醫師和1名神經內科醫師獨立分析圖像。

1.4靜脈溶栓藥物及使用方法

靜脈溶栓治療中使用的藥物為阿替普酶（德國勃林格殷格翰制藥公司，商品名為愛通立，批準文號：S20160055，規格為 50mg/ 瓶、 25mg/ 瓶），用法：0.9mg/kg ，靜脈注射，總劑量 ?90mg ， 10% 劑量在 1min 內靜脈推注完畢，剩余 90% 劑量在 60min 靜脈微泵注射完畢[4]

1.5基線觀察指標及相關定義

收集患者基線資料，包括：年齡、性別、BMI、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥、心房顫動、吸煙史、既往腦梗死/短暫性腦缺血發作（transientischemicattack，TIA）史、既往抗血小板/抗凝藥物使用史、入院收縮壓、入院舒張壓、住院天數、基線美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）［5]評分、入院血糖、病因分型、最后正常-就診時間、癥狀識別－就診時間、人院-CT完成時間、人院-MRI完成時間、入院-靜脈溶栓時間、院前通知。

相關標準及指標定義：（1）糖尿病史：空腹血糖?7.0mmol/L 或糖負荷后 2h 血糖 ?11.1mmol/L ，或者自報在本研究前已經被確診為糖尿病，使用降血糖藥物或者注射胰島素治療。（2）高血壓史：自報在本研究前已經被確診為高血壓，正服降血壓藥物治療，或2次血壓 ?140/90mmHg （ 1mmHg=0.133kPa ）；血壓測量使用校正后的歐姆龍電子血壓計（HEM-752FUZZY，大連，中國）受試者靜坐 5min ，測量非優勢臂。（3）高脂血癥：總膽固醇 gt;5.70μmol/L ，或三酰甘油 gt;2.02 μmol/L 。（4）吸煙史：在過去的6個月中每天至少吸1支煙或者每周至少吸7支煙。（5）病因分型參照TOAST分型標準[6]。（6）院前通知：即通過“120”等急救轉運系統到院，使院內各相關部門就位。

1.6 臨床結局指標及相關定義

收集臨床結局指標，包括早期神經功能、 24h

NIHSS評分、出血性轉化、癥狀性顱內出血及90d改良Rankin 量表（Modified Rankin Scale， mRS ）[7]評分、90d 死亡情況。早期神經功能改善： 24h NIHSS評分較基線NIHSS評分降低 ?4 分或癥狀完全緩解。出血性轉化包括出血性梗死（hemorrhagicinfarctiom，HI）和腦實質血腫（parenchymal hemorrhage，PH）。 HI^[3] ：溶栓后 24h 復查顱腦CT平掃提示梗死灶邊緣少量滲血或梗死范圍內片狀出血灶，但無占位效應。 PH^[3] ：有血腫，伴有占位效應。癥狀性顱內出血：參照SITS-MOST標準[8]，癥狀性顱內出血定義為在溶栓治療后 22～36h 出現局部或遠隔部位的PH2型出血，導致神經功能的惡化，且NIHSS評分升高 ?4 分或導致死亡；PH2型出血定義為顱內血腫體積 gt; 梗死體積的 30% ，且伴有占位效應或遠隔部位出血。記錄阿替普酶過敏反應、轉入重癥監護病房（ICU）情況。

1.7 統計學分析

采用SPSS25.0及 R4.3.3 軟件進行統計學分析，采用Shapiro-Wilk檢驗數據是否符合正態分布。正態分布的連續變量以（ ）表示，兩組間比較采用獨立樣本Φ_t 檢驗；非正態分布的計量資料以 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用Pearson χ² 檢驗，但在樣本量較小的情況下，使用連續性修正 χ² 檢驗或Fisher's精確概率法檢驗。單因素分析中 P?0.10 的變量或根據臨床情況作為自變量納入多因素Logisic回歸模型進行分析，探討早期神經功能改善的獨立影響因素，以優勢比（oddsratio，OR）及其 95% 可信區間（confidentialinterval， CI ）表示。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般情況

