糞菌移植在非消化系統疾病臨床應用中的研究進展

ResearchProgressofFecal MicrobiotaTransplantationinClinical ApplicationofNon-digestive SystemDiseases/LIRuiying，YIGuirong，YUYi.//Medical InnovationofChina，2025，22（16）：169-173

[Abstract]Intestinal flora isa group of microorganisms that colonizethe host's gastrointestinal tract. Under physiological conditions，itcoexists harmoniously with the host and maintainsthe homeostasis and balance of the body.Intestinalflora dysregulation isassociated with theoccurrnceand developmentofvariousdiseases.Fecal microbiota transplantation，asoneof theinterventionmethods to improve intestinalfloradysregulation，hasbeen applied invarious digestive system diseases，meanwhile，its role innon-digestive system diseaseshas beengradually recognized.This articleaims toreview theapplication progress of fecal microbiota transplantation in metabolic diseases， neurological diseases，cardiovascular diseases，respiratory diseases，etc.， with the expectation of providing a new research direction for the clinical application of fecal microbiota transplantation.

[Key Words]Intestinal floraFecal microbiota transplantationDiabetes melitusParkinson's disease Alzheimer's diseaseMultiple sclerosisCardiovascular diseaseRespiratory diseases

First-author's addres： Department of Gastroenterology， the Second Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730000， China doi： 10.3969/j.issn.1674-4985.2025.16.040

腸道菌群是定植于宿主胃腸道的微生物群，生理情況下其與宿主和諧共處，維持機體穩態平衡；病理情況下出現腸道菌群失調，與多種疾病發生發展相關。糞菌移植（fecalmicrobiotatransplantation，FMT）作為改善腸道菌群失調的干預方式之一，被應用于難治性艱難梭菌感染（CDI）等消化系統疾病，同時其在非消化系統疾病治療中的作用也逐漸被認識。本文旨在對FMT在代謝性疾病、神經精神疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病等中的治療進展做一綜述，以期為其在非消化系統疾病中的臨床應用提供新思路及研究方向。

1腸道菌群及FMT概述

腸道菌群是指定植于宿主胃腸道的微生物群，其與宿主是一種互利共生關系。人類的腸道細菌數量多達100萬億，有“第二基因組”之稱[。構成人類腸道菌群的主要有四大類群：厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門，前兩種占 90% 左右[2]。這個龐大復雜的生態系統參與人體穩態機制的調節，如營養代謝、維持腸黏膜屏障完整性、參與飽腹感調節、病原體防御和免疫系統調節等[2]。當受到環境因素、病毒、宿主基因、藥物等影響時，其類群及數量發生變化，從而出現腸道菌群失調。研究表明，腸道菌群失調與腸道艱難梭菌感染、炎癥性腸病、腸易激綜合征、慢性肝病等消化系統疾病相關，但近年來，其與非消化系統疾病的關系逐漸被人們認識[3]。

FMT作為重塑腸道菌群的重要方法，是將健康人糞便中的功能菌群移植到患者腸道內，重建具有正常功能的腸道菌群，改善菌群失調，實現腸道及腸道外疾病的治療的手段。1958年，Eiseman 等[4]首次記錄了FMT在現代醫學中的成功應用。1983年報道了第一例FMT治療CDI的病例[5]。近年來國內外指南及共識對FMT治療CDI均有推薦，并探討性應用于多種消化系統疾病[3。同時，人們逐漸認識到FMT與非消化系統疾病治療的關系密切，未來有望成為部分非消化系統疾病的新型治療手段。

2 FMT與非消化系統疾病

2.1 FMT與糖尿病

糖尿病是一種以高血糖為特征的內分泌系統疾病，全球疾病負擔重。1型糖尿病（type1diabetesmellitus，T1DM）以胰島素缺乏為主要特征，而2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）以胰島素抵抗伴胰島素相對缺乏為特征。

