白細胞介素-1家族在缺血性腦卒中中的研究進展

[摘要] 腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高復發(fā)率、高經濟負擔、高死亡率五大特點，是嚴重威脅人類健康的神經系統(tǒng)疾病。缺血性腦卒中是最主要的腦卒中形式，約占腦卒中患者總數的85%。受損腦組織可釋放損傷相關分子模式，激活免疫炎癥反應。白細胞介素-1家族是急性和慢性炎癥的主要調節(jié)因子，處于炎癥級聯反應的最前端，這些分子在促進和抑制炎癥之間保持微妙平衡，這種平衡對決定缺血后患者恢復過程及長期預后至關重要。本綜述闡述白細胞介素-1家族在缺血性腦卒中中的作用機制、相關研究現狀及潛在治療靶點，旨在為診斷和治療缺血性腦卒中開辟新的途徑。

[關鍵詞] 缺血性腦卒中；白細胞介素-1家族；炎癥反應

[中圖分類號] R743.32" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.17.027

腦卒中是全球第2大致殘和死亡原因，具有高發(fā)病率、高致殘率、高復發(fā)率、高死亡率和高經濟負擔五大特點^[1]。腦卒中可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中。缺血性腦卒中是一種以血栓或栓子阻塞動脈進而導致腦血流中斷為特征的疾病，可導致腦組織損傷^[2-3]。缺血性腦卒中作為最主要的腦卒中形式，約占腦卒中患者總數的85%，給患者生活質量造成巨大威脅^[4-5]。腦組織缺血缺氧可引發(fā)一系列有害生化事件，如氧化應激反應、興奮性毒性和細胞死亡，這些過程進展最終導致不可逆腦損傷區(qū)域的形成，即腦梗死區(qū)。受損腦組織可釋放損傷相關分子模式激活大腦免疫細胞，特別是小膠質細胞，一旦被激活，便可促使炎癥細胞因子和趨化因子的產生，進而啟動一系列涉及先天和適應性免疫系統(tǒng)的炎癥級聯反應。血-腦脊液屏障的完整性最初受到腦卒中本身機械作用的損害。一系列促炎性細胞因子、趨化因子和基質金屬蛋白酶的分泌及細胞黏附分子表達水平的上調可進一步損害血-腦脊液屏障的完整性。這種破壞使外周免疫細胞滲透到腦組織中，進一步放大炎癥反應。白細胞介素（interleukin，IL）-1家族成員處于炎癥級聯反應的最前端。這些分子在促進和抑制炎癥之間保持微妙平衡，這種平衡對決定缺血后患者的恢復過程及長期預后發(fā)揮重要作用^[6-7]。本綜述闡述IL-1家族在缺血性腦卒中中的作用機制及潛在治療靶點研究進展，旨在為缺血性腦卒中的診斷和治療開辟新的途徑。

1" IL-1家族概述

IL-1家族是一組多樣化的細胞因子，包括促炎和抗炎成員，是炎癥反應過程的重要介質。截至目前，已知IL-1家族成員包括IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36同工型、IL-37和IL-38；另外，還包括IL-1受體拮抗劑和IL-36受體拮抗劑（IL-36 receptor antagonist，IL-36Ra）^[8]。IL-1家族還在不斷擴大。IL-1α可直接發(fā)揮活性作用，其他IL-1家族成員均需先表達成前體，再經胱天蛋白酶-1水解加工成活性分子，才能發(fā)揮相應的生物學效用。這些細胞因子介導的免疫反應可引發(fā)或加劇疾病過程，包括哮喘、類風濕關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、炎癥性腸病、銀屑病、腦卒中和2型糖尿病。

2" IL-1家族與缺血性腦卒中

2.1" IL-1與缺血性腦卒中

IL-1包括IL-1α和IL-1β，是由活化的小膠質細胞產生的促炎性細胞因子。IL-1α和IL-1β的補充來源并不相同。IL-1α由積聚在損傷部位的血小板補充，IL-1β則由響應炎癥信號遷移到缺血區(qū)域的白細胞補充^[9]。缺血性腦損傷后，IL-1α在大腦中的表達先于IL-1β，且主要局限于局灶性神經元損傷和血-腦脊液屏障附近，證實IL-1α作為炎癥早期介質發(fā)揮作用^[10]。相比之下，IL-1β水平的上升則較緩慢，其在缺血性腦卒中發(fā)病數小時內增加，并可持續(xù)數天，導致急性和慢性炎癥反應^[11-12]。IL-1α和IL-1β主要通過與其共同受體白細胞介素-1受體1（interleukin-1 receptor 1，IL-1R1）結合發(fā)揮生物學作用^[13-14]。

