SORT1在胃癌組織中的表達及其對胃癌細胞生物學的影響

中圖分類號：R735.2文獻標識碼：A 文章編號：1000-503X（2025）03-0343-11

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.16238

Expression of SORT1 in Gastric Cancer Tissue and Its Effect on Gastric Cancer Cell Biology

XIAO Linyu’，DUAN Ting2，XIA Yongsheng3，CHEN Yue’，YAN Xingzhou’，HU Jianguo ^{4，5 1} Department of Rehabilitation， ² Departmentof EmergencyMedicine，DepartmentofGastrointestinal Surgery， ⁴ Clinical Laboratory ， （204號 ⁵ Anhui Province Key Laboratory of Basic and Translational Research of Inflammation-Related Diseases， TheFirst Afiliated Hospital of Bengbu Medical University，Bengbu，Anhui 233OO4，China

Correspondingauthor：HUJianguo Tel：O552-3086013，E-mail：jghu9200@bbmc.edu.cn

ABSTRACT： Objective To investigate the expression of SORT1 in the gastric cancer tissue and analyze its relationship with clinical prognosis of patientsas wellas thepathwaysand mechanisms involved ingastric cancer progression.MethodsThe Gene Expresson Profiling Interaction Analysis database，Western blot，and immunohistochemistry were employed to predict and analyze the expression of SORT1 in the gastric cancer and the adjacent tissue.Theclinical case information of 109 patientswho underwent radical surgery for gastric cancer in theFirstAfiliated HospitalofBengbuMedical UniversityfromApril2015toApril2017wascollected toanalyze therelationshipof SORT1 with the clinicopathological parameters and prognosis of the patients.Cell proliferation was detected by the CCK-8 assay and colony formation assay，while cell migration and invasion were assessed by the scratch assay and Transwellassy，respectively. Western blot was employed to determine the expression of proteins related to epithelial-mesenchymal transition（EMT）in gastriccancercells，folowed by further analysison molecular mechanism through which SORT1 regulates EMT in gastric cancer cels.ResultsWestern blot and immunocytochemistry results showed that SORTl was highly expressed in the gastric cancer tissue （ P=0.003 ， Plt; 0.001），which was positively correlated with malignant progression of tumors（all Plt;0.05 ）.The KaplanMeier survival analysis revealed shortened postoperative survival periods for the patients with high expresion of SORT1（ Plt;0.001 ）.The Cox regression model indicated that SORT1 expression was an independent risk factor affecting the 5-year survival rate after surgery for gastric cancer patients（ Plt;0.001 ）.Up-regulation of SORT1 expression promoted the proliferation，migration，invasion，and EMT of gastric cancer cells（all Plt; 0.05），while down-regulation of SORT1 showed the opposite effects（all Plt;0.05 ）.Western blot results showed that high expression of SORT1 promoted the expression of β -catenin，cyclin D1，and c-Myc（all Plt; 0.05）.Moreover，in vitro use of the Wnt/ β - catenin pathway inhibitor（XAV939） effectively suppressed the EMT enhancement caused by high expression of SORT1 in gastric cancer cells （all Plt;0.05 ）.Conclusions SORT1 is highly expressed in gastric cancer and afects patients’postoperative survival periods.It is involved in the proliferation，migration，and invasion of gastric cancer celsand may promote the EMT of gastric cancer cells by activating the Wnt/ β -catenin pathway.

Key Words：gastric cancer；SORT1；prognosis；epithelial-mesenchymal transition； W_nt/β -cateninpathwayActaAcad Med Sin，2025，47（3）

胃癌是臨床上最常見的癌癥之一，也是導致全球癌癥死亡的主要原因[1-2]。盡管在胃癌的臨床治療方面已取得了一些進展，但在提高患者術后生存率和改善預后方面仍面臨挑戰[3]。胃癌的預后較差，這主要與癌細胞的異常增殖、遷移及侵襲等惡性行為密切相關[4-5]。然而，癌細胞的惡性行為受到復雜的分子網絡調控，因此探索有助于改善胃癌預后的分子靶點具有重要的臨床意義。SORT1是一種編碼分揀蛋白的基因，存在于人體的肝臟、乳腺和卵巢等器官，并參與多種惡性腫瘤的發生和發展[6-7]。既往研究表明，SORT1在多種腫瘤細胞中表達異常并影響其進展。研究發現SORT1不僅在結直腸癌細胞中高表達，而且與患者的預后不良相關[8]。此外，抑制SORT1的表達能夠有效抑制腫瘤的進展。SORT1通過激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路促進肝癌進展，而下調其表達可抑制乳腺癌和卵巢癌細胞的增殖和轉移[9-I1]。但目前關于 SORT1 在胃癌中的研究報道較少。因此，本研究旨在探究SORT1在胃癌中的表達情況，并分析其與胃癌患者預后的關聯性，從而評估其在臨床上的潛在應用價值。

