·婦產(chǎn)科疾病專題· 地諾孕素聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果 及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)觀察

【中圖分類號(hào)】R711.71 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2025.15.0025.04

DOI： 10.3969/j.issn.2096-2665.2025.15.009

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是導(dǎo)致患者慢性盆腔痛、不孕及生活質(zhì)量降低的主要原因之一[。目前，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）等傳統(tǒng)激素療法雖能有效抑制雌激素水平，但長(zhǎng)期使用可能引發(fā)低雌激素相關(guān)不良反應(yīng)，如骨質(zhì)丟失、經(jīng)期紊亂等，其臨床應(yīng)用受限[2。近年來，新型選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑及合成孕激素逐漸成為研究焦點(diǎn)。米非司酮作為孕激素受體拮抗劑，可通過阻斷孕激素受體信號(hào)抑制異位內(nèi)膜細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)下調(diào)局部炎癥因子水平[3]。然而，單藥治療仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[4]。地諾孕素作為第四代合成孕激素，通過高選擇性結(jié)合孕激素受體抑制排卵及異位內(nèi)膜增殖，同時(shí)兼具抗炎作用，在緩解疼痛方面表現(xiàn)出良好效果[5]。基于此，本研究觀察上述藥物聯(lián)合治療EMs的效果，為改進(jìn)EMs個(gè)體化治療方案提供循證依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2022年3月至2023年11月無錫市惠山區(qū)人民醫(yī)院收治的80例EMs患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各40例。對(duì)照組患者年齡24～45歲，平均年齡（ 34.71±5.79 ）歲；病程1～15年，平均病程（ 8.68±2.51 ）年。觀察組患者年齡23～45歲，平均年齡（ 34.62±5.83 ）歲；病程1～15年，平均病程（ 8.65±2.33 ）年。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Pgt;0.05 ），具有可比性。本研究經(jīng)無錫市惠山區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1符合EMs的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[；（2）為育齡期女性，未絕經(jīng)；（3）子宮內(nèi)膜異位癥分期為I～I(xiàn)V期[；（4近3個(gè)月內(nèi)未接受激素類藥物或手術(shù)治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1合并心、肝、腎功能不全及凝血功能障礙、血栓性疾病史者；（②合并惡性腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病者；（3對(duì)本研究藥物過敏者；（4妊娠期、哺乳期婦女或計(jì)劃1年內(nèi)妊娠者；（5合并子宮肌瘤、卵巢惡性腫瘤、多囊卵巢綜合征或異常子宮出血者。