T1DM是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是T細胞介導的β細胞破壞導致胰島素絕對缺乏。T1DM由遺傳、免疫、環境和其他因素驅動，腸道菌群與調節腸道環境的免疫系統相互作用是關鍵因素之一。DeGroot等[7的一項臨床隨機對照試驗表明，FMT治療可使新診斷且病史在12個月內的T1DM患者的內源性胰島素生成下降，降低患者血糖，延長殘余 β 細胞功能。最近的一項研究中，2例T1DM青少年患者接受了FMT，分別在34周和19周的隨訪中發現，1例不再需要降糖治療，另1例停止胰島素治療，只需服用口服降糖藥物，并且發現接受多次FMT后體現出了控制T1DM的“強化效應”，FMT治療過程中未出現不良事件。另有國內學者報道了1例24歲T1DM合并營養不良的男性患者，通過FMT，患者的血糖明顯控制，合并的惡心嘔吐癥狀得到改善，治療后患者腸道菌群接近健康供體。FMT治療T1DM的機制仍在進一步探索中。有研究表明，在T1DM患者中，擬桿菌門細菌比例增加，而在健康受試者中，厚壁菌門細菌比例增加[o]。在T1DM患者中，產生短鏈脂肪酸（short-chainfattyacids，SCFAs）的微生物群減少[，SCFAs包括丁酸鹽，其是食物殘渣發酵的產物，丁酸鹽在調節代謝、調節飽腹感、控制血糖和膽固醇中起著關鍵作用。綜上，FMT可作為治療T1DM的潛在方式。

T2DM主要發病特點為胰島素抵抗，除了遺傳因素和生活方式外，腸道微生物的組成在肥胖和胰島素抵抗中也起著重要作用。腸道菌群失調下，炎癥損傷破壞腸道屏障，增加腸道通透性，被稱為“漏腸綜合征”[]。在肥胖和糖尿病患者中，胰島素敏感性可以通過建立正常的腸道微生物組比例、減輕低級別慢性炎癥反應、糾正膽酸代謝紊亂、參與SCFAs的產生來改善[2]。Wang等[12]研究發現，FMT成功降低了糖尿病小鼠的空腹血糖水平，改善了葡萄糖耐量，減輕了胰島 β 細胞破壞，恢復了腸道微生物群的平衡。一項納入了9項研究含303例參與者的薈萃分析表明，FMT治療T2DM在短期結果（FMT后6周）中，與安慰劑組相比，FMT組患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素水平均低[13]。另一項關于FMT單獨和FMT聯合二甲雙胍治療T2DM的隨機對照研究表明，FMT可顯著改善胰島素抵抗、BMI、空腹血糖和餐后血糖，并通過定植供體來源的微生物群改變腸道微生物群落[14]。以上的研究表明FMT可能為治療T2DM提供幫助。