腦水腫可影響腦卒中死亡率，10%～78%的缺血性腦卒中患者可發(fā)生腦水腫。動物實驗研究發(fā)現，腦卒中后星形膠質細胞中水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）表達增加，而其缺失則可顯著減少腦腫脹。Murata等^[15]研究發(fā)現IL-1α在調節(jié)星形膠質細胞的反應性及促進AQP4表達中起重要作用，與癥狀較輕動物相比，癥狀較嚴重動物缺血核心的AQP4和IL-1α水平均顯著升高。調節(jié)IL-1α水平可改善腦水腫情況。血管生成是腦卒中后腦損傷修復的重要組成部分，有助于恢復缺血大腦區(qū)域血流。Salmeron等^[16]研究發(fā)現，缺血性腦卒中后大腦中的IL-1α水平長期升高；且IL-1α可強化血管生成的關鍵階段，并以IL-1R1依賴性方式誘導重要促血管生成介質趨化因子配體1和IL-6的生成。Salmeron等^[17]研究發(fā)現缺血性腦卒中后經靜脈給予IL-1α對神經有保護作用，可顯著縮小缺血性梗死灶體積，減少凋亡細胞數量，降低神經炎性激活水平。IL-1β在缺血性腦卒中后腦損傷進展中起重要作用。Murray等^[18]研究證實IL-1β水平升高和腦梗死面積增大相關。Catan?等^[19]發(fā)現IL-1β水平與缺血性腦卒中嚴重程度呈正相關。

2.2" IL-18與缺血性腦卒中

IL-18是一種促炎性細胞因子，由人IL-18基因編碼，是大腦的一線免疫防御，主要由巨噬細胞、小膠質細胞、外周血單核細胞和神經元分泌^[20]。IL-18可刺激包括CD4⁺T細胞、CD8⁺T細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞在內的細胞合成γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）。IL-18通過結合IL-18 R α鏈，并隨后募集IL-18受體β鏈，形成IL-18/IL-18 Rα/IL-18 Rβ復合物，最終激活下游絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路^[21]。單獨IL-18并不能誘導IFN-γ的產生，IL-18的促炎作用在很大程度上依賴于其他細胞因子的協(xié)同作用，特別是IL-12和IL-15。這些細胞因子可促進IL-18 R在細胞表面的表達，增強細胞對IL-18的反應性。Martirosian等^[22]研究顯示，血清中以IL-18為中心的炎癥生物標志物水平升高與腦卒中、認知障礙風險增加相關。Hao等^[23]研究證實，腦卒中患者的IL-18水平高于對照組，且IL-18水平隨腦卒中嚴重程度的增加而升高。綜上，IL-18水平升高有助于監(jiān)測缺血性腦卒中的發(fā)展并評估疾病的嚴重程度。

2.3" IL-33與缺血性腦卒中

在缺血性腦損傷反應中，受損的中樞神經系統(tǒng)細胞，特別是少突膠質細胞迅速釋放IL-33，IL-33水平升高可反映腦損傷和血–腦脊液屏障的破壞程度^[24]。IL-33通過與其特異性受體ST2（IL-1 R家族成員）結合，啟動并放大輔助性T細胞2（T helper 2 cell，Th2細胞）的生物效應^[25]。ST2跨膜形式主要在Th2細胞上表達，以介導Th2效應功能^[26]。除T細胞外，IL-33還可激活其他類型細胞，包括肥大細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、自然殺傷細胞等，這些細胞有助于Th2型反應的放大^[27]。臨床研究表明循環(huán)中Th2相關細胞數量增加可降低心血管事件風險^[28]。與促進促炎介質產生的輔助性T細胞1（T helper 1 cell，Th1細胞）反應不同，Th2型反應可導致抗炎細胞因子的產生，包括IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、IL-25和IL-33。Zhang等^[29]研究表明短期給予Th2型細胞因子IL-33可在腦缺血后對神經發(fā)揮保護作用，這涉及Th2∶Th1細胞因子譜的增強、促炎性和細胞毒性免疫細胞亞群的減少及表達IL-10的調節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg細胞）浸潤損傷大腦的增加；但研究發(fā)現給予IL-33可加速/加劇腦卒中后Th2介導的全身免疫抑制反應，導致肺部感染，患者死亡率增加。聯合抗生素治療或減少IL-33劑量可緩解上述全身不良反應。作為IL-33的誘餌受體，血清中可溶性ST2受體可阻止IL-33介導的Th2免疫反應。Chen等^[30]研究顯示缺血性腦卒中患者的可溶性ST2水平明顯高于健康個體，且可溶性ST2升高水平與梗死面積和疾病嚴重程度呈正相關。此外，Wolcott等^[31]研究發(fā)現較高的可溶性ST2水平與缺血性腦卒中患者死亡率增加有關。綜上，通過人為補充IL-33或拮抗可溶性ST2作用可為缺血性腦卒中的治療提供新靶點。

