急性心肌梗死心臟驟停患者心肺復蘇后重組人尿激酶原溶栓治療效果研究

【中圖分類號】 R542.22 【文獻標識碼】 AD0I： 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0616

Effect of Recombinant Human Prourokinase Thrombolytic Therapy on Acute Myocardial Infarction Patients with Cardiac Arrest after Cardiopulmonary Resuscitation

HUANG Xiaohan，ZHU Tieying，PENGNan，GAO Hengbo，TIAN Yingping，YAO Dongqi DepartmentofEmergencyMedicine，theSecondHospitalofHebeiMedical University，ShijiazhuangO5o，China *Corresponding author：GAO Hengbo，Chief physicia/Professor；E-mail：hengbogao@sina.com

【Abstract】BackgroundIn clinical practice，some primary hospitals lack the facilities to perform percutaneous coronary intervention（PCI）.For patients with acute myocardial infarction（AMI），direct PCIisoften challnging. Cardiopulmonaryresuscitation（CPR）isconsideredarelativecontraindicationforthrombolytictherapy.Whetherthrombolysis shouldbeadministeredtoAMIpatientshoexperiencecardiacaestremainscontroversial.ObjectiveToinvestigateheclinical eficacy，feasibility，andnecesityofrecombinanthumanprourokinase thrombolysisfterCPR inAMIpatientswithcardiac arest.MethodsWeretrospectivelyanalyzed117patients withAMIandcardiacarestwhounderwent CPRandwereadmitted totheemergencydepartmentsoftheSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，NingjinCountyHospitalofHebeiProvince， XinlePeople'sHospitalofShijiazhuang，andFengrunDistrictPeople'sHospitalofTangshanfromFebruary2O15toDecember 2021.Patients were divided intotwogroups basedonthe treatment received：thenon-thrombolytic group（17patients）and thethrombolytic group（10O patients）.Thenon-thrombolytic groupreceivedcomprehensive supportive treatment，including respiratoryandcirculatorysupprt，anticoagulation，vasodilation，antiarrhythmia，andanti-shock therapies.Thethrombolyticgroupreceivedrecombinant human pro-urokinase thrombolysis inaditiontothetreatments provided tothenon-thrombolytic group.All hrombolytic treatments were administered within the therapeutic time window. Clinical data andoutcomes were collected fromtheelectronic medicalrecordsystemandcomparedbetweenthetwo groups.ResultsAll17patients inthe nonthrombolytic group died despite resuscitation efforts.In the thrombolytic group，15 patients （ 15.0% ）died，while 85 patients （ 85.0% ）survived.Among the 85 surviving patients，17 did not undergo PCI or were evaluated with enhanced CTscans and weredischargedaftermedical treatment.NinetenpatientsunderwentPCI，andno thrombi or vascularocclusions were found inthecoronary arteries onimaging，thus no stents were implanted.Forty-six patients underwent PCIand werefound to have significantstenosisinthevascularlumen，requiringstent implantationtodilatethevesels.Threepatientsinthethrombolytic groupexperiencedthrombolysis-elatedcomplications，allof which were gingivalbleeding，withnogastroitestinal bleedingor intracranial hemorrhageobserved.ConclusionIntravenous thrombolysis with recombinant human pro-urokinaseafter CPR in AMI patientswithardiacarrestisassociatedwithbeteroutcomescomparedtoon-thrombolytictreatment.Forospitalswithout PCIfacities，intravenous thrombolysis remainsapreferredtreatmentoptionforAMIpatientswithcardiacarrest following CPR.

【Key words】Myocardial infarction；Cardiopulmonary resuscitation；Urokinase-type plasminogen activator；Clinical research

急性心肌梗死（acutemyocardial infarction，AMI）是急診醫學科及心血管內科的常見病、多發病，嚴重危害患者的生命健康。絕大多數AMI是由于冠狀動脈的一支或多支血管存在不穩定性粥樣硬化斑塊潰破，繼而出血或管腔內繼發新鮮血栓，使管腔閉塞，從而造成責任血管所負責營養的心肌因急性缺血出現壞死，持續時間達到 20～30min 或以上。臨床上多有劇烈而持久的胸痛，經休息及應用硝酸酯類等擴血管藥物不能完全緩解，實驗室檢查常伴有血清心肌酶、肌鈣蛋白增高及進行性心電圖變化，可繼發心力衰竭、惡性心律失常，嚴重可出現心源性休克，常可危及患者生命。