2.2FMT與神經系統疾病

腸道菌群可以通過“腸－腦軸”的相互作用影響中樞神經系統的功能和發育，影響大腦的生理、行為和認知功能。這條軸是大腦與胃腸道及其微生物群之間的雙向信號網絡，涉及內分泌系統、神經系統和免疫系統等多個重疊通路。腸道微生物群產生的細胞因子和代謝物，如SCFAs、 γ- 氨基丁酸（GABA）、色氨酸、血清素和兒茶酚胺，可以通過激活傳入迷走神經通路或腸細胞上的特定受體，甚至通過內分泌途徑，向胃腸道以外的遠距離靶點發出信號，從而調節大腦的功能和認知，參與到神經系統疾病中[15]。腸道菌群失調可能通過增加腸道屏障的通透性、促進神經炎癥、促進內分泌紊亂等參與神經系統疾病，如帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）、阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、多發性硬化癥（multiple sclerosis，MS）等[3]。2.2.1PDPD是一種常見的、復雜的慢性神經退行性疾病。PD在臨床上大多表現為震顫、肌強直、運動遲緩等，同時可能伴有便秘、睡眠障礙、認知障礙、嗅覺障礙、抑郁等非運動癥狀。2015年，Scheperjans等[15]比較了72例PD患者與72名對照受試者的糞便微生物群，報道了PD患者的腸道菌群紊亂，結果顯示，PD患者腸道菌群中的普氏菌豐度較對照組減少4.5倍，而乳桿菌的數量則增加了22倍，并且發現腸桿菌科細菌的變化與患者的運動癥狀相關。鏈球菌科及腸桿菌科的變形桿菌和大腸桿菌等可以加快促炎環境的形成，促進PD的發展[]。Sun 等[]研究顯示，PD小鼠模型接受健康小鼠的糞便后，運動功能得到改善，紋狀體神經遞質增加，神經炎癥減輕。相反的情況也被證實，與對照組相比，接受PD小鼠糞便的健康小鼠運動功能惡化，紋狀體神經遞質減少。本研究同時表明，PD小鼠腸道菌群中厚壁菌門減少，變形菌門增加，這與PD患者的觀察結果較一致，因為已知變形菌門的增加可能是腸道炎癥的結果[]。Huang 等[]報道了1例PD患者在FMT治療后雙下肢震顫減少，排便更方便、更快的病例，這是FMT治療PD的嘗試之一，移植后顫抖和便秘的癥狀明顯改善，但隨著時間的推移上述改善效果逐漸減弱，表明FMT 治療PD仍然需要積極探索。

2.2.2ADAD以淀粉樣斑塊、神經原纖維纏結和

神經炎癥為特征，是一種進行性神經退行性疾病，尚無治愈方法。一些研究表明，與健康對照者或沒有癡呆癥的老年人相比，AD患者的腸道菌群組成不同，其特點是產生SCFAs的細菌減少，如厚壁菌門，而增加了促進炎癥的細菌，如變形菌門。FMT通過建立正常的腸道菌群和調節SCFAs水平，有望成為治療AD的潛在策略[9]。國外一項動物試驗研究報道了FMT在AD治療中的潛力，并報告了一個簡短的7d方案在治療5xFAD小鼠中顯示出“淀粉樣斑塊破壞”和行為改變作用[20]。國內同樣有動物實驗證實FMT可以改善AD小鼠的學習記憶能力，減緩衰老，減少腦組織淀粉樣蛋白沉積[]Hazan[22]報道了一例難治性CDI的82歲AD患者，在FMT后2個月就出現了AD癥狀的改善，持續6個月的隨訪中，沒有發現明顯的癥狀逆轉；在前2個月的隨訪中，通過癥狀緩解和糞便檢查陰性，也證實CDI已根除。另一個案報道了1例90歲的AD女性因患嚴重CDI接受FMT，與FMT前相比，FMT后患者的認知功能測試顯示改善，FMT改變了受者糞便中的微生物群組成[23]。以上研究使人們意識到FMT對“腸－腦”軸的影響及其作為AD患者治療方法的潛力。

2.2.3MSMS為中樞神經系統的脫髓鞘神經炎和神經退化性疾病。MS的病理生理機制復雜，尚未完全闡明，遺傳、感染和環境因素起著關鍵作用。研究發現，與健康受試者相比，MS患者腸道菌群中厚壁菌屬等的豐度增加，而梭桿菌及疊球菌屬的缺乏會導致MS病情加重[24]。動物研究表明，將MS小鼠的腸道菌群注射到健康小鼠體內，會導致微生物組中薩特氏菌屬豐度降低，抗炎信號減少，實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）進展。將來自正常健康供體的腸道菌群注入小鼠體內，可以減緩EAE的進展，緩解癥狀，改善血腦屏障的完整性，恢復微生物群的多樣性[25]。一項臨床研究報道了3例 MS伴便秘的患者，在接受FMT治療后，不僅便秘癥狀緩解，同時運動障礙及尿潴留得以改善，這種獲益在不同患者身上持續2＼～15年[2。目前關于FMT治療MS的縱向研究較少，作為MS治療的新方向有待進一步研究。