460例急性缺血性腦卒中患者中87例為大血管閉塞性病變，32例入急診室明確發病時間超過 4.5h ，6例MRI質量差無法進行分析，余下335例急性缺血性腦卒中患者中280例給予靜脈溶栓治療，其中79例存在DWI/FLAIR不匹配、4例DWI/FLAIR部分不匹配，遂納入溶栓組（ n=83 ）；55例患者因家屬或相對禁忌證等原因放棄靜脈溶栓治療遂納入對照組（ n=55 ），其中9例DWI/FLAIR不匹配。

溶栓組中醒后卒中79例，4例存在認知障礙難以追溯發病時間。兩組患者年齡、性別、BMI、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥、心房顫動、吸煙史、既往腦梗死/TIA史、既往抗血小板/抗凝藥物使用史、入院收縮壓、入院舒張壓、住院天數、入院血糖、TOAST分型、入院-CT完成時間、院前通知情況比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）；溶栓組患者基線NIHSS評分高于對照組，癥狀識別－就診時間長于對照組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ），見表1。

2.2溶栓組和對照組患者臨床結局比較

溶栓組患者早期神經功能改善率高于對照組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）；兩組患者 24hNIHSS 評分、出血性轉化發生率、癥狀性顱內出血發生率比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表2。男性和女性在早期神經功能改善方面比較，差異無統計學意義［溶栓組：男性26例（ 61.9% ）、女性16例（ 38.1% ），x²=0.008 ， Pgt;0.05 ；對照組：男性6例（ 46.2% ）、女性7例（ 53.8% ）， x²=1.012 Pgt;0.05 ]。

溶栓組患者中3例發生癥狀性顱內出血，其中1例為病灶側大腦半球大量出血，發生腦疝而死亡；1例為雙側大腦半球及蛛網膜下腔的出血，死亡；1例為梗死灶體積 30% 的出血。溶栓組1例對阿替普酶過敏患者表現為口唇、咽喉部的水腫，予激素治療后好轉。對照組1例患者因誤吸轉入ICU治療后好轉。

6例患者失去長期隨訪，其中溶栓組2例，對照組4例；兩組患者 90dmRS 評分0＼～1分者所占比例、 90d 死亡率比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表2。溶栓組3例死亡患者中，2例患者因前文提到大面積腦出血死于腦疝，1例患者在卒中后52d因肺部感染導致呼吸衰竭死亡；對照組中1例患者在卒中后34d死于心肌梗死并心功能衰竭。

2.3靜脈溶栓對早期神經功能的影響

單因素分析顯示，早期神經功能改善和無改善患者年齡、性別、BMI、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥、心房顫動、吸煙史、既往腦梗死/TIA史、既往抗血小板/抗凝藥物使用史、入院收縮壓、入院舒張壓、住院天數、入院血糖、TOAST分型、院前通知比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）；早期神經功能改善患者靜脈溶栓所占比例、基線NIHSS評分高于早期神經功能無改善患者，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ），見表3。

以早期神經功能改善為因變量（賦值：是 ⁼¹ ，否=0 ），將單因素中 P?0.1 的變量（靜脈溶栓賦值：有⁼¹ ，無 =0 ；基線NIHSS評分賦值：實測值；高血壓史賦值：有 ⁼¹ ，無 =0 院前通知賦值：有 ⁼¹ ，無 =0 ）分別納入多因素Logistic回歸分析。模型1：納人自變量高血壓史、基線NIHSS評分、靜脈溶栓后結果顯示，靜脈血栓是早期神經功能改善影響因素（ Plt;0.05 ）。模型2：納入自變量高血壓史、基線NIHSS評分、靜脈溶栓、院前通知后結果顯示，靜脈溶栓是早期神經功能改善的影響因素（ OR=2.891 ， 95%CI=1.319～6.337 P=0.008 ）。模型3：納入自變量高血壓史、基線NIHSS評分、院前通知聯合靜脈溶栓后結果顯示，院前通知聯合靜脈溶栓是早期神經功能改善的影響因素（ OR=6.93895%CI=3.120＼～15.427， Plt;0.001 ），見表4。