依據現有研究，全世界范圍內 85%～90% 的心源性猝死（suddencardiacdeath，SCD）患者預后不佳，該情況近30年無改善[1]。隨著我國人口老齡化進程加快及生活水平的提高、膳食結構的改變，AMI在我國的發病率呈現逐年上升的趨勢。該病已經對人類健康造成了嚴重的威脅。AMI患者治療最重要的環節為盡早開通阻塞的血管，恢復梗阻血管所營養心肌的血運，以減少心肌細胞和心功能的損傷。由于AMI患者死亡的主要原因是心臟驟停（cardiacarrest，CA），多數AMI患者就診初期極易發生CA，發生CA時，醫療人員會立即開展心肺復蘇（cardiopulmonaryresuscitation，CPR），以恢復患者自主心律，并給予呼吸、循環支持及臟器保護治療，同時積極治療原發疾病。因此CPR成為了搶救CA的重要手段。

但現有研究表明，循環系統一旦停止運轉，內源性凝血系統就會被激活，凝血系統與抗凝系統的失衡為血栓形成尤其是為微血栓的形成提供了條件。所以在CA患者的微循環中均有纖維蛋白復合物和微血栓存在[2]。在動物實驗中已有證據證實溶解纖維蛋白是治療微循環障礙的重要方法[3]。因此，對于CPR后的AMI患者接受靜脈溶栓治療是非常有必要的。

盡管如此，臨床工作中仍會發現溶栓治療后重要臟器出血或復蘇過程中臟器和組織損傷加重的病例[4]一篇關于復蘇過程中接受溶栓治療療效與安全性研究的Meta分析顯示，雖然溶栓會增加出血的發生率，但溶栓治療患者的存活率仍明顯高于未溶栓治療者，表明溶栓治療可以使AMI-CA患者總體獲益，因此，出血不應成為復蘇時溶栓的禁忌[5］。美國心臟協會（AmericanHeartAssociation，AHA）于2020年發表的《心肺復蘇和心血管急救指南》［中也提出，盡管復蘇過程中使用藥物溶栓并沒有得到充足、有利的驗證，靜脈溶栓不應成為CRP的禁忌，對于AMI-CA患者行CPR時接受溶栓治療可能使患者整體獲益。為此本研究收集了AMI-CA患者行CPR后靜脈應用重組人尿激酶原溶栓治療的臨床資料，以及AMI-CA患者行CPR但未行靜脈溶栓治療的臨床資料。對比、分析兩者的差別及預后，探討AMI-CA患者CPR后溶栓治療的可行性。

1對象與方法

1.1 研究對象

收集2015年2月—2021年12月河北醫科大學第二醫院、河北省寧晉縣醫院、石家莊新樂市人民醫院、唐山豐潤區人民醫院急診醫學科收治的AMI-CA行CPR患者的臨床資料，共計117例。納人標準：（1）結合患者誘因、臨床表現、心電圖、心肌壞死標志物等相關檢查診斷為ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevationmyocardial infarction，STEMI）[7-8]；（2）在就診或治療過程中出現意識喪失以及大動脈搏動消失等CA相關癥狀并行CPR，并立即給予血管活性藥、抗凝、抗休克和抗心律失常等治療；（3）患者家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）；（2）近期有出血、不可壓迫部位的穿刺、內臟手術、創傷、活動性消化道潰瘍病及懷疑有主動脈夾層、嚴重肝腎功能異常或各種血液病、出血性疾病、出血傾向等溶栓治療的絕對禁忌證；（3）在溶栓過程中出現的CA。根據患者是否靜脈應用重組人尿激酶原溶栓治療，將患者分為溶栓治療組（100例）與非溶栓治療組（17例）。本研究已通過河北醫科大學第二醫院理委員會審查批準（審核號：2023-R072）。

1.2治療方法

非溶栓治療組給予呼吸循環支持、抗凝、擴血管、抗心律失常、抗休克等對癥綜合治療，溶栓治療組在非溶栓治療組的治療基礎上應用重組人尿激酶原，溶栓治療均在時間窗內進行。

溶栓方法：溶栓治療前靜脈注射普通肝素4000U行抗凝治療。首劑量注射完畢后將注射用重組人尿激酶原（上海天士力藥業有限公司生產，國藥準字：S20110003） 20mg 溶于 0.9% 氯化鈉注射液 10mL 靜脈注射， 3min 內注射完畢；另取注射用重組人尿激酶原 30mg 溶于 0.9% 氯化鈉注射液 90mL 中靜脈滴注，30min 內滴注完畢。注射用重組人尿激酶原靜脈滴注完畢后給予普通肝素 12U?kg^-1?h^-1 維持泵點，序貫抗凝并依據凝血常規調整肝素用量，維持活化部分凝血活酶時間 50～70s 。

