基于多準則決策分析評價骨科大手術后新型口服抗凝藥物的綜合價值

中圖分類號 R973+.2；R969.3 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）13-1661-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.13.18

Comprehensive value of novel oral anticoagulant drugs after major orthopedic surgery based on multicriteria decision analysis

LIU Xinru12，ZHOU Xindie2，YANG Yang4，GONG Jinhong2，XU Shan2，SU Dan2，SHANG Jingjing2（1.School of Pharmacy，Dalian Medical University，Liaoning Dalian 1160oo，China;2.Dept.of Pharmacy，Changzhou No.2 People’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Jiangsu Changzhou 213000，China;3.Dept.of Orthopedics，Changzhou No.2 People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Jiangsu Changzhou 213000，China;4.Dept.of Pharmacy，People's Hospital of Hainan Tibetan Autonomous Prefecture of Qinghai Province，Qinghai Hainan 8130o0，China）

ABSTRACTOBJECTIVEToevaluate thecomprehensivevalueof noveloral anticoagulantdrugs（NOACs）after major orthopedicsurgeryMETHODSTheevaluation evidence wascollctedthroughliteratureresearch；evidenceandvalue：impacton decision-making（EVIDEM）frameworkwasintroducedtointegratetheevaluationprocess；themulti-criteriadecisionanalysis （MCDA）methodwasused toconstructamulti-dimensional evaluationsystem；the weightsassignedtoeachevaluationcriterion weredeterminedbythecombinationofDelphi methodandanalytichierarchyprocess，andtherivaroxaban，dabigatranand apixabanwerecomprehensively evaluated.RESULTSTheclinicalcomprehensiveevaluationsystemofNOACsaftermajor orthopedicsurgerywassucessfullyestablished，andthefinalclinicalcomprehensiveevaluationweightsofNOACs（rivaroaban， dabigatran，apixaban）aftermajororthopedicsurgerywerecalculated，withscoresofO.3997forrivaroxaban，0.2444for apixabanandO.3559fordabigatran，indicatingthatrivaroxabandemonstratedthehighestoverallclinicalvalue.Amongthem， rivaroxabanhadtheighestweightscoreintheevaluationofpharmaceuticalcharacteristics，cost-fectivenessandoteraribtes inasingle dimension.In termsof eficacyand safetyevaluation，apixaban hadthehighestweighting score.CONCLUSIONS Among NOACs，rivaroxaban is more suitable for routine anticoagulation management after major orthopedic surgery， especially in terms of pharmacological properties， costeffectivenessandotherattributes.

KEYWORDSmulti-criteria decision analysis；comprehensive clinical evaluation；novel oral anticoagulants；major orthopedic surgery；venous thromboembolism；analytic hierarchy process; DelphiMethod;EVIDEM

靜脈血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）是骨科大手術（majororthopedic surgery，MOS）后常見且危害顯著的并發癥，發病率高達 40%～80% 。目前，肝素類、Xa因子抑制劑等抗凝藥在MOS后應用普遍，而新型口服抗凝藥物（non-vitamin-K-antagonist oral anticoa-gulants，NOACs）因使用便捷等優勢，在MOS后抗凝中應用漸廣[2-5]。盡管NOACs存在一定的優勢，但不同NOACs間的藥物相互作用風險、有效性和治療費用差異等問題使其綜合評價工作的開展需求尤為迫切。

針對NOACs綜合評價中的復雜性，本研究基于多準則決策分析（multi-criteriadecisionanalysis，MCDA）方法推進。MCDA可整合多維度評價指標，充分考量MOS后抗凝在有效性、安全性、藥學特性、經濟性及其他屬性方面復雜的評價維度，克服單一維度的局限性，實現多維度協同優化。證據與價值對決策的影響（evi-denceandvalue：impactondecision-making，EVIDEM框架在藥物評價領域具有重要作用。一項研究表明，MCDA與EVIDEM框架的協同應用可提升藥物價值評估的透明度和多維度證據整合能力，進而為復雜決策提供方法論支持，因此本研究引入EVIDEM框架，以系統整合臨床證據與評價流程。

本研究以MCDA與EVIDEM框架相互配合，使其共同構建起全面、系統的多維度評價指標體系，并采用層次分析法（analytichierarchyprocess，AHP）和德爾菲法確定各評價指標權重，旨在對我國上市的利伐沙班、達比加群、阿哌沙班這3種NOACs代表藥物開展全面的臨床綜合評價，實現對藥物的量化綜合評分，為臨床合理用藥提供依據，推動科學衛生決策。