3討論

發病時間不明的急性缺血性腦卒中在臨床中比較常見，因研究方法和規模不同，不同文獻中發病時間不明的缺血性腦卒中占所有缺血性腦卒中的比例不同，MORADIYA等［9在全球范圍內收集17398例缺血性腦卒中患者的資料進行分析顯示，醒后卒中占所有卒中的 29.6% ，這也是迄今為止樣本量最大的流行病學資料。NAGAI等[10]報道的一項前瞻性研究提示，醒后卒中占缺血性腦卒中的 20% 。國內基本上以回顧性研究為主[1I-12]，不明發病時間卒中占缺血性腦卒中比例12%～24.5% 。目前國內及國外研究對不明發病時間的缺血性腦卒中治療的有效性及安全性仍有爭議，國內研究［11-12]均以選擇明確發病時間窗內行靜脈溶栓作為對照，本研究以急診可進行靜脈溶栓但未行溶栓治療的作為對照，在真實世界中，探索在基層卒中中心利用影像學指導不明發病時間的缺血性腦卒中行靜脈溶栓治療的有效性和安全性。

既往多項卒中研究以 90dmRS0～1 分作為良好功能結局指標[3，14]，本研究采用溶栓后 24h NIHSS評分較基線NIHSS評分降低4分及以上或完全緩解作為評價指標，NIHSS評分為疾病嚴重程度的評價指標，得分變化2分或更多提示患者的臨床狀態出現重要變化，本研究認為評價靜脈溶栓的實際治療效果可能更好地反映在NIHSS評分中，而不僅僅是 90dmRS 評分，后者更依賴于各種其他因素，比如后期并發癥的治療水平、多種藥物的使用情況、康復治療的質量和可獲得性以及家庭提供的支持和社會經濟地位等因素影響。值得注意的是，不同研究采用不同的早期神經系統改善評價指標。在美國國家神經疾病和卒中重組組織纖溶酶原激活劑卒中研究試驗（NINDS）中［15］，采用在治療后 24h 癥狀完全緩解或NIHSS評分較基線降低4分或以上，本研究采用與NINDS試驗相似的評價指標。此外，多項研究［16-18]支持使用溶栓后短期 NIHSS 評分變化作為結局，認為其與90dmRS評分的功能結局相關。JANTASRI等[16]研究證明，溶栓后 24h NIHSS評分的2分差異可預測3個月的功能結局。在另一項研究中，早期神經系統改善定義為溶栓后的絕對評分低于4分或更低，是3個月預后良好的獨立預測因子［17]。ANNUS等[19]研究亦是一項真實世界評估DWI-FLAIR指導靜脈溶栓的研究，該項研究的中位住院時間為 5d ，以出院時NIHSS評分替代 24h NIHSS評分，以出院NIHSS評分的降低作為溶栓短期有效的評價指標。

本研究以NIHSS評分作為評價指標，溶栓組和對照組神經功能改善率分別為 50.6% 和 23.6% ，且改善率比較具有統計學差異，這與ANNUS等［19］研究結果類似，提示本研究的實際數據支持利用顱腦MRI的DWI-FLAIR不匹配概念指導無大血管閉塞性急性缺血性腦卒中的rt-PA靜脈溶栓治療。本研究亦對兩組患者進行了隨訪，以 90dmRS 評分0＼～1分作為功能結局指標進行比較，分別為 56.8% （46/81）和 41.2% （21/51），兩組比較無統計學差異，而WAKE-UP研究［3］以 90dmRS 評分0＼～1分作為結局，溶栓組和對照組分別為 53.3% 和41.8% ，兩組比較有統計學差異，本研究與WAKE-UP研究結果不同的原因可能是本研究樣本量較少。其次，本研究為真實世界研究，存在選擇偏倚，對照組未予溶栓一部分原因與癥狀相對較輕有關，導致 mRS 評分0＼～1分的患者比例相對較高。