1.3資料收集

通過電子病歷系統收集患者性別、年齡、基礎疾病（高血壓、糖尿病、冠心病等）、癥狀、發生CA的地點、發病至CA時間、臨床心電圖診斷、CA至開始CPR時間、CPR至搶救結束時間（若搶救成功，為患者恢復自主心律的時間；若患者死亡，為患者開始行CPR至家屬簽字放棄搶救自動出院時間）、溶栓后預后情況。

1.4評價標準

冠狀動脈再通標準[7-8］：（1）心電圖示 ST段回落?50% ，出現再灌注心律失常；（2）胸痛癥狀較前緩解或消失；（3）心肌壞死標志物峰值提前出現。

1.5 統計學方法

采用SPSS27.0.1統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以 ）表示，兩組間比較采用獨立樣本 Φ_t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以 M （ P₂₅ P₇₅ ）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用 χ² 檢驗或Fisher's確切概率法。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1患者一般資料

兩組患者年齡、高血壓、冠心病、腦血管病、無基礎疾病比例比較，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）；兩組患者性別、糖尿病比例比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表1。

2.2患者復蘇情況

溶栓治療組患者從發病至CA時間為 2～720min 中位時間為95（60，151）min，其中67例（ 67.0% ）?120min 。發生地點：院前10例（ 10.0% ），急診室90例（ 90.0% ），均進行胸外心臟按壓；92例（ 92.0% ）患者行電除顫治療，8例（ 8.0% ）未行除顫治療。CA至開始CPR時間范圍在 0～20min ，CPR至搶救結束時間為 1～60min ，中位時間為6（3，10）min，其中72例C （72.0%）?10min 。非溶栓治療組患者從發病至CA時間為 20～720min ，中位時間為180（30，240）min，其中8例（ 47.1%）?120min_? 。發生地點：院前3例（ 18.6% ），急診室14例（ 82.4% ），均行胸外心臟按壓；4例（ 23.5% ）患者行電除顫治療，13例（ 76.5% ）未行除顫治療。CA至開始CPR時間為 0～20min ，CPR至搶救結束時間為 5～100min ，中位時間為52（35，85）min，其中2例（ 11.8%）?10min 。

2.3患者預后情況

非溶栓治療組中17例患者均搶救無效死亡。溶栓治療組患者死亡15例（ 15.0% ），存活85例（ 85.0% ）。兩組患者死亡原因均為呼吸驟停或CA，行CPR后呼吸或心搏一直未恢復，或恢復后再次出現呼吸驟停或CA經CPR一直未恢復自主心律，以及患者家屬放棄搶救自動出院等，未行經皮冠狀動脈介入治療（percutaneouscoronaryintervention，PCI）。存活住院患者中，17例未行PCI或行強化CT檢查，藥物治療后出院。19例行

PCI，經影像學檢查患者冠狀動脈管腔內未發現血栓或血管閉塞，故未置入支架。46例患者行PCI檢查發現患者血管管腔明顯狹窄，置入支架擴張血管。3例患者行PCI顯示三支（右冠狀動脈、前降支、左回旋）病變嚴重，轉入心臟外科接受冠狀動脈旁路移植術。溶栓治療組中出現溶栓并發癥者共3例，均為牙齦出血，未見消化道出血、顱內出血等并發癥。

3討論

臨床上常有AMI患者在就診伊始或就診中出現呼吸驟停或CA，AMI-CA患者若不能得到及時、有效的救治，病死率將高達 70%～80% [9]。一旦發生CA，醫務工作者便立即行CPR啟動急診綠色通道。因此CPR成為了搶救CA的重要手段。但救治AMI-CA患者的重中之重仍然是要盡早恢復堵塞血管的血運，預防SCD并改善預后。傳統醫學將中醫中藥如復方丹參滴丸、益氣化瘀湯等活血藥物應用于AMI患者均取得了良好的收益[10-13]