1.2治療方法對(duì)照組患者于月經(jīng)周期第5天口服米非司酮片（廣州朗圣藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113480，規(guī)格： 25mg/ 片）， 12.5mg/ 次，1次/d。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用地諾孕素片（華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213831，規(guī)格： 2mg/ 片），口服治療， 2mg/ 次，1次/d。兩組患者均從月經(jīng)周期第5天開始，連續(xù)服藥21d后停藥直至下一次月經(jīng)周期第5天。治療3個(gè)月經(jīng)周期后，隨訪12個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)（1）療效。顯效：癥狀（疼痛、月經(jīng)異常等）明顯改善，盆腔包塊最大直徑縮小率 gt;50% ；有效：癥狀有所改善，盆腔包塊最大直徑縮小率 30%～50% 無效：癥狀無改善或加重，盆腔包塊最大直徑縮小率 lt;30%^[8] 。總有效率 Σ=Σ 顯效率 + 有效率。（2）雌激素水平。于治療前、治療3個(gè)月后采集患者靜脈血 6mL ，使用離心機(jī)處理血樣（轉(zhuǎn)速為 3000r/min ，時(shí)間為 5min ，離心半徑為 12cm ），取血清，使用電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀（羅氏診斷公司，型號(hào)：cobase411）測(cè)定卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（ （E₂） ）水平。（3子宮內(nèi)膜容受性。均于治療前及治療3個(gè)月后月經(jīng)周期第5～7天進(jìn)行檢測(cè)。子宮內(nèi)膜厚度：使用全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀（無錫科美達(dá)醫(yī)療科技有限公司，蘇械注準(zhǔn)20172061412，型號(hào)：K0）檢查，患者需排空膀胱，取截石位。將陰道探頭置入陰道后穹窿，清晰顯示子宮矢狀切面，測(cè)量子宮內(nèi)膜前后壁最大垂直距離（雙層厚度），檢查時(shí)注意避開子宮腔積液或占位性病變。搏動(dòng)指數(shù)（PI）阻力指數(shù)（RI）：采用超聲診斷儀檢測(cè)子宮動(dòng)脈（雙側(cè)）或異位病灶內(nèi)血流。在宮頸內(nèi)口水平，沿子宮側(cè)壁尋找血管。啟用脈沖多普勒模式，取樣容積大小（ 1.5～2mm ）置于血管中央。獲取穩(wěn)定血流頻譜后凍結(jié)圖像，自動(dòng)計(jì)算。 PI= （收縮期峰值流速-舒張末期流速）/平均流速;RI= （收縮期峰值流速－舒張末期流速）/收縮期峰值流速。（④囊腫最大直徑、視覺模擬量表（VAS）疼痛評(píng)分。均于治療前及治療3個(gè)月后檢測(cè)。囊腫最大直徑：采用超聲診斷儀觀測(cè)矢狀面、橫斷面和冠狀面定位囊腫，記錄最大長(zhǎng)徑（L）、前后徑（AP）和橫徑（W），囊腫最大直徑 Σ=Σ （ L+AP+W ）/3。VAS疼痛評(píng)分：使用VAS疼痛評(píng)分評(píng)估月經(jīng)疼痛感，VAS疼痛評(píng)分范圍0～10分，評(píng)分越高表示疼痛越劇烈。（5）復(fù)發(fā)情況。隨訪12個(gè)月，觀察患者復(fù)發(fā)情況。患者病情緩解后，臨床癥狀恢復(fù)至治療前的嚴(yán)重程度或進(jìn)一步加重，或經(jīng)超聲等影像學(xué)檢查證實(shí)出現(xiàn)新的子宮內(nèi)膜異位病灶即為復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)率 Σ=Σ 復(fù)發(fā)例數(shù)/總有效例數(shù) ×100% 。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以［例 （%）] 表示，行 x² 檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（ ）表示，行 t 檢驗(yàn)。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者療效比較觀察組患者整體療效更優(yōu)，總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表1。

2.2兩組患者雌激素水平比較兩組患者治療后FSH、LH、 E₂ 水平均降低，且觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05 ），見表2。

2.3兩組患者子宮內(nèi)膜容受性比較兩組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度均增加，PI、RI均降低，且觀察組子宮內(nèi)膜厚度更厚，PI、RI更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05 ），見表3。

2.4兩組患者囊腫最大直徑、VAS疼痛評(píng)分比較兩組患者治療后囊腫最大直徑均縮小、VAS疼痛評(píng)分均降低，且觀察組囊腫直徑更小，VAS疼痛評(píng)分更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05 ），見表4。

2.5兩組患者復(fù)發(fā)情況比較隨訪12個(gè)月，觀察組患者復(fù)發(fā)率為 2.63%（1/38 ），對(duì)照組患者復(fù)發(fā)率為 36.67% （11/30），觀察組患者復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ x² 值 =13.363 5 Plt;0.05 ）。

3討論

EMs是育齡期女性常見的慢性疾病，以雌激素依賴性異位內(nèi)膜生長(zhǎng)為特征，常導(dǎo)致患者慢性疼痛及不孕，傳統(tǒng)激素治療具有復(fù)發(fā)率高及不良反應(yīng)顯著等問題。米非司酮作為孕激素受體拮抗劑，可阻斷異位內(nèi)膜增殖并誘導(dǎo)凋亡，但臨床實(shí)踐顯示，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)療效不穩(wěn)定[10]。地諾孕素作為高選擇性孕激素受體激動(dòng)劑，通過抑制排卵及局部炎癥反應(yīng)發(fā)揮療效[11]。聯(lián)合用藥可通過協(xié)同調(diào)控孕激素/雌激素信號(hào)通路增強(qiáng)療效。

