外周血炎癥指標與糖尿病足的相關因素分析

中圖分類號：R587.2 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.06.002

Analysisof correlation factors between inflammatory markersin peripheralblood and diabetesfoot

XU Jiajia ^1，2 ， WEI Yulian ^1，2 ， ZHENG Aitian ^1，3，4 ， DAI Pingping ^1，3，4 ， WU Biaoliang ^1，3，4s （1.Departmentof Endocrinology，Afliated Hospitalof Youjiang Medical UniversityforNationalities，Baise53000，Guangxi， China； 2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities，Baise 533ooo， Guangxi，China；3.Baise Key Laboratory of Chronic Wound Preventionand Treatmentof Diabetes，Baise 533000，Guangxi，China；4.Baise Key Laboratory ofMetabolic Diseases，Baise 533Ooo，Guangxi，China）

【Abstract】ObjectiveTo investigatecorrelationbetween systemicinflammatory index（SII），platelet-to-lymphocyteratio （PLR），monocyte-to-lymphocyteratio（MLR）and diabetic foot（DF）.MethodsTheclinicaldataof373patients with type2diabetes melltus（T2DM）whowere hospitalizedinAfiliated HospitalofYoujiang MedicalUniversityforNationalities from March 2018 to March 2O24 werecolectedforaretrospective analysis.Among them，there were151patients without DF （T2DM group），222 patients with DF，including105patients with Wagner gradeO-2（mildDF group）and117 patients with Wagner grade3-5（severe DF group）.Andthen，the general informationandlaboratory examination indicators of the three groups werecompared，and thecorrelationbetween SII，PLR，MLR in T2DM patients andDFwas explored.Results The levelsof white bloodcells，neutrophils，monocytes，platelets，glycatedhemoglobin，SII，PLR，and MLR intheDF group were significantly higher thanthose inthe TDM group，andthe levels inthe severe DF group were higher thanthose inthe mildDFgroup.However，thelevelsoflymphocytesandhigh-densitylipoproteincholesterolintheDF groupwerelower thanthose in the T2DMgroup，and the levelsin themildDF group werehigher than thoseinthesevere DFgroup（ Plt; 0.05）．TheresultsofthemultivariatelogisticregressionanalysisshowedthatSII，PLR，andMLRweresignificantlysociated withtheoccurrenceofDF，PLRandMLRwere independent risk factorsforDF，while SII was anindependentprotective factor for the occurrence of l ）F（Plt;0.05 ）.Thereceiver operating characteristic（ROC）curve indicated that the area under the curve （ AUC ）for predicting the occurrence of DF by SII，PLR，and MLR was 0.782，0.730，and0.715，respectively.ConclusionElevated levelsof serum PLRandMLRareindependent risk factors for the developmentof DFin patientswithT2DM，whileSIIwasanindependentprotectivefactoragainstDF.Thesethreefactorscolectivelyprovidebetter predictive efficacy for the concurrent development of DF in T2DM patients.

【Keywords】type2 diabetes melltus （T2DM）；peripheral blood inflammatory markers；Wagner grading；diabetic foot （DF）

2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）是由遺傳因素和環(huán)境因素共同決定的多基因遺傳性復雜病，是一組以高血糖為特征的異質性疾病[1]。糖尿病足（diabetesmellitusfoot，DF）是糖尿病嚴重的并發(fā)癥之一，是以糖尿病為基礎疾病引發(fā)患者下肢神經異常和（或）下肢遠端周圍血管病變，導致患者足部發(fā)生感染、潰瘍和（或）破壞深層組織，具有治療難度大、易復發(fā)、致死致殘率高等特點[2]。據統計，與DF相關的死亡率估計在DF發(fā)展的前12個月為 5% ，在前5年為 42%^[3] 。DF 患者每30秒就有一次大截肢，全球各地每天都有2500條肢體被截肢4，因此，治愈DF具有極其重要的全球意義。目前DF的發(fā)病機制可能與細胞氧化應激、炎癥反應、外周動脈疾病及局部組織感染等病理生理改變有關，而其中炎癥反應在DF的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[5]。已有研究表明，外周血炎性標志物如中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）與DF及糖尿病其他慢性并發(fā)癥密切相關[6-8]。系統性炎癥指數（SII）、PLR、單核細胞/淋巴細胞比值（MLR）作為近期發(fā)現的新型非侵入性炎癥生物標志物，由中性粒細胞、淋巴細胞及血小板等多種細胞綜合組成[9]，能夠較為全面地反映自身的炎癥情況，目前外周血炎癥指標與DF之間的研究為數不多。DF的發(fā)生和發(fā)展如果能在早期預測，將大大改善患者的預后和結局，本研究旨在探討SII、PLR、MLR對DF發(fā)生的預測價值及疾病嚴重程度之間的相關性。