1資料與方法

1.1 EVIDEM框架的應用

本研究首先明確評價主題為MOS后NOACs的綜合價值評估，利用EVIDEM框架將復雜的決策過程轉化為有序的結構流程，為后續MCDA構建的評價體系提供清晰的結構支持，確保評價過程基于充分且可靠的證據展開，具體流程見圖1。

1.2文獻調查法

本研究全面收集近5年MOS后NOACs的相關評價證據，以“多準則決策分析”“臨床藥品評價”“口服抗凝藥物”“骨科大手術”等為檢索詞，檢索范圍覆蓋多類數據庫及網站。在文獻數據庫方面，涵蓋PubMed、TheCochraneLibrary、Embase等國際數據庫，以及萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫；指南數據庫則包括美國國立臨床診療指南數據庫、國際指南協作網等；同時檢索藥品監督管理局及相關行業協會官方網站。

1.3 MCDA評價體系的構建

MCDA作為核心方法，圍繞MOS后NOACs的安全性、有效性、藥學特性、經濟性及其他屬性構建多維評價體系，通過該體系對NOACs進行多維度評價，將藥物評價可視化，并提供量化評價手段，精準衡量其綜合價值。本研究參考評價指南，繪制MOS后NOACs臨床綜合評價層次模型，結果見圖2。

1.4評價體系在3種NOACs中的應用

本研究參考李克特量表，將評價指標的比較結果劃分為“絕對重要\"（5分）、“十分重要\"（4分）、“比較重要”（3分）、“稍微重要\"（2分）、“同樣重要\"（1分）5個等級，對中間層要素進行綜合評估；運用德爾菲法對3種NOACs進行指標評價和權重優化，邀請骨科臨床或臨床藥學領域專家依據專業知識和經驗對指標評分排序；綜合分析結果，進行多輪反饋調整直至專家意見一致，以確定最終權重。通過基于AHP設計的yaahp10.2軟件生成判斷矩陣，依據手動填入的評價維度中各個指標的排序，自動完成矩陣一致性比例的判斷及排序權重的計算，最終給出3種藥物在各要素指標下的權重值。

2 結果

本研究基于MCDA，完成了MOS后NOACs臨床綜合評價模型的構建，該模型涵蓋藥學特性、安全性、有效性等維度評價指標及相應權重分配。

2.1 安全性評價

在不良反應方面，NOACs主要包括胃腸道不適（如惡心、嘔吐或腹痛）出血（包括大出血或顱內出血）肝功能異常等。其中，利伐沙班的出血風險略高于阿哌沙班和達比加群，達比加群在嚴重不良反應的發生率上高于阿哌沙班。3種NOACs在不良反應方面的排序為阿哌沙班（3分） gt; 達比加群（2分） gt; 利伐沙班（1分）。

在特殊人群方面，不推薦孕婦及哺乳期婦女使用阿哌沙班，而老年使用者無須調整用量；兒童可以使用利伐沙班；老年患者應慎用達比加群，但無須減量，且達比加群禁用于哺乳期婦女；此外，重度肝功能不全者不推薦使用達比加群。3種NOACs在特殊人群方面的排序為利伐沙班（3分） gt; 阿哌沙班（2分） gt; 達比加群（1分）。

在相互作用方面，NOACs的藥品說明書標注較為詳盡。達比加群與其他抗凝藥物聯合使用可能會引起出血風險；伴有凝血功能障礙或有出血傾向的重度肝病患者禁止使用利伐沙班;阿哌沙班與抗血小板藥品聯合使用可能會增加出血事件的發生。3種NOACs在相互作用方面的排序為阿哌沙班（1分） 利伐沙班（1分） 達比加群（1分）。

綜上，3種NOACs在安全性評價方面的排序為阿哌沙班（3分） gt; 利伐沙班（2分） gt; 達比加群（1分）。采用yaahp10.2軟件計算出的安全性評價指標權重得分見表1。

2.2 有效性評價

利伐沙班、達比加群和阿哌沙班在MOS后預防VTE方面的指南推薦情況見表2。

由表2可得，3種NOACs在指南推薦方面的評價排序一致：阿哌沙班（1分） 利伐沙班（1分） 達比加群（1分）。

NOACs在適應證方面的內容較為廣泛。達比加群可以有效預防復發性VTE，并減少VTE相關死亡風險。此外，達比加群還被用于關節置換圍術期VTE的預防，也被推薦用于非瓣膜性房顫患者的卒中預防及深靜脈血栓的防治。利伐沙班具有廣泛的適應證，適用于非瓣膜性房顫、關節置換預防、VTE的治療和復發預防、冠心病二級預防、外周動脈疾病二級預防，應用于成年患者擇期進行膝、髖關節置換術后，以防止VTE并發癥的產生；在美國和歐盟，利伐沙班被批準用于預防冠狀動脈疾病與外周動脈疾病。阿哌沙班適用于關節置換術后VTE預防、非瓣膜性房顫卒中預防、下肢靜脈血栓和肺栓塞治療及二級預防。因此，3種NOACs在適應證方面的排序一致：阿哌沙班（1分） °leddash 利伐沙班（1分） °leddash 達比加群（1分）。