在安全性結果方面，本研究與WAKE-UP研究［3]的溶栓組NIHSS評分的中位數均為6。本研究中癥狀性顱內出血發生率為 3.6% ，與WAKE-UP研究［3］中癥狀性顱內出血（PH2型）發生率為 4.0% 類似。國內另一項研究結果顯示患者癥狀性顱內出血率為 5.9%^[20] ，其采用的標準為ECASSI標準。另外，本研究溶栓組出血性轉化發生率為 10.8% ，低于國內其他研究，其出血性轉化發生率為 27.8%^[20] ，其原因可能與本研究溶栓組基線NIHSS評分較低有關。在一項溶栓試驗的薈萃分析中，嚴重顱內出血的發生率為 5.2% [21]。另外，本研究雖然提示溶栓組出血性轉化率高于對照組（ 10.8% 與 5.5% ），但兩組差異無統計學意義。因本研究以未溶栓作為對照，根據1995年NINDS研究[15］中溶栓組有 6.4% 的癥狀性顱內出血發生率，出血性轉化發生率約為 15% ，死亡率約為 17% ，均高于安慰劑組，該研究首次證實了缺血性腦卒中發作后 ³h 內進行靜脈溶栓治療的有效性及安全性。本研究溶栓組癥狀性顱內出血發生率及出血性轉化發生率低于NINDS研究[15]，且與對照組相比無統計學差異，溶栓組死亡3例，其中1例死因為內科其他疾病，因此本研究認為，利用MRI指導的靜脈溶栓治療是相對安全的。

雖然本研究并未如WAKE-UP研究［3]那樣將年齡 gt;80 歲以及既往卒中患者排除在外，在本研究接受 治療的患者中， 90d 死亡率為 3.7% ，與WAKE-UP研究[]的 4.1% 接近，ANNUS等［19]研究顯示 90d 死亡率為 10% ，以上差異可能與本研究溶栓前患者相對較低的基線血糖及基線收縮壓等因素有關。

本研究中溶栓組和對照組在基線NIHSS評分上有差異，溶栓組中位NIHSS評分較對照組高。有研究表明，獨立影響醒后卒中溶栓后短期及3個月神經功能結局轉歸的因素是基線 NIHSS評分［22］，然而，本研究提示基線NIHSS評分并不是神經功能預后良好的獨立影響因素，一方面與上述研究選擇的對照不同有關，上述研究以明確發病時間卒中患者為對照組；另一方面，上述研究以醒后卒中組患者中神經功能良好結局人群為預測因素分析。本研究以兩組總人群的神經功能良好結局為觀察指標，多因素分析結果提示早期神經功能改善和靜脈溶栓之間的顯著關聯。值得注意的是，在模型2中將院前通知納人分析，結果顯示院前通知并不是神經功能預后良好的獨立預測指標，這與國內一項研究[23]類似，院前轉運方式與早期神經功能改善無關，但本研究將院前通知聯合靜脈溶栓納入模型發現兩者交互后即院前通知聯合靜脈溶栓模式對不明發病時間卒中的救治可能更有優勢。這得益于本院卒中流程的建設，院前通知通過120急救車的預通知，使院內各相關部門就位，進而減少院內延誤的時間，同時本研究采用時間追蹤質控管理，記錄各節點時間，完成MRI檢查后行靜脈溶栓患者DNT中位時間仍控制在 60min 內。

女性與男性在血管危險因素、卒中亞型和預后方面存在差異［24］。研究發現，女性患卒中相關并發癥的可能性更大，住院死亡率更高，自發性神經系統改善率更低[24]。然而，本研究結果顯示，男性和女性在神經功能改善方面無差異，KENT等[25]也報道了性別在預后方面無差異。

另外，本研究雖然排除了DWI-FLAIR部分不匹配患者進入溶栓組，但事后分析時發現溶栓組有4例DWI-FLAIR部分不匹配的溶栓患者，此4例預后良好，但考慮病例數少，因此，無法得出rt-PA治療這種影像模式患者的安全性和有效性結論。但JAKUBICEK等［26]報道，27例失配的溶栓患者與37例因FLAIR陽性而未接受rt-PA治療患者相比，rt-PA的有效作用在兩組中相似，癥狀性顱內出血發生率并不高。

本研究尚存在局限性，首先，本研究為回顧性觀察性研究，因對照組不溶栓的患者相對臨床癥狀較輕，存在混雜因素造成的偏倚。其次，本研究的患者多為輕中度缺血性腦卒中患者，外推性欠佳。