1資料與方法

1.1一般資料收集2018年3月至2024年3月在右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院住院并診斷為T2DM患者的資料進行回顧性分析，373例T2DM患者中單純糖尿病組（T2DM組151例），合并DF患者222例，其中Wagner分級0～2級105例（輕度DF組），3～5級117例（重度DF組）。本研究經醫(yī)院倫理委員會審查批準通過。

1.2納排標準

1.2.1納入標準T2DM及DF的納入標準均符合2020年版《中國2型糖尿病防治指南》[10-11]。T2DM的納入標準如下： ① 典型的“三多一少”（即煩渴多飲、多食、多尿和不明原因的體重下降）癥狀。 ② 滿足隨機血糖 ?11.1mmol/L ，或空腹血糖 ?7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT） ^2h 血糖 ? 11.1mmol/L ，或糖化血紅蛋白 （HbA1c）?6. 5% 。依據Wagner分級標準判定DF的嚴重程度， ①0 級：存在足部潰瘍的危險因素，但目前尚無潰瘍； ②1 級：足部淺表潰瘍，無感覺征象，主要表現為神經潰瘍； ③2 級：較深潰瘍，常合并軟組織感染，無骨髓炎或深部膿腫； ④3 級：存在深部潰瘍伴或不伴有膿腫或骨髓炎； ⑤4 級：局限性壞疽（趾、足跟或前足背），以缺血性壞疽為特征，通常合并神經病變發(fā)生； ⑥5 級：全足壞疽。

1.2.2排除標準 ① 包括青年人中的成年發(fā)病型糖尿病、線粒體基因突變糖尿病、糖皮質激素所致糖尿病以及藥物或化學物質誘導的糖尿病； ② 非糖尿病所致的足部潰瘍（動脈高壓性潰瘍、非過度角化潰瘍、脂質漸進性壞死性潰瘍、癌性潰瘍或外傷后所致潰瘍）； ③ 合并惡性腫瘤、其他神經系統疾病、原發(fā)性嚴重肝腎功能不全、血液疾病、免疫結締組織疾病、急性心腦血管疾病或心理疾病等。

1.3方法收集患者一般資料包括姓名、性別、年齡、民族、病程及糖尿病患者Wagner等級。臨床資料包括白細胞（WBC）、中性粒細胞（NEUT）、淋巴細胞（LYMPH）單核細胞（MONO）血小板（PLT）、總蛋白（TP）、膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TRIG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。計算SII、PLR、MLR，SIIΣ=Σ PLT×NEUT/LYMPH，MLR τ=τ MONO/LYMPH，PLR Σ=Σ PLT/LYMPH。收集上述受試者實驗室資料，在入院次日晨間空腹狀態(tài)下，經靜脈穿刺抽取全血樣本。樣本在常溫（ 25°C 左右）環(huán)境下采用高速離心技術0 4000rpm×10min ）進行離心分層處理，收集上層澄清血清。隨后使用羅氏CobasC702全自動分析平臺對血清中的代謝指標實施聯合檢測，如脂類譜（總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C）及總蛋白、空腹血糖值。血細胞分析采用希森美康XN系列全自動血液分析系統，通過流式細胞技術對白細胞亞群（中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞）及血小板進行精確計數。糖代謝評估應用高效液相層析技術定量分析HbA1c濃度水平。以上所有指標均由右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院檢驗科專用試劑測定。

1.4統計學方法 本研究數據采用SPSS27.0軟

件分析處理，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以[M（P₂₅，P₇₅） 表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料以例數和百分比 （%） 表示，組間比較使用 χ² 檢驗。采用多因素logistic回歸模型分析得出并發(fā)DF的獨立危險因素，并使用受試者工作特征（ROC）曲線進行分析，計算出曲線下面積（AUC）進而評估上述獨立危險因素對DF的預測效能。檢驗水準：α=0.05 ，雙側檢驗。