表2兩組患者雌激素水平比較（ ）

注：與同組治療前比較， FSH：卵泡刺激素；LH：促黃體生成素； E₂ ：雌二醇。

本研究顯示，觀察組患者整體療效更優(yōu)，總有效率更高；兩組患者治療后FSH、LH、 E₂ 水平均降低，且觀察組均更低，提示聯(lián)合用藥治療效果顯著，能降低患者雌激素水平。分析原因在于地諾孕素作為一種高效的選擇性孕激素受體激動(dòng)劑，可直接抑制下丘腦－垂體－卵巢（HPO）軸的功能，導(dǎo)致FSH和LH的分泌減少，從而降低 E₂ 的合成。米非司酮作為孕激素受體拮抗劑，通過競(jìng)爭(zhēng)性阻斷孕激素受體，干擾HPO軸的正常反饋調(diào)節(jié)，抑制排卵及黃體功能。兩種藥物聯(lián)合使用能增強(qiáng)對(duì)HPO軸的抑制，從而削弱雌激素對(duì)異位內(nèi)膜的刺激作用，提高療效[12]

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度均增加，PI、RI均降低，且觀察組子宮內(nèi)膜厚度更厚，PI、RI更低，提示聯(lián)合使用可改善患者子宮內(nèi)膜容受性，分析原因在于地諾孕素通過高效抑制雌激素的生物活性，顯著降低子宮內(nèi)膜異位病灶的雌激素依賴性增殖；而米非司酮作為孕激素受體拮抗劑，可抑制孕激素對(duì)病灶區(qū)域的促生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)。上述兩種藥物通過靶向調(diào)控不同激素通路產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，促進(jìn)基底層的修復(fù)與增厚，同時(shí)抑制異位病灶的血管生成，減少對(duì)正常組織的侵襲破壞[13]。地諾孕素能通過抑制前列腺素合成，有效緩解局部血管痙攣狀態(tài)，而米非司酮可下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)，減少病理性血管增生，降低PI、RI。聯(lián)合使用可協(xié)同擴(kuò)張子宮螺旋動(dòng)脈，增加子宮內(nèi)膜血氧供應(yīng)，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送，為內(nèi)膜修復(fù)提供良好微環(huán)境[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者囊腫最大直徑均縮小、VAS疼痛評(píng)分均降低，且觀察組囊腫直徑更小，VAS疼痛評(píng)分更低，提示地諾孕素聯(lián)合米非司酮能夠縮小EMs囊腫最大直徑，減輕患者痛經(jīng)程度。分析原因在于地諾孕素通過激活孕激素受體直接抑制異位內(nèi)膜細(xì)胞增殖，而來非司酮通過拮抗孕激素受體阻斷內(nèi)膜組織對(duì)激素的依賴性增殖[15]。兩者聯(lián)用，從不同靶點(diǎn)干預(yù)激素信號(hào)，協(xié)同降低病灶活性，從而促進(jìn)囊腫體積縮小。且聯(lián)合使用能夠抑制雌激素合成，低雌激素環(huán)境不僅抑制囊腫生長(zhǎng)，還能減少前列腺素等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而緩解痛經(jīng)。本研究顯示，觀察組患者復(fù)發(fā)率更低，提示聯(lián)合用藥能夠降低患者復(fù)發(fā)情況。分析原因?yàn)椋訉m內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的核心機(jī)制是雌激素驅(qū)動(dòng)的病灶再激活。地諾孕素通過抑制HPO軸降低 E₂ 水平，而米非司酮通過抑制異位病灶局部芳香化酶活性，減少雌激素的分泌合成，抑制殘留病灶的增殖，阻斷“雌激素-炎癥-血管生成”病理循環(huán)，從而顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，地諾孕素聯(lián)合米非司酮治療EMs的療效顯著，能夠降低患者雌激素水平，縮小囊腫，改善子宮內(nèi)膜容受性及月經(jīng)疼痛，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

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