1材料和方法

1.1 材料

人胃黏膜上皮細胞GES-1、胃癌細胞系（HGC-27、MGC-803和SGC-7901）購自中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫。RPMI-1640培養基、胎牛血清購自美國Gibco公司，CCK-8試劑盒購自上海碧云天生物技術股份有限公司，BCA蛋白定量試劑盒、ECL試劑盒購自上海雅酶生物醫藥科技有限公司，SORT1、GAPDH購自武漢三鷹生物技術有限公司，上皮間質轉化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）相關蛋白E-鈣黏著蛋白（E-cadherin）、N-鈣黏著蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）以及 β -連環蛋白（ β -catenin）、細胞周期蛋白D1（CyclinD1）、c-Myc購自英國Abcam公司，XAV939基質膠購自上海MedChemExpress公司，Transwell小室購自美國Corning公司。敲減、過表達及對照慢病毒載體委托上海吉凱基因化學技術有限公司合成。

1.2 病例資料

納入2015年4月至2017年4月蚌埠醫科大學第一附屬醫院行胃癌根治術的患者369例。納入標準：（1）病理診斷為原發性胃癌；（2）成功施行胃癌根治術；（3）術前均未接受過放療和化療。排除標準：（1）術前接受放療和化療（ n=46 ）；（2）合并其他部位惡性腫瘤（ n=18 ）；（3）臨床資料不完整（ n= 80）；（4）成功實施胃癌根治術后5年內因非胃癌因素死亡（ n=49 ）；（5）隨訪資料不完整（ n=67 ）。

通過電子檔案系統收集患者的年齡、性別、腫瘤最大直徑、腫瘤臨床分期等資料，并從病理科調取患者的胃癌及癌旁組織病理蠟塊；采用電話回訪明確患者的術后總生存期，隨訪截止時間至2022年4月，中位隨訪時間為60個月。本研究通過蚌埠醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準（倫理審查編號：倫科批字［2021]第221號）。

1.3基因表達譜交互分析及Kaplan-MeierPlotter分析

在基因表達譜交互分析數據庫（http：//gepia.cancer-pku.cn/）輸入靶基因，基于箱線圖的基因表達，選取癌癥基因組圖譜和基因型-組織表達數據庫的樣本，對胃癌及癌旁組織中SORT1的差異表達進行分析。通過Kaplan-MeierPlotter 數據庫（https：//kmplot.com/analysis/）評估基因SORT1（探針：212797_at）與胃癌患者總生存時間的關系。

1.4基因本體功能及京都基因與基因組百科全書富集分析

從cBioPortal數據庫（https：//www.cbioportal.org/）中獲取與Sortilin相關的胃癌基因，并篩選出Plt;0.05 的基因。將這些基因導入David數據庫（https：//david.ncifcrf.gov/），選擇Homosapiens作為基因類型，進行基因本體（geneontology，GO）功能分析和京都基因與基因組百科全書（Kyotoencyclopediaofgenesandgenomes，KEGG）通路富集分析。采用微生信－在線生物信息學分析、可視化云平臺（https：//www.bioinformatics.com. cn/ ）生成條形圖以進行數據可視化。

1.5免疫組織化學染色

將患者胃癌及癌旁組織病理蠟塊制成 4μm 切片，置于 60^°C 烘箱中烤片，常規脫蠟后采用檸檬酸緩沖液進行抗原修復，加入一抗SORT1（1：2000） 4‰ 孵育過夜，再加入過氧化物酶標記的二抗室溫孵育30min ，PBS洗滌后進行DAB顯色反應，蘇木素復染細胞核，梯度脫水后以中性樹膠封片。采用PBS緩沖液代替一抗設置陰性對照。于光學顯微鏡下觀察拍照，并采用ImageJ軟件分析SORT1的相對積分光密度（integraloptical density，IOD）值。

1.6 細胞培養及分組

將所有細胞株培養于含 10% 胎牛血清和 1% 雙抗的RPMI1640培養基中，待細胞密度生長至 50% ～60% 時，分別轉染敲減對照（si-NC）慢病毒、敲減SORT1（si-SORT1）慢病毒、過表達對照（LV-NC）慢病毒、過表達SORT1（LV-SORT1）慢病毒，與正常對照于 37^qC 培養箱中培養 24h 后更換新鮮培養基，轉染 ^72h 后，使用熒光顯微鏡觀察感染效率，加人嘌呤霉素（ 1mg/L ）篩選穩定表達的細胞株，篩選時間為 7d_o LV-SORT1組胃癌細胞饑餓培養 6h ，加入 Wnt 信號通路抑制劑XAV939（10 μmol/L）孵育細胞24h[12]，作為抑制劑（XAV939）組。