2結果

2.1三組基線資料的比較共納入373例研究對象，其中T2DM組151例，輕度DF組105例，重度DF組117例。三組間的性別、年齡、LYMPH、MONO、TP、TRIG比較差異無統計學意義（ Pgt; 0.05）。三組間WBC、NEUT、PLT、CHOL、HDL-C、LDL-C、HbA1c、SII、PLR、MLR比較差異有統計學意義（ Plt;0.05） 。見表1。

2.2DF合并感染的多因素回歸分析以DF為因變量（否 =0 ，是 =1 ），以具有統計學意義的WBC、NEUT、PLT、CHOL、HDL-C、LDL-C、HbA1c、SII、PLR、MLR作為自變量，納入多因素logistic回歸模型進行分析，結果顯示PLR、MLR可能是T2DM并發(fā)DF的獨立危險因素，SII是發(fā)生DF的獨立保護因素。見表2。

2.3SII、PLR、MLR對DF的預測價值 ROC 曲線分析表明，三者預測DF的 AUC 分別為0.782（ 95% CI：0.735～0. 829 ， Plt;0. 001 ），0.730（ 95% CI：0.679～0.781， Plt;0.001 ），0.715（ 95% CI：0.662～0.767，Plt;0.001）。見表3、圖1。

3討論

近年來，糖尿病的患病率逐年升高，2015一2017年我國第8次全國性糖尿病流行病學調查結果顯示，新診斷的糖尿病患者占總糖尿病人數的 54% ，我國18歲及以上人群糖尿病患病率為 11.2% ，截至2017年按照美國糖尿病學會（ADA）的診斷標準，糖尿病的知曉率、治療率、控制率分別為 36.5% 、32.2%.49.2% 。DF 是糖尿病嚴重并發(fā)癥之一，有時甚至危及生命。DF患者體內高糖環(huán)境刺激機體的氧化還原反應，使其氧化應激水平進一步升高，促使DF患者的局部創(chuàng)面處于炎癥反應時間延長，且高糖微環(huán)境是細菌、病毒、特殊病原體的良好培養(yǎng)基，長期慢性炎癥致使感染進一步加劇導致創(chuàng)面難以愈合，新生血管不足影響傷口的增殖，從而導致創(chuàng)面長期遷延不愈。DF早期呈現出不同程度的周圍血管病變，使得大多數患者未予重視，以至于晚期快速進展進而形成難治性足部潰瘍，且目前對DF的治療在預防其發(fā)展以及阻止和改變其進展方面都不能令人滿意[12]。因此，積極尋找與DF相關的生物學標志物并分析危險因素對其有重要意義。

SII是基于白細胞亞群和血小板衍生而來的新型慢性低度炎癥標志物，近年來已被證實可以作為機體的新型炎癥標志物，其優(yōu)點為易獲取、易計算、廉價，因此具有很重要的臨床價值，目前在心腦血管疾病[13]、腫瘤[14]、肺栓塞[15]及高血壓頸動脈斑塊形成[6]等領域得到初步研究。SII反映機體炎癥狀態(tài)，和DF的發(fā)生息息相關，其病理進程涉及多重機制交互作用：糖代謝紊亂導致免疫細胞功能障礙，局部感染觸發(fā)促炎介質（IL-6、TNF- α?α∝ 等）的級聯釋放，形成正反饋使組織進一步損傷；持續(xù)炎癥引發(fā)內皮功能紊亂，表現為血管舒張因子抑制、收縮因子亢進，造成微循環(huán)障礙與組織低灌注；炎癥微環(huán)境誘導凝血-抗凝系統失衡，血小板活化增強伴隨纖溶活性抑制，促進微血栓形成并加劇缺血性病變，這種多維度病理機制顯著提升足部并發(fā)癥的發(fā)生風險。既往研究顯示，CRP、PCT、NLR、PLR等多種炎癥指標皆可評估DF的感染程度及預后[17-9]，SII在診斷和評估類風濕性關節(jié)炎（RA）方面比NLR、PLR和MLR等炎癥指標具有更高的價值[20]。本研究中SII的AUC高于PLR、MLR，表明SII在診斷預測DF的效能優(yōu)于PLR、MLR。SII也可以較好地評估腫瘤患者的新輔助治療的療效與預后，ZHANG等[21]發(fā)現，在胃癌患者中，甲胎蛋白（AFP） + 患者SII顯著升高，與 AFP+ 患者一年內死亡的風險密切相關，且與總生存期（OS）呈負相關。陳待慶等[22]發(fā)現，SII預測DF患者不良預后AUC為0.797（ 95% CI：0.715～0.879），靈敏度、特異度、約登指數分別為0.510、0.963、0.473，最佳截斷值為427.5。本研究中，DF組患者的SII水平較高，且重度DF組高于輕度DF組，SII預測AUC為0.782，靈敏度為0.599，特異性為0.881，約登指數為0.48，與上述研究結果相似，提示DF患者病情的嚴重程度與SII關系密切，是預后不良的影響因素之一，SII可作為評估DF患者預后的工具。