在臨床療效方面，阿哌沙班在臨床抗凝治療過程中的出血風險較小，與達比加群、利伐沙班相比更適合亞洲患者。每日給予1次利伐沙班（ 10mg ，能夠明顯減少總VTE、重大VTE和癥狀性VTE的發生。達比加群臨床研究證實了其在肺栓塞治療及預防方面的療效和安全性。3種NOACs在臨床療效方面的排序為阿哌沙班（2分） gt; 達比加群（1分） 利伐沙班（1分）。

綜上，3種NOACs在有效性評價方面的排序為阿哌沙班（2分） gt; 達比加群（1分） °leddash 利伐沙班（1分）。采用yaahp10.2軟件計算出的有效性評價指標權重得分見表3。

2.3 藥學特性評價

在藥理作用方面，利伐沙班、阿哌沙班為直接Xa因子抑制劑，達比加群為Ⅱa因子抑制劑，而Xa因子抑制劑可以精準作用于凝血通路交匯點，避免Ⅱa因子多效性帶來的潛在負面效應，其療效隨Xa抑制強度提高而增強。從作用機制上看，Xa因子抑制劑相較于Ⅱa因子抑制劑更具優勢。因此，3種NOACs在藥理作用方面的排序為利伐沙班（2分） L= 阿哌沙班（2分） gt; 達比加群（1分）。

在體內過程中，3種NOACs的藥代動力學特征均表現明確。利伐沙班血漿蛋白結合率為 92%～95% ，分布容積為 50L，10mg 片劑的生物利用度可達到 80%～ 100% ，但 15mg 和 20mg 片劑由于吸收程度降低，口服生物利用度為 66% 。阿哌沙班的體內過程不受進食影響，血漿蛋白結合率為 87% ，分布容積為21L，在 10mg 劑量范圍內的生物利用度約為 50% 。達比加群的生物利用度僅為 6.5% ，需與食物同服以優化吸收，血漿蛋白結合率為 35% ，分布容積為 60～70L 。3種NOACs在體內過程方面的排序為利伐沙班（3分） gt; 阿哌沙班（2分） gt; 達比加群（1分）。

在藥劑學與使用方法中，利伐沙班在預防復發性深靜脈血栓和VTE時的用藥頻次為每日1次，且專家推薦的給藥劑量為 10mg ，需隨餐服用。阿哌沙班用于髖、膝關節置換術后VTE的預防劑量為 2.5mg ，每日2次，餐時或空腹服用均可。達比加群預防VTE時的每日口服劑量為150或 220mg ，頻率為每日2次，餐時或餐后即刻服用。3種NOACs在藥劑學與使用方法方面的排序為利伐沙班（3分） gt; 阿哌沙班（2分） gt; 達比加群（1分）。

在貯藏條件方面，達比加群在 25^°C 以下密封保存，利伐沙班在 30^°C 以下密封保存，阿哌沙班在 30^°C 以下密封儲存。3種NOACs在貯藏條件方面的排序為利伐沙班（1分） 阿哌沙班（1分） 達比加群（1分）。

在藥品有效期方面，3種藥物的保質期均為36個月，因此3種NOACs在藥品有效期方面的排序為利伐沙班（1分） °leddash 阿哌沙班（1分） 達比加群（1分）。

綜上，3種NOACs在藥學特性方面的排序為利伐沙班（3分） gt; 阿哌沙班（2分） gt; 達比加群（1分）。采用yaahp10.2軟件計算出的藥學特性評價權重得分見表4。