CA患者在接受復蘇過程中，由于心臟泵功能運行停止，導致循環中血液瘀滯，以及繼發的缺氧、酸中毒、炎癥因子的釋放以及缺血/再灌注損傷等因素造成血管內皮細胞和組織的損傷，會產生、釋放組織因子進而啟動內源性凝血，造成微循環內血栓的形成[2]。對患者給予靜脈溶栓治療前評估患者有無溶栓治療的禁忌證是必不可少的環節。長期以來，CPR被視為溶栓治療的禁忌證。2018年《ST段抬高型急性心肌梗死院前溶栓治療中國專家共識》［14］中把長時間或有創復蘇列為溶栓治療的相對禁忌證，且美國心臟病學會（AmericanCollegeofCardiology，ACC）/AHA修訂的ST段抬高型急性心肌梗死治療指南[15]中也將其定為相對禁忌證，其原因主要考慮由于CPR過程中可能因按壓力度及深度等原因造成肋骨骨折，骨折斷端摩擦胸膜腔，會造成肺、胸膜等軟組織損傷，而溶栓藥物本身也可能導致出血和加重CPR過程當中可能并發的組織和臟器的損傷，或因老年人腦血管粥樣硬化、高血壓等基礎疾病易引起溶栓后腦出血，亦或是因嚴重創傷后應激性潰瘍在溶栓后出現消化道出血。AHA于2020年發表的《心肺復蘇和心血管急救指南》[中指出臨床常見的多為消化道出血、胸腔出血、皮下斑等，這些并發癥多為CPR過程中出現的創傷并造成溶栓后的出血。但高質量CPR導致的并發癥發生風險較低。國外多項臨床研究也表明 CPR并未顯著增加溶栓后出血的發生率[16-18]。近年來，AMI-CA患者復蘇后溶栓治療成功的案例逐年遞增。SOLOSHENKO等［19]于2018年進行的一項研究中表明CPR后行溶栓治療是可取的，LEDERER等「2的回顧性研究中，將溶栓治療組與未溶栓治療組的 24h 存活率進行比較，溶栓治療組 24h 存活率（ 48.1% ）明顯高于未溶栓治療組（ 32.8% ）。RUIZ-BAILEN等［16］報道303例AMI患者經歷了CPR，其中67例接受靜脈溶栓，溶栓組的病死率（ 17.2% ）顯著低于未溶栓組（ 46.2% ）。

近年來，國內研究表明患者在CPR后靜脈溶栓治療可以明顯改善患者出院存活率的情況[21-23]。且近年來CPR 過程中行溶栓治療的研究也在逐年增多［24]，但最近一篇Meta分析結果顯示，CPR期間進行溶栓治療并不能改善CA患者的出院率、自主呼吸循環恢復及 24h 生存率［25］。因此CPR后的AMI能否采取溶栓治療迄今仍無定論。

目前開通阻塞血管的主要方法有PCI、靜脈藥物溶栓、冠狀動脈旁路移植術。在實際臨床工作中直接將患者送入心導管室行PCI開展難度大，且部分基層醫院仍無開展PCI治療的條件。因此靜脈應用重組人尿激酶原進行溶栓治療，因其具有高度選擇性、給藥簡單、便于早期施行、出血風險低等優點，仍是臨床上AMI-CA患者CPR后常用的治療手段，缺點是受到適應證的限制，且靜脈溶栓治療對于梗死相關血管完全再通率并不理想，一部分病例不能開通血管［26]

長時間心肌梗死若不采取醫療干預會使心肌細胞壞死范圍及深度擴大，即使再行溶栓治療，也無法恢復壞死心肌細胞的生物活性，改善心功能。提示一旦出現AMI相關癥狀便要引起重視，應積極恢復阻塞血管的血運，改善預后。

4小結

本研究結果表明，在CPR后進行溶栓治療是可行的。溶栓治療組AMI患者CPR后行重組人尿激酶原溶栓治療后 85.0% 患者存活，而非溶栓治療組中17例患者均搶救無效死亡，表明對于在無靜脈溶栓治療絕對禁忌證和無條件開展PCI治療的醫院，應盡早與家屬溝通施行靜脈溶栓治療，開通阻塞血管，恢復血運，以提高存活率和改善預后。但本研究為小樣本、回顧性的研究，未進行大樣本、多中心的前瞻性、隨機對照研究。因此，為明確CPR后溶栓治療的安全性及風險，仍需進一步研究分析，降低溶栓治療的風險并爭取更好的治療效果。

致謝：河北省寧晉縣醫院范登峰醫生、石家莊新樂市人民醫院楊會欣醫生、唐山豐潤區人民醫院吳秀軍醫生為本研究提供臨床數據。

作者貢獻：黃曉韓、朱鐵英、彭楠、田英平、姚冬奇負責研究、設計并負責數據采集、統計學分析、繪制圖表等，并撰寫論文；高恒波負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-06-29；修回日期：2024-03-11）