綜上，在輕中度缺血性腦卒中伴無大血管病變的情況下，基層卒中中心利用MRI指導靜脈溶栓為不明發病時間的缺血性腦卒中患者提供了短期益處，且實施院前通知可能更有利于早期神經功能恢復。

作者貢獻：談毅負責提出研究思路，設計研究方案，研究的實施，制定病例報告表，撰寫論文，對文章負責；祝麗紅根據制定的病例報告表進行數據登記，定期將收集到的病例資料數據錄入計算機數據庫；尹增維對錄入資料進行核對和整理，并進行統計學分析；侯舒喃負責影像判讀及質量控制，與臨床溝通相關事項；俞厚明負責急診溶栓流程管理、NIHSS評分、mRS評分評估的培訓及質量控制、校正，與影像科溝通負責影像質控。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]ZHANGYL，ZHANGJF，WANGXX，et al.Wake-up stroke：imaging-based diagnosisand recanalization therapy［J].JNeurol，2021，268（11）：4002-4012.D0I：10.1007/s00415-020-10055-7.

[2]THOMALLAG，CHENGB，EBINGERM，etal.DWI-FLAIRmismatchforthe identification ofpatientswithacute ischaemic strokewithin4.5hofsymptomonset（PRE-FLAIR）：amulticentreobservational study[J].LancetNeurol，2011，10（11）：978-986.D0I： 10.1016/S1474-4422（11）70192-2.

[3]THOMALLAG，SIMONSENCZ，BOUTITIEF，etal.MRI-guided thrombolysis for stroke with unknown time of onset［J].NEnglJMed，2018，379（7）：611-622.DOI：10.1056/NEJMoa1804355.

[4］中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2018［J].中華神經科雜志，2018，51（9）：666-682.DOI： 10.3760/cma j.issn.1006-7876.2018.09.004.

[5]KWAHLK，DIONGJ.National institutesofhealth stroke scale（NIHSS）[J].JPhysiother，2014，60（1）：61.DOI：10.1016/j.jphys.2013.12.012.

[6]ADAMS HP Jr，BENDIXEN BH，KAPPELLE LJ，et al.Classification of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for usein a multicenter clinical trial.TOAST.Trial ofOrg10172 in AcuteStroke Treatment[J].Stroke，1993，24（1）：35-41.DOI：10.1161/01.str.24.1.35.

[7] SAVER JL， CHAISINANUNKUL N， CAMPBELL B C V， et al.Standardized nomenclature for modified rankin scale global disabilityoutcomes：consensus recommendations from stroke therapy academicindustryroundtableXI[J].Stroke，2021，52（9）：3054-3062.DOI：10.1161/STROKEAHA.121.034480.

[8]WAHLGRENN，AHMED N，DAVALOSA，et al. Thrombolysiswith alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementationof Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study（SITS-MOST）：anobservational study[J].Lancet，2007，369（9558）：275-282.DOI： 10.1016/S0140-6736（07）60149-4.

[9]MORADIYA Y，JANJUA N.Presentation and outcomes of“wake-up strokes”in a large randomized stroke trial：：analysis of data fromthe international stroke trial［J].JStroke Cerebrovasc Dis，2013，22（8 ）： e286-e92. DOl： 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.07.016.

[10］ NAGAI K，AOKIJ，SAKAMOTO Y，et al. About 30% of wake-upstroke patients may be candidate for the tPA therapy using Negative-FLAIR as a \"tissue clock\"[J].JNeurol Sci，2017，382：101-104.DOI： 10.1016/j.jns.2017.09.042.

［11］魯燕，楊保榮，黃向萍，等.縣級醫院急性缺血性腦卒中超時間窗經MRI篩選溶栓的病例對照研究［J］.中國卒中雜志，2022，17（12） ： 1321-1326.D0I： 10.3969/j.issn.1673-5765.2022.12.007.

［12］費容，文治成，賀傳沙，等.DWI-FLAIR不匹配指導醒后缺血性腦卒中靜脈溶栓療效及安全性評價［J］.國際神經病學神經外科學雜志，2021，48（4）：339-342.D0I：10.16636/j.cnki.jinn.1673-2642.2021.04.