本研究還發(fā)現，DF組SII、PLR、MLR、白細胞、中性粒細胞均高于T2DM組，且重度DF組高于輕度DF組，DF組的HDL-C、淋巴細胞低于T2DM組，且重度DF組低于輕度DF組，提示DF組患者體內炎癥較T2DM組明顯升高，血脂代謝紊亂情況也尤為突出，這與既往研究相似[23-24]。DF組HbA1c較T2DM組明顯升高，提示血糖控制欠佳、病程越長發(fā)生DF的可能性越大，進一步預示DF患者外周血炎癥反應與糖脂代謝、營養(yǎng)狀況密切相關。結合國內外文獻報道[25-27]，分析出現上述結果的原因可能是糖脂代謝紊亂、營養(yǎng)狀況差是DF發(fā)生的始動因素，二者又可誘發(fā)慢性炎癥。在糖尿病足發(fā)生發(fā)展過程中，PLR與MLR通過多通路交互作用驅動病理惡化[28]。PLR是由血小板和淋巴細胞組成的綜合性炎癥指標，機體的慢性高血糖環(huán)境上調血小板糖蛋白受體表達，激活其聚集及血栓形成，導致足部微循環(huán)栓塞和缺血損傷，炎癥進一步加劇伴隨淋巴細胞數量減少削弱免疫應答。MLR是由單核細胞和淋巴細胞組成的新型炎癥指標，單核細胞異常活化驅動炎癥因子釋放及巨噬細胞極化，而淋巴細胞耗竭打破了抗炎-促炎的平衡，最終，MLR升高導致炎癥失控。PLR和MLR的協同升高不僅提示血栓傾向與免疫抑制并存，更反映炎癥級聯放大與修復障礙的雙重病理特征，通過加劇缺血、感染及組織修復失敗，最終顯著升高DF的發(fā)病與惡化風險。有學者[24]發(fā)現，PLR是DF 患者的一個獨立危險因子，OR為 1.029，95%CI_：1.019～1.039 ，預測DF的AUC 為0.776，最優(yōu)臨界值為147.6。黃光京等[29]研究指出，多因素logistic分析得出MLR的OR值為8.738，95%CI;1.393～54.808 ，ROC曲線分析其預測DF的最佳臨界點為0.240，靈敏度為 81.4% ，特異性為 57.8% 。本研究中，PLR、MLR預測DF的 AUC 分別為0.730、0.715，與上述學者的研究結果相似。

盡管這項研究提供了有用的見解，但它仍受到各種限制。首先，它回顧過去的事件這一事實引發(fā)了人們對可能存在偏倚選擇以及無法明確確定因果關系的擔憂。此外，來自單獨機構的研究樣本可能無法準確反映更廣泛的人群，因此限制了其普遍性。此外，患者對治療的依從性和生活方式的差異性，可能會影響結果。而且有限的樣本量可能無法涵蓋在DF患者中觀察到的全部臨床異質性。

綜上，SII、PLR、MLR與DF的發(fā)生密切相關。作為具有成本效益且易于從常規(guī)血液檢測中得出的指標，三者特別有希望成為臨床醫(yī)生預測DF患者發(fā)生的可用指標，從而增強患者管理策略。

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（收稿日期：2024-11-12 修回日期：2025-03-01）（編輯：潘明志）