伏美替尼聯合貝伐珠單抗治療表皮生長因子受體基因突變肺腺癌伴腦轉移的效果分析

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.12.0007.（

DOI： 10.3969/j.issn.2096-2665.2025.12.003

非小細胞肺癌（non-smallcell lungcancer，NSCLC）是臨床常見惡性腫瘤，其中肺腺癌亞型常攜帶表皮生長因子受體（EGFR）基因突變，該突變不僅與腫瘤發生、發展密切相關，且顯著影響患者預后[1]。EGFR基因突變肺腺癌患者常伴發腦轉移，這不僅增加治療難度，還可能導致患者生活質量下降與生存期縮短。自前，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是治療EGFR基因突變肺腺癌患者的常用靶向藥物。其中，伏美替尼作為第3代EGFR-TKI，具有高靶向選擇性和良好的血腦屏障穿透性，可有效抑制EGFR信號通路的異常激活，降低腫瘤細胞活性并遏制腫瘤細胞增殖與轉移[2]。然而，部分患者應用伏美替尼治療后會出現耐藥情況，長期用藥還可能引發腹瀉、疲勞等不良反應。貝伐珠單抗作為抗血管生成藥物，可抑制血管內皮生長因子（VEGF）活性，從而抑制腫瘤血管生長[3]。但單獨應用貝伐珠單抗治療EGFR基因突變肺腺癌伴腦轉移患者的療效有限，長期用藥可能引起高血壓、蛋白尿等不良反應。伏美替尼和貝伐珠單抗治療EGFR基因突變肺腺癌伴腦轉移各具優勢與局限，兩者聯合應用有望提升綜合療效，并減少患者因長期用藥引起的不良反應。基于此，本研究擬探討伏美替尼聯合貝伐珠單抗治療EGFR基因突變肺腺癌伴腦轉移患者的效果。

1資料與方法

1.1一般資料納入2022年6月至2024年5月湘潭市中心醫院收治的90例EGFR基因突變肺腺癌伴腦轉移患者，采用回顧性研究方法對患者臨床資料進行分析。依據治療方案差異分為常規組（45例）與聯合組（45例）。常規組納入男性24例，女性21例；年齡48＼～79歲，均值（ 59.03±4.18 ）歲；病程1＼～4年，均值（ 3.36±0.31 ）年。聯合組納入男性23例，女性22例；年齡46＼～76歲，平均年齡（ 58.86±4.56 ）歲；病程1＼～6年，均值（ 3.41± 0.28）年。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），組間具有可比性。本研究經湘潭市中心醫院醫學倫理委員會審查批準。納人標準：（1符合NSCLC相關診斷標準[4]，且以腺癌為主型，伴腦轉移；（2）腦脊液細胞學檢測陽性或腦脊液、組織、血液樣本檢出EGFR突變陽性（19號外顯子缺失、21號外顯子L858R突變單獨存在或共存，其他EGFR位點突變亦可）；（③預計生存期?3 個月；（④年齡 ?18 歲；（5研究前2周內美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分 ^[5]0～2 分；（6骨髓造血功能正常。排除標準：（1對EGFR-TKI耐藥且無T790M位點突變者；（②存在其他惡性腫瘤史或合并其他惡性腫瘤者；（3合并嚴重胃腸功能障礙者；（4對本研究用藥過敏者；（5合并間質性肺疾病（ILD）或其他嚴重并發癥者；（6合并嚴重肝、腎功能障礙者；（7合并凝血功能障礙者。

1.2治療方法兩組患者均接受含鉑化療方案：每周第1天，靜脈滴注注射用紫杉醇脂質體（南京綠葉制藥有限公司，國藥準字H20030357，規格： 30mg ）， 135mg/m² 1次／周；每周第2天，靜脈滴注注射用順鉑（德州德藥制藥有限公司，國藥準字H20023236，規格： 20mg ），30mg/m² ，1次／周。治療周期以3周為1個療程，共完成4個療程。