2.3 FMT與心血管疾病

近年來大量的研究發現，腸道菌群失調會導致腸道通透性增加，導致代謝性內毒素血癥和慢性炎癥，其是導致代謝性疾病和心血管疾病的機制之_ [27]，這是一個非常復雜的過程，膽汁酸（BA）脂多糖（LPS）及不飽和脂肪酸（USFA）、氧化三甲胺（TMAO）等代謝產物參與其中，而這些代謝產物與腸道菌群存在關聯[3。Li等[28通過對高血壓患者及正常對照人群腸道菌群宏基因組學及代謝組學的研究，發現高血壓前期和高血壓人群的微生物豐富度和多樣性顯著降低，腸道菌群類型以普雷沃氏菌為主，與健康狀態相關的細菌減少，此外，通過將高血壓人類供體的糞便移植給無菌小鼠，觀察到通過FMT可升高小鼠血壓，證明了腸道微生物群對宿主血壓的直接影響。雖然關于FMT治療高血壓很少有臨床研究，但不難讓人們想到通過移植正常人群的腸道菌群來達到降壓效果。腸道微生物通過其代謝產物參與動脈粥樣硬化，在一項包括218例動脈粥樣硬化患者和187名健康對照者的全基因組關聯研究中，證實了動脈粥樣硬化患者大腸桿菌、克雷伯氏菌和產氣腸桿菌的豐度顯著增加，而糞桿菌屬等產丁酸細菌的豐度顯著降低[29]。FMT的潛力已經在部分實驗模型中得到了檢驗：在小鼠心肌炎模型中，FMT后發現微生物豐富度和多樣性增加，厚壁菌門/擬桿菌門比值顯著降低，心肌損傷減輕，炎癥浸潤受到抑制，腸道菌群平衡，擬桿菌數量和腸道菌群組成恢復[30。動物實驗為我們提供了FMT治療心血管疾病的新思路，FMT治療心血管疾病的機制也被研究者更進一步地認識，臨床的應用有待于更多的循證醫學證據支持。

2.4FMT與呼吸系統疾病

腸道菌群失調不僅調節胃腸道的免疫反應，還會影響遠端器官（如肺）的免疫，進而影響肺部健康，越來越多的證據強調了腸和肺之間的關系，稱為“腸－肺軸”31。近年來，關于腸道菌群與呼吸道疾病的研究越來越多，證實其在哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、肺癌和呼吸道感染的發生發展中起著至關重要的作用[3]。報道稱，與健康個體相比，哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者的變形菌門和厚壁菌門水平升高，而擬桿菌門明顯降低[31。在囊性纖維化患者中，葡萄球菌及鏈球菌的豐度增加，擬桿菌、青春雙歧桿菌和糞桿菌的豐度減少[32]。FMT目前在上述疾病中的臨床研究仍較少。肺癌患者腸球菌豐度增加，放線菌門和雙歧桿菌屬豐度降低，這些微生物群落可能是肺癌的潛在生物標志物[33]。目前正在進行一些臨床試驗，以確定FMT是否可以作為一種輔助策略，提高肺癌患者免疫治療的有效性（并降低毒性）[34]。此外，FMT在COVID-19領域獲得了一些證據，一項包含86例COVID-19合并CDI患者的回顧性、單中心對照研究表明，FMT聯合抗生素較單用抗生素在肺部炎癥及腸道炎癥改善等方面存在意義，可以改善患者的生活質量和炎癥反應[35]。總之，腸道菌群的參與在呼吸系統疾病中為FMT等新的治療選擇開辟了思路，但仍然需要額外的臨床前和臨床研究來了解FMT應用的潛在機制。