2.4" IL-36與缺血性腦卒中

IL-36對觸發(fā)多種炎癥介質的合成和釋放至關重要。IL-36細胞因子包括IL-36α、IL-36β和IL- 36γ^[32-33]。IL-36細胞因子可從多種細胞中釋放，包括上皮細胞、角質形成細胞、成纖維細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞、淋巴細胞和神經元^[34-35]。這些細胞因子通過與IL-36 R相互作用發(fā)揮作用。當IL-36激動劑與IL-36R結合后，下游細胞內信號傳導導致NF-κB和MAPK激活，并隨后分泌多種有效促炎介質，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6和IL-8。IL-36α、IL-36β和IL-36γ三種激動劑的作用可被天然存在的IL-36Ra和IL-38抑制，其通過與IL-1受體相關蛋白2競爭性結合發(fā)揮作用^[36]。El-Awaisi等^[37]研究發(fā)現IL-36R、IL-36α和IL-36β的表達水平隨缺血再灌注損傷的增加而升高，特別是在微血管系統(tǒng)上，且3種IL-36激動劑均可增加機體中性粒細胞的募集，進而促進炎癥反應的發(fā)生。這種促炎反應非常迅速，隨著時間的推移而增強，約60min時達到穩(wěn)定水平；而使用IL-36Ra可減輕中性粒細胞浸潤，改善血流動力學，減輕內皮細胞損傷并降低血管細胞黏附分子-1的表達。這些作用有助于顯著縮小梗死面積。

2.5" IL-37與缺血性腦卒中

IL-37在多種人體細胞和組織中表達，主要來源于外周血單核細胞和樹突狀細胞。在正常生理條件下，IL-37水平維持在低濃度；然而，在各種炎癥刺激和促炎性細胞因子的作用下，其表達水平可顯著上調^[38]。IL-37被認為是炎癥反應的抑制因子，通過負反饋機制防止過度炎癥和組織損傷^[39]。IL-37對缺血性腦卒中的作用是矛盾且復雜的。研究表明在人和小鼠中，缺血性腦卒中后IL-37表達水平明顯升高，且可通過調節(jié)腦卒中后大腦和周圍區(qū)域炎癥發(fā)揮保護作用^[40]。Zhang等^[41]研究發(fā)現急性缺血性腦卒中患者血漿IL-37水平顯著高于對照組，且大動脈粥樣硬化患者的IL-37水平明顯高于小動脈閉塞患者；血漿IL-37水平與美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表評分和病變體積呈正相關；血漿IL-37水平升高與3個月不良預后獨立相關。研究發(fā)現缺血性腦卒中后患者血清IL-37水平升高，其升高水平與腦卒中復發(fā)事件和不良腦卒中結局相關^[42]。

2.6" IL-38與缺血性腦卒中

IL-38在多種疾病中發(fā)揮重要作用^[43]。IL-38主要表達于腦、心、肺、脾、胸腺、扁桃體和皮膚^[44]。當細胞凋亡或壞死時，IL-38通過自分泌、旁分泌或內分泌途徑分泌。目前已知與IL-38結合的受體主要有3類，IL-1R1、IL-36R和IL-1受體輔助蛋白樣1^[45]。IL-1R1對IL-38發(fā)揮其生物學作用并不是必需的^[46]。目前，IL-38信號傳導的公認受體是IL-36R。研究發(fā)現IL-38可抑制Th17細胞的成熟和活化，限制后續(xù)IL-17的分泌^[47]。此外，IL-38可促進Treg細胞的增殖，阻止其轉化為Th17細胞^[48]。IL-38通過限制Th17細胞的生成和IL-17的分泌減輕炎癥反應。在Zare Pafie等^[49]的研究中，與預處理水平組相比，給予組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）24h后觀察到IL-38水平顯著升高；入院時初始神經功能缺陷較輕患者在給予tPA后IL-38水平升高更明顯；此外，在tPA治療前和治療后24h測量的IL-38水平變化與第3個月功能結局之間存在顯著負相關，表明IL-38可減輕腦血管損傷的有害影響。

3" 小結與展望

IL-1家族在缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色，通過多種機制參與炎癥反應、血–腦脊液屏障破壞、神經元損傷等病理過程。盡管目前針對IL-1家族的研究已取得一定進展，但仍有許多問題需要進一步探索。深入研究IL-1家族在缺血性腦卒中中的作用機制，尋找安全有效的靶向治療方法將為缺血性腦卒中患者的治療帶來新的希望。IL-1家族相關生物標志物的探索應側重于探究其在缺血性腦卒中后不同時間點的作用，包括急性期和慢性期，但這些測量研究需在當前標準治療的背景下進行。未來研究需進一步優(yōu)化治療策略，明確治療時機和藥物劑量，提高缺血性腦卒中的治療效果，改善患者的預后和生活質量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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• 2025–02–06）

（修回日期：2025–03–08）

基金項目：昆明醫(yī)科大學2024年碩士研究生創(chuàng)新基金項目（2024S101）

通信作者：萬曉紅，電子信箱：13888586162@163.com