常規組患者在此基礎上空腹口服甲磺酸伏美替尼片（江蘇艾力斯生物醫藥有限公司，國藥準字H20210008，規格： 40mg/ 片）， 160mg/ 次、1次/d。聯合組患者在常規組治療基礎上聯合貝伐珠單抗注射液［上海復宏漢霖生物制藥有限公司，國藥準字 S20210048，規格： 100mg （ 4mL ）/瓶]治療，靜脈滴注， 7.5mg/（kg^? 次）[最大劑量15mg/ （ 次）]，每3周1次，共治療12周。

1.3觀察指標（1臨床療效。完全緩解（CR）：所有目標病灶完全消失；部分緩解（PR）：目標病灶長徑總和減少 30% ；疾病穩定（SD）：目標病灶長徑總和減少 lt;30% 或增大 lt;20% ，無新病灶出現；疾病進展（PD）：目標病灶長徑總和增加 ≥20% 或新病灶出現[4]。客觀緩解率（ORR）（ CR+PR ）例數/總例數 ×100% ，疾病控制率（DCR ）= （ CR+PR+SD ）例數/總例數 ×100% 。（②腫瘤標志物水平。采集兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血 3mL ，使用酶聯免疫吸附試驗測定糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）VEGF水平。（3不良反應發生情況。觀察并記錄兩組患者治療過程中及治療結束后1周內高血壓、蛋白尿、出血、疲勞、口腔炎、轉氨酶水平升高、惡心/嘔吐的發生情況。不良反應總發生率 Σ=Σ 不良反應總發生例數／總例數 ×100% 。

1.4統計學分析采用SPSS25.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以「例 （%）] 表示，采用 χ² 檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。計量資料以（ ）表示，采用 t 檢驗。以 Plt;0.05 表示差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者臨床療效比較聯合組患者臨床療效優于常規組，ORR、DCR均高于常規組，差異均有統計學意義（均 Plt;0.05 ），見表1。

2.2兩組患者腫瘤標志物水平比較治療后，兩組患者CA125、CEA、NSE、VEGF水平均降低，且聯合組均低于常規組，差異均有統計學意義（均 Plt;0.05 ），見表2。

2.3兩組患者不良反應發生情況比較兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表3。

3討論

EGFR基因突變是NSCLC中較為常見的驅動基因突變類型，臨床采用EGFR-TKI治療EGFR基因突變肺腺癌患者的效果較好，但長期應用會出現耐藥性問題[。另外，EGFR基因突變肺腺癌患者易發生腦轉移，會進一步增加 治療的難度。

傳統的治療手段（如化療、放療）對腦轉移的療效有限，還可能引發嚴重的不良反應。因此，尋找更高效、安全的治療策略尤為重要。伏美替尼具有獨特的“雙活性、雙入腦、高選擇、代謝佳”特性，能有效穿透血腦屏障，從而靶向治療腦轉移腫瘤細胞[]。貝伐珠單抗作為抗血管生成藥物，通過抑制VEGF的活性，減少腫瘤病灶內新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長和轉移[8]。

腫瘤標志物的水平變化對評估患者疾病狀態、監測治療反應、預測預后具有重要意義。其中，CA125水平升高提示腫瘤細胞增殖活躍或腫瘤負荷增加；CEA是肺癌診療的核心血清學指標，其血清濃度與腫瘤負荷增加、病情進展、預后不良相關；NSE是肺部腫瘤標志物之一，其水平升高表明腫瘤細胞增殖活躍；VEGF是腫瘤病灶血管生成的關鍵調節因子，其水平與腫瘤生長、侵襲及轉移密切相關。在本研究中，聯合組患者的臨床療效顯著優于常規組，具體表現為ORR、DCR均顯著提升；且治療后，兩組患者血清腫瘤標志物者水平均呈下降趨勢，且聯合組的降幅更為顯著。分析原因為，伏美替尼可選擇性地阻斷EGFR信號通路，有效抑制下游信號通路的異常激活，從而減少腫瘤細胞增殖，抑制白細胞介素-6（IL-6）、VEGF等促血管生成因子釋放；同時，伏美替尼具有獨特的血腦屏障穿透特性，有利于維持顱內藥物濃度，有效控制腦轉移灶，緩解腦轉移引發的神經癥狀[9-10]。貝伐珠單抗與VEGF特異性結合，可避免VEGF與其受體在血管內皮細胞上結合，從而抑制新生血管的形成，阻斷腫瘤的血供。這種抗血管生成作用不僅能限制腫瘤病灶的生長，還能通過降低腫瘤微環境中的血管密度，阻斷腫瘤細胞的氧合和營養供應，進一步增強腫瘤細胞對靶向治療的敏感性[1]。兩者協同作用可增強抗腫瘤效果，不僅能有效提高ORR和DCR，還能通過不同作用機制減少腫瘤標志物的釋放。