2.5 FMT與自身免疫疾病

腸道菌群與自身免疫性疾病的關系近年來被人們認識及研究，除T1DM與MS外，FMT與系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、橋本甲狀腺炎、自身免疫性甲狀腺炎、干燥綜合征等自身免疫性疾病的關系也有被少量報道，這為多種自身免疫性疾病的治療提供了思路[36]。

綜上所述，腸道菌群及FMT與多種非消化系統疾病存在關聯，FMT有望在不久的將來得到進一步的臨床應用以治療多系統疾病。

參考文獻

[1]HAMAMAHS，GHEORGHITAR，LOBIUCA，etal.Fecal microbiota transplantation innon-communicable diseases：recent advancesand protocols[J].Front Med （Lausanne），2O22，9： 1060581.

[2]Human Microbiome Project Consortium.Structure，function and diversity of the healthy human microbiome[J].Nature，2O12，486 （7402）：207-214.

[3]ALMEIDAC，OLIVEIRAR，BAYLINAP，etal.Current trends and challenges of fecal microbiota transplantation-an easy method that works for all？[J].Biomedicines，2022，10（11）：2742.

[4]EISEMANB，SILEN W，BASCOMG，et al.Fecal enema as an adjunct in the treatment ofpseudomembranousenterocolitis[J]. Surgery，1958，44（5）：854-859.

[5] HIGGINSP，SCHWARTZ M， MAPILI J，et al.Patient defined dichotomous end points for remission and clinical improvement in ulcerativecolitis[J].Gut，2005，54（6）：782788.

[6]DURAZZO M，FERRO A，GRUDENG.Gastrointestinal microbiota and type1 diabetesmellitus：the state of art[J].JClin Med，2019，8（11）：1843.

[7]DEGROOTP，NIKOLICT，PELLEGRINIS，etal.Faecal microbiota transplantation halts progression of human new-onset type1diabetesinarandomized controlled trial[J].Gut，2O21，70 （1）：92-105.

[8] HELN，CHENRP，ZHANGBZ，et al.Fecal microbiota transplantation treatment of autoimmune-mediated type1diabetes mellitus[J].FrontImmunol，2022，13：930872.

[9] XIEYC，JINGXB，CHEN X，etal.Fecal microbiota transplantation treatment for type 1diabetes mellitus with malnutrition：a case report[J].Ther Adv Chronic Dis，2O22，13： 20406223221117449.

[10] GIONGO A，GANO K A，CRABB D B，et al.Toward defining the autoimmune microbiome for type 1 diabetes[J].ISME J， 2011，5（1）： 82-91.

[11] GOMESJMG，COSTAJA，ALFENAS RCG，et al.Metabolic endotoxemia and diabetes melitus： a systematic review[J]. Metabolism，2017，68：133-144.

[12] WANG H，LU Y，YAN Y，et al.Promising treatment for type 2 diabetes：fecal microbiota transplantation reverses insulin resistance and impaired islets[J].Front Cell Infect Microbiol， 2020，9： 455.

[13] QIU B，LIANG JX，LI C.Effects of fecal microbiota transplantation in metabolic syndrome： a meta-analysis of randomized controlled trials[J/OL].PLoS One，2023，18（7）： e0288718（2023-07-20）[2025-01-07].https：/pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/37471410/.DOI： 10.1371/journal.pone.0288718.

[14]WUZZ，ZHANGBZ，CHENFW，etal.Fecal microbiota transplantation reverses insulin resistance in type 2 diabetes ： a randomized，controlled，prospective study[J].Front Cell Infect Microbiol，2023，12：1089991.

[15] SCHEPERJANSF，AHO V，PEREIRA PA，et al.Gut microbiota are related to Parkinson's disease and clinical phenotype[J].Mov Disord，2015，30（3）： 350-358.

[16] LIN C H，CHEN C C，CHIANG HL，et al.Altered gut microbiota and inflammatory cytokine responses in patients with Parkinson's disease[J].Journal of Neuroinflammation，2O19，16 （1）： 129.

