侖伐替尼聯合程序性死亡受體1抑制劑治療晚期肝細胞癌的效果及其對患者預后的影響

【中圖分類號】R735.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.15.0048.04

DOI： 10.3969/j.issn.2096-2665.2025.15.016

肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是肝臟原發的惡性腫瘤，呈現高發病率與高病死率的特點，因其高度侵襲性和易轉移特性，患者總體生存期較短且預后不佳[。近年來，隨著分子靶向治療和精準醫學的發展，HCC的系統治療取得重要突破。侖伐替尼為口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，作為HCC的一線標準治療方案，為患者提供新的治療選擇，其主要通過抑制多種與腫瘤生長、血管生成相關的激酶活性，從而達到抑制腫瘤進展的目的，但單獨治療時患者易出現耐受性[2]。程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑是一種免疫檢查點抑制劑，通過解除T 細胞的功能抑制，增強機體抗腫瘤免疫反應[3]。兩者聯用可協同增強抗腫瘤效果并延緩耐受性。基于此，本研究探討上述兩種抑制劑聯合應用治療晚期HCC的效果及其對患者預后的影響，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2022年1月至2023年1月泗陽醫院收治的120例晚期HCC患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各60例。對照組患者年齡32～74歲，平均年齡（ 53.73±6.12 ）歲；男性、女性分別為40、20例；肝功能Child-Pugh分級4：A級36例，B級24例；巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期[5]：B期15例，C期45例。觀察組患者年齡30～74歲，平均年齡（ 54.01±6.33 ）歲；男性、女性分別為42、18例；肝功能Child-Pugh分級：A級38例，B級22例；BCLC分期：B期14例，C期46例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均 Pgt;0.05 ），組間具有可比性。本研究經泗陽醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。納入標準：（1）符合晚期HCC的臨床診斷[，且經病理檢查證實；（②預計生存期 gt;3 個月者；（③臨床資料完整。排除標準：（1）器官功能出現明顯病理改變者；（②對本研究藥物存在禁忌證者；（3伴有門靜脈主干或下腔靜脈內腫瘤血栓者；（④存在免疫系統疾病、其他系統嚴重疾病者；（5伴有意識模糊或認知功能障礙者。

1.2治療方法對照組患者口服甲磺酸侖伐替尼膠囊［湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H20213946，規格： 4mg/ 粒（按 C₂₁H₁₉ClN₄O₄ 計）]，依據患者體質量和Child-Pugh分級調整劑量：Child-PughA級患者，體質量 lt;60kg 者 8mg/ 次，1次/d，體質量 ?60kg 者 12mg/ 次，1次 /d ；Child-PughB級患者，均為 8mg/ 次，1次/d，3周為1個療程。觀察組患者聯合靜脈滴注PD-1抑制劑—帕博利珠單抗注射液[MSDIreland（Carlow），國藥準字 SJ20180019，規格： 100mg/4mL 1，取 200mg 藥物與100mL 生理鹽水混勻后靜脈輸注 30min 以上，每3周給藥1次。持續治療3個月后，對兩組患者進行系統評估，并通過電話或門診隨訪形式對患者進行為期24個月隨訪觀察。

1.3觀察指標 （1）比較兩組患者治療效果。完全緩解（CR）：患者機體無靶病灶；部分緩解（PR）：靶病灶最長徑總和縮小程度 ≥30% ；疾病穩定（SD）：靶病灶最長徑總和縮小程度 lt;30% 或增大程度 lt;20% ；疾病進展（PD）：靶病灶最長徑總和增加程度 ≥20%^[7] 。客觀緩解率（ORR） ∣= （ CR+PR ）例數/總例數 ×100% ；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD 0例數/總例數 ×100% 。（②比較兩組患者肝功能指標。在治療前及治療3個月后，抽取患者3mL 空腹靜脈血，離心機設置參數（轉速為 3000r/min 離心時間為 10min ，離心半徑為 8.50cm ），取血清送檢，谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平經全自動生化分析儀（上海科華實驗系統有限公司，型號：ZY-1200M）檢測。（3比較兩組患者細胞因子水平。抽取患者空腹靜脈血 2mL ，離心機參數設置同（②，取血清，血管內皮生長因子（VEGF）、酸性成纖維細胞生長因子（aFGF）水平以酶聯免疫吸附法檢測（治療前及治療3個月后）。（4比較兩組患者24個月生存情況。記錄并分析兩組患者生存率。（5比較兩組患者不良反應發生情況。不良反應包括惡心嘔吐、食欲降低、頭痛疲乏、腹痛腹瀉和發熱。不良反應總發生率 Σ=Σ 各項并發癥發生例數之和/總例數 ×100% 。