在腫瘤治療中，不良反應的發生不僅會影響患者的生活質量，還可能影響治療的持續性和有效性。在本研究中，兩組患者的總體不良反應發生率無顯著統計學差異。這提示伏美替尼聯合貝伐珠單抗治療方案未顯著增加治療風險。分析原因為，伏美替尼主要通過抑制EGFR突變，阻斷腫瘤細胞的信號傳導。而貝伐珠單抗則通過抑制VEGF的活性來減少腫瘤病灶內新生血管的形成，不同的作用機制可能在一定程度上減少藥物間的相互作用和不良反應的疊加效應。

綜上所述，伏美替尼聯合貝伐珠單抗治療EGFR基因突變肺腺癌伴腦轉移患者的效果較好，能有效降低腫瘤標志物水平，且安全性較高，值得臨床應用。

參考文獻

[1]閆紹輝，付晏，王棟，等.安羅替尼聯合埃克替尼治療EGFR21外顯子L858R突變肺腺癌合并腦轉移的臨床觀察[J].現代醫學，2024，52（9）：1444-1449.

[2]夏盼盼，范若南，鹿楠楠，等.伏美替尼治療非小細胞肺癌的研究進展[J].中國藥業，2024，33（1）：128-132.

[3]賈要麗，周曉蕾，張博，等.貝伐珠單抗聯合含鉑化療方案治療肺腺癌惡性胸腔積液患者的效果觀察[J].中國藥物濫用防治雜志，2024，30（10）： 1851-1854.

[4]中國臨床腫瘤學會，中國抗癌協會肺癌專業委員會.肺癌腦（膜轉移診斷治療共識[J].循證醫學，2018，18（4）：193-201.

[5]美國東部腫瘤協作組．體能狀態評分ECOG評分法[J/CD].中華普通外科文獻（電子版），2012，6（6）：64.

[6]靳俊杰，劉兆良，狄艷青，等.EGFR突變的晚期肺腺癌患者EGFR-TKIs治療過程中腦轉移的危險因素分析[J].河北醫藥，2024，46（16）：2423-2426，2431.

[7]方和慧，程彎彎，徐婷，等.腦室內化療聯合伏美替尼加倍劑量及貝伐珠單抗治療三代EGFR-TKIs耐藥肺癌軟腦膜轉移臨床研究[J].中華腫瘤防治雜志，2024，31（16）：993-999.

[8]王雨婷，陳凱.奧希替尼聯合貝伐珠單抗治療EGFRT790M突變晚期肺腺癌的臨床觀察[J].中國處方藥，2024，22（8）：8-11.

[9]李正國，魏婷，曾多，等.甲磺酸伏美替尼一線治療1例EGFR20號外顯子插入突變肺腺癌患者[J].中國肺癌雜志，2024，27（3）：241-244.

[10]項燕，盧凱華，張梅玲，等.伏美替尼治療EGFR外顯子20插入突變的晚期肺腺癌2例[J].臨床腫瘤學雜志，2024，29（4）：310-312.

[11]張少迪，肖永生.貝伐珠單抗聯合培美曲塞與順鉑化療對肺腺癌患者細胞因子及免疫指標的影響觀察[J].臨床研究，2024，32（11）： 70-73.