[17] SUNMF，ZHU YL，ZHOU ZL，et al.Neuroprotective effects of fecal microbiota transplantation on MPTP-induced Parkinson's disease mice：gut microbiota，glial reaction and TLR4/TNF-a signaling pathway[J].Brain Behav Immun，2018，70： 48-60.

[18] HUANG HL，XU H M，LUO Q L，et al.Fecal microbiota transplantation to treat Parkinson's disease with constipation ： a case report[J/OL].Medicine，2019，98（26）： e16163 （2019-06-16）[2025-01-07].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/31261545/. DOI： 10.1097/MD.000000000016163.

[19] ZHAN G F，YANG N，LI S，et al.Abnormal gut microbiota composition contributes to cognitive dysfunction in SAMP8 mice[J].Aging（Albany NY），2018，10（6）：1257-1267.

[20] ELANGOVAN S，BORODY TJ，HOLSINGER R M D.Fecal microbiota transplantation reduces pathology and improves cognition in a mouse model of Alzheimer's disease[J].Cells， 2022，12（1）： 119.

[21]朱華，劉小海，李卓，等.建立阿爾茨海默癥人源腸道菌群 動物模型[J].中國實驗動物學，2021，29（1）：55-62. 10110wig iecal Med Res，2020，48（6）：300060520925930.

[23] PARKSH，LEEJH，SHINJ，et al.Cognitive function improvement after fecal microbiota transplantation in Alzheimer's dementia patient： a case report[J].Curr Med Res Opin，2021， 37（10）：1739-1744.

[24] JANGI S，GANDHI R，COX L M，et al.Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis[J].Nat Commun， 2016，7： 12015.

[25] ZHANELGG，KEYNANR，KEYNAN Y，et al.The role of fecal microbiota transplantation（FMT） in treating patients with multiple sclerosis[J].Expert Rev Neurother，2023，23（10）： 921-930.

[26] MAHMOUDI H， HOSSAINPOUR H.Application and development of fecal microbiota transplantation in the treatment of gastrointestinal and metabolic diseases ： a review[J].Saudi J Gastroenterol，2023，29（1）：3-11.

[27] WITKOWSKI M，WEEKS TL， HAZEN S L.Gut microbiota and cardiovascular diease[J].Circ Res，2020，127（4）：553-570.

[28] LIJ，ZHAOFQ，WANGYA，etal.Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension[J].Microbiome， 2017，5（1）：14.

[29] JIE Z Y，XIAHH，ZHONG SL，et al.The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease[J].Nat Commun，2017，8 （1）： 845.

[30]LIUY，ZHANGFM，HUWZ.Hypertension：microbiotatargeting treatment[J].Chin Med J（Engl），2020，133（11）： 1353-1354.

[31] LI C X，LIU H Y，LIN Y X，et al.The gut microbiota and respiratory diseases： new evidence[J].J Immunol Res，2020： 2340670.

[32]ENAUD R，HOOKSKB，BARRE A，etal.Intestinal inflammation in children with cystic fibrosis is associated with Crohn's-like microbiota disturbances[J].J Clin Med，2019，8 （5）： 645.

[33] ZHUANG H，CHENG L，WANG Y，et al.Dysbiosis of the gut microbiome in lung cancer[J].Frontiers in Cellular and Infection Microbiology，2019，9：112.

[34] LIU XJ，CHENG Y，ZANG D，et al.The role of gut microbiota in lung cancer： from carcinogenesis to immunotherapy[J].Front Oncol，2021，11：720842.

[35] BOICEANA，NEAMTUB，BIRSAN S，et al.Fecal microbiota transplantation in patients co-infected with SARS-CoV2 and clostridioides difficile[J].Biomedicines，2022，11（1） ： 7.

[36]BELVONCIKOVA P，MARONEK M，GARDLIK R.Gut dysbiosis and fecal microbiota transplantation in autoimmune diseases[J].Int JMol Sci，2022，23（18）：10729.