［13］張文玉，鄒寧，李琦，等.醒后卒中的臨床特點及早期預后研究［J].中國腦血管病雜志，2018，15（10）：516-522.DOI：10.3969/j.issn.1672-5921.2018.10.003.

[14] CHEN HS，CUI Y，ZHOU Z H，et al. Effect of argatroban plusintravenous alteplase vs intravenous alteplase alone on neurologicfunction in patients with acute ischemic stroke：the ARAISrandomized clinical trial[J].JAMA，2023，329（8）：640-650. DOI： 10.1001/jama.2023.0550.

[15]National Institute of Neurological Disordersand Stroke rt-PA StrokeStudy Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemicstroke［J].NEnglJMed，1995，333（24）：1581-1587.DOI：10.1056/NEJM199512143332401.

[16]JANTASRIS，TIAMKAOS，SAWANYAWISUTHK.A2-point difference of NIHSS as a predictor of acute ischemicstroke outcome at 3 months after thrombolytic therapy[J].Clin Neurol Neurosurg，2020，198：106206.DOI：10.1016/j.clineuro.2020.106206.

[17]YEO LL，PALIWAL P，TEOH HL，et al. Early and continuousneurologic improvements after intravenous thrombolysis are strongpredictors of favorable long-term outcomesinacute ischemicstroke[J].JStroke Cerebrovasc Dis，2013，22（8）：e590-596. DOI： 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.07.024.

[18]AGARWAL S，SCHER E，LORD A，et al. Redefined measure ofearly neurological improvement shows treatment benefit of alteplaseover placebo［J].Stroke，2020，51（4）：1226-1230.DOI：10.1161/STROKEAHA.119.027476.

[19]ANNUSA，GERAFZ，SZTRIHAL，etal.DWI-FLAIRmismatch guided thrombolysis in patients without large-vessel occlusion：real-world data from a comprehensive strokecentre［J].Heliyon，2022，8（12）：e12069.DOI：10.1016/j.heliyon.2022.e12069.

［20］翟麗萍，陳智才，嚴慎強，等.醒后缺血性卒中高齡患者靜脈溶栓后臨床結局的影響因素分析［J］.浙江大學學報（醫學版），2015，44（6）：638-644.D01：10.3785/j.issn.1008-9292.2015.11.07.

[21]LEESKR，BLUHMKIE，VON KUMMERR，etal.Time totreatment with intravenous alteplase and outcome in stroke：anupdated pooled analysis of ECASS，ATLANTIS，NINDS，andEPITHET trials[J].Lancet，2010，375（9727）：1695-1703.DOI：10.1016/S0140-6736（10）60491-6.

[22]LU QY，BAI Q K，REN HY，et al. Effectiveness and predictorsof poor prognosis following intravenous thrombolysis in patients withwake-up ischemic stroke guided by rapid MRI[J].NeuropsychiatrDis Treat，2022，18：317-325.DOI：10.2147/NDT.S351524.

［23］曾昊、張幼林、楊衛興，等.院前轉運方式對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓時間效率指標及早期神經功能改善的影響研究［J].中國腦血管雜志，2022，19（2）：91-100.D0I：10.3969j.issn.1672-5921.2022.02.004.

[24]NAHAS N E，SHOKRI H，ROUSHDY T，et al. Do stroke servicesstill show sex differences？A multicenter study [J].Neurol Sci，2024，45（3）：1097-1108.D0I：10.1007/s10072-023-07026-x.

[25]KENTDM，BUCHANA M，HILL MD.The gender effect instroke thrombolysis：of CASES，controls，and treatment-effectmodification［J].Neurology，2008，71（14）：1080-1083.DOI：10.1212/01.wnl.0000316191.84334.bd.

[26] JAKUBICEK S，KREBS S，POSEKANY A，et al. Modified DWI-FLAIR mismatch guided thrombolysis in unknown onset stroke[J].JThromb Thrombolysis，2019，47（2）：167-173.DOI：10.1007/s11239-018-1766-3.（收稿日期：2024-10-10；修回日期：2024-12-17）（大立爐蛆 壬亞做）