2.4 經濟性評價

本研究從江蘇公共資源交易中心藥品耗材采購平臺得到3種NOACs的集中采購價格與原研藥價格，詳見表5。

在同通用名藥物中，不同廠家生產的藥品日均治療費用之間存在差異。廣家為成都苑東生物制藥股份有限公司的達比加群日均治療費用為5.93元，廠家為勃林格殷格翰的達比加群日均治療費用為9.02元；廠家為廣東東陽光藥業股份有限公司的利伐沙班日均治療費用為0.51元，廠家為拜耳醫藥保健有限公司的利伐沙班日均治療費用為19.43元；廠家為常州制藥廠有限公司的阿哌沙班日均治療費用為2.79元，廠家為百時美施貴寶公司（美國）的阿哌沙班日均治療費用為114.86元。另外，3種NOACs的主要適應證可替代藥品均為維生素K拮抗劑華法林[]。綜上，3種NOACs在經濟性評價方面的排序為利伐沙班（3分） gt; 阿哌沙班（2分） gt; 達比加群（1分）。采用yaahp10.2軟件計算出的經濟性評價權重得分見表6。

a：主要適應證可替代藥品得分 主要適應證可替代藥品最低日均治療費用/評價藥品日均治療費用 ×7^[9] 。

2.5 其他屬性評價

3種NOACs均為國家醫保乙類藥物；利伐沙班和達比加群為國家基本藥物，阿哌沙班非國家基本藥物；參與此次評價的國家集中采購藥品和原研藥品在表5中已列出。在全球使用狀況方面，3種藥物在中國、美國、歐洲、日本均已上市并且國內外均有銷售。在生產企業狀況方面，阿哌沙班的生產廠家百時美施貴寶公司（美國）在全球醫藥公司50強（世界銷量前50的制藥企業）中排在第7位；達比加群的生產廠家勃林格殷格翰在全球醫藥公司50強中排在第16位；利伐沙班的生產廠家拜耳醫藥保健有限公司在全球醫藥公司50強中排在第17位。綜上，3種NOACs在其他屬性評價中的排序為利伐沙班（2分） gt; 阿哌沙班（1分） 達比加群（1分）。采用yaahp10.2軟件計算出的其他屬性評價指標權重得分見表7。

2.6最終臨床綜合評價得分

本研究通過分析NOACs的評價證據，得出各評價指標的評價排序；在參考李克特量表對NOACs進行評價后，整合相應分數，運用與MCDA相關的軟件yaahp10.2計算分析，得出了最終綜合權重得分：利伐沙班為0.3997分，阿哌沙班為0.2444分，達比加群為0.3559分，即利伐沙班的臨床綜合價值最高。

3討論

MOS后，VTE發病率較高，而當患者伴有其他危險因素時，VTE的發生風險更高；VTE不僅會延緩患者術后的康復進程，還是圍術期死亡及院內非預期死亡的重要誘因之一[12]。因此，為MOS后患者選擇合適的抗凝藥物，對降低VTE發生風險、促進患者康復、提升醫療水平與效率起著重要作用。

從具體臨床研究來看，NOACs能降低MOS后VTE患者死亡的風險，其中達比加群在治療VTE期間出血事件的發生率較低[13-14]。一項回顧性隊列研究表明，NOACs與傳統抗凝藥物相比，導致患者栓塞的風險更低，其大出血風險也顯著低于傳統抗凝藥物（如華法林）[5]。在新加坡進行的一項回顧性隊列研究結果表明，本研究涉及的3種NOACs在總體出血的發生率上與華法林相似，但在預防血栓栓塞事件方面的效果顯著優于華法林[。有研究表明，在預防髖關節和膝關節置換術后血栓形成方面，利伐沙班的效果優于低分子肝素和阿司匹林，并且與阿哌沙班效果相當。另有研究發現，達比加群在保障抗凝效果的同時，還能降低出血風險，對比華法林優勢較為明顯；對于亞洲地區MOS后的患者而言，阿哌沙班在抗凝治療中兼顧了療效與安全性，是更加平衡的選擇[18-19]。

由上述評價體系的量化分析結果可知，3種NOACs中，利伐沙班在藥學特性、經濟性及其他屬性維度表現突出，雖然阿哌沙班在有效性、安全性的單項上評價更優，但受權重分配影響，利伐沙班最終臨床綜合價值評分最高，因此，利伐沙班更適用于MOS后的常規抗凝管理，其藥學特性、經濟性及其他屬性均體現出臨床實踐優勢。本研究也有一定的局限性：由于缺乏真實世界研究數據，無法全方位涵蓋影響評價的各種復雜因素，因此本次評價有待進一步深人。綜合評分的結果是針對不同藥物在臨床應用中的各種屬性進行綜合評價的結論，每種藥物在各評價維度的差異直觀展現了其在臨床應用中的優勢與特點。對于MOS后患者抗凝的預防和治療應根據具體情況綜合考量，需要對NOACs以科學、系統的方法進行動態分析與評估，使抗凝管理更為科學和有效，從而作出更合理的用藥決策。

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（收稿日期：2024-12-05修回日期：2025-05-27） （編輯：劉明偉）