1.4統計學分析采用SPSS26.0統計學軟件處理數據。計數資料以[例 （%）] 表示，行 χ² 檢驗；計量資料以（ ）表示，采用 t 檢驗。生存率比較采用Kaplanmeier生存曲線描述，行Log-rank χ² 檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療效果比較兩組患者ORR比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）；相比于對照組，觀察組患者DCR更高，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ），見表1。

2.2兩組患者肝功能指標比較治療后，兩組患者ALT、AST、TBIL水平均降低，且觀察組均更低，差異均有統計學意義（均 Plt;0.05 ），見表2。

2.3兩組患者細胞因子水平比較治療后，兩組患者VEGF、aFGF水平均低于治療前，且觀察組均更低，差異均有統計學意義（均 Plt;0.05 ），見表3。

表3兩組患者細胞因子水平比較（ ）

2.4兩組患者24個月生存情況比較隨訪24個月，觀察組患者生存率為 60.00% （36/60），對照組患者生存率為 33.33%（20/60 ，相比于對照組，觀察組患者生存率更高，差異有統計學意義（Log-rank x² 值 =8.120 Plt;0.05 ），見圖1。

2.5兩組患者不良反應發生情況比較兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表4。

3討論

目前，臨床治療HCC主要采用手術、化療、放療等綜合治療手段，但傳統治療方法對于晚期HCC患者預后不佳，不良反應較多[8。近年來，分子靶向治療在腫瘤治療領域展現出廣闊前景，然而，部分患者存在原發性耐受問題，導致藥物治療效果不佳。因此，探索更有效的治療方案，提高晚期HCC患者的治療效果和預后，是目前臨床研究的熱點。

表2兩組患者肝功能指標比較（ ）

注：與同組治療前比較， ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草轉氨酶；TBIL：總膽紅素。

本研究結果顯示，相比于對照組，觀察組患者DCR更高，提示侖伐替尼聯合PD-1抑制劑在控制腫瘤進展方面具有顯著優勢。分析原因為，侖伐替尼通過有效抑制VEGF受體、aFGF受體等多種與腫瘤血管生成和生長相關的激酶活性，從而阻斷腫瘤的血供和營養來源，抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。帕博利珠單抗作為一種PD-1抑制劑，通過特異性識別并阻斷PD-1免疫檢查點，有效干擾PD-1及其配體信號傳導軸，從而解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制作用，激活T細胞等免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用[]。帕博利珠單抗與侖伐替尼聯合使用，可通過雙重機制抑制腫瘤的生長和轉移：一方面，侖伐替尼抑制腫瘤血管生成，減少腫瘤的血供和營養來源；另一方面，帕博利珠單抗能通過解除腫瘤微環境中的免疫抑制，重建免疫監視功能，有效識別和清除HCC細胞，從而顯著提高HCC患者的DCR，并延長無進展生存期。本研究結果顯示，治療后，兩組患者ALT、AST、TBIL水平均降低，且觀察組均更低，提示聯合治療方案有效改善HCC患者的肝功能。分析原因為，PD-1抑制劑通過特異性阻斷免疫檢查點分子間的相互作用，重新激活患者自身的免疫系統，活化的T細胞能夠識別并殺傷腫瘤細胞，減輕腫瘤對肝臟組織的壓迫和浸潤，減少腫瘤相關的炎癥反應，進而改善肝功能[10]。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者VEGF、aFGF水平均低于治療前，且觀察組均更低，提示侖伐替尼聯合PD-1抑制劑能抑制細胞因子活性。分析原因為，PD-1抑制劑通過解除腫瘤微環境中的免疫抑制狀態，增強免疫反應；同時，活化的免疫細胞可分泌干擾素-γ等細胞因子，抑制VEGF、aFGF等促血管生成因子的分泌，從而抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長[11]。本研究結果顯示，隨訪24個月，相比于對照組，觀察組患者生存率更高，提示侖伐替尼聯合PD-1抑制劑能提高患者生存率。分析原因為，PD-1抑制劑能促進記憶T細胞的生成，記憶T細胞能夠在腫瘤抗原再次出現時迅速啟動免疫反應，從而對腫瘤細胞產生長期的免疫監視作用，提高生存率[12]。此外，本研究結果顯示，兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，提示侖伐替尼聯合PD-1抑制劑治療晚期HCC安全性理想。分析原因為，侖伐替尼的常見不良反應主要與其抗血管生成作用相關，而PD-1抑制劑的常見不良反應主要由免疫系統過度激活引起，兩者不良反應譜不同，聯合使用不會導致毒性疊加，從而保證良好的安全性[13]

綜上所述，在晚期HCC患者治療中采用侖伐替尼聯合PD-1抑制劑能提高療效，改善患者肝功能，抑制細胞因子活性，提高生存率，同時安全性理想。

參考文獻

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