1. 7 Westernblot檢測蛋白表達水平

收集胃癌組織、癌旁組織及各組細胞，加入RIPA裂解液提取總蛋白，采用BCA法測定蛋白濃度。各組取 40μg 蛋白于SDS-PAGE凝膠中進行電泳，將目的蛋白轉至PVDF膜上，經 5% 脫脂牛奶室溫搖床封閉¹h ，加入 1：2000 一抗SORT1、E-cadherin、N-cadher-in、Vimentin、 β -catenin、Cyclin D1、c-Myc、 β -actin和 GAPDH4^°C 孵育過夜，次日孵育相應的過氧化物酶標記的二抗，TBST洗滌后采用凝膠成像系統曝光采集圖片，并使用ImageJ軟件分析目的蛋白灰度值。每組實驗重復3次。

1.8 CCK-8法檢測細胞增殖

收集穩定表達的各組細胞以每孔1000個細胞密度接種于96孔板中，分別在0、24、48、72、96、 120h 向每孔加人 10μL 的CCK-8溶液，于 37^°C 孵育 ¹h 采用酶標儀在 450nm 處測量吸光度值。

1.9 克隆形成實驗檢測細胞增殖

將消化后的各組胃癌細胞重懸于含 10% 胎牛血清的培養基中，以每孔500個細胞密度接種于6孔板中[13]，置于培養箱中繼續培養 14d 。細胞經 4% 多聚甲醛固定 15min ，洗滌后加入 0.1% 的結晶紫染液染色 30min ，采集圖片并統計 gt;50 個細胞的克隆數。

1.10 細胞劃痕實驗檢測細胞遷移

將各組細胞接種于6孔板中，培養至細胞完全融合，采用 200μL 移液器無菌槍頭在孔板中央畫一條垂直的豎線，PBS清洗2次，加入無血清的RPMI1640培養基培養 24h 后，每組選擇3個視野于顯微鏡下拍照觀察，計算細胞的遷移率。遷移率 Σ=Σ （ 0h 劃痕寬度 -24h 劃痕寬度） /0h 劃痕寬度 ×100% 。每組實驗重復3次取平均值。

1.11Transwell實驗檢測細胞遷移和侵襲

將基質膠與預冷的無血清RPMI1640培養基按 1：8 的比例進行稀釋， 60μL 基質膠垂直加人Transwell小室的上室， 37^°C 孵育 ^3h 。將 200μL 含無血清 培養基的細胞懸液以 2×10⁴ 個/孔的密度接種于無基 質膠和涂有Matrigengel基質膠的上室，另將 500μL 含10% 胎牛血清的培養基加入下室，于 37^°C 、 5% CO₂ 環境下培養 ^48h 后，采用 4% 多聚甲醛固定細胞30min ， 0.1% 結晶紫染色 30min 。在顯微鏡下隨機選取3個視野進行拍照，并進行計數分析。每組實驗重復3次取平均值。

1. 12 統計學處理

采用SPSS27.0統計軟件，符合正態分布的計量資料以均數 ± 標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Tukey多重檢驗。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用 χ² 檢驗。采用受試者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線計算約登指數，并將最大約登指數對應的截斷值作為最佳截斷值。采用Kaplan-Meier法繪制胃癌患者的生存曲線；采用Cox回歸模型分析胃癌患者預后的影響因素。 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1SORT1在胃癌組織中的表達水平

通過基因表達譜交互分析數據庫分析發現，胃癌組織SORT1表達顯著高于正常組織（ Plt;0.05 ）（圖1A）。Westernblot檢測結果顯示，與癌旁組織相比，SORT1在胃癌組織中呈高表達（ P=0.003 ）（圖1B、1C）。免疫組織化學染色結果顯示，SORT1高表達于胃癌組織中（ Plt;0.001 ）（圖1D、1E）。

2.2SORT1與胃癌患者臨床參數的相關性

ROC曲線分析顯示，以SORT1相對表達量2.930為截斷值（約登指數為 56.34% ），將胃癌患者分為SORT1高表達組（ n=54 ）和低表達組（ n=55 ）。該曲線預測胃癌患者術后5年生存率的靈敏度為 84.91% ，特異度為 71.43% ，準確度為0.818（ Plt;0.001 ）（圖2）。SORT1表達量與胃癌臨床病理學指標的相關性分析結果顯示，SORT1的高表達與癌胚抗原（carcinoembry-onic antigen，CEA）""（ P=0.002 ）、糖類抗原19-9（CA19-9）""（ P=0.001 ）、 T3～T4 期（ Plt; 0.001）和 N2～N3 期（ P=0.016 ）顯著相關（表1）。

Mr：相對分子質量

A.基因表達譜交互分析數據庫分析SORT1的表達；B.Westem blot檢測 SORT1蛋白在胃癌及癌旁組織中的表達；C.蛋白相對表達量的定量分析；D.免疫組織化學染色檢測SORT1的表達；E.相對積分光密度值的定量分析

圖1SORT1在胃癌組織中的表達

2.3胃癌組織中SORT1表達量與患者生存預后的相關性

Kaplan-MeierPlotter數據庫（ n=875 ）及Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，SORT1高表達組胃癌患者術后生存率均顯著低于低表達組（ P 均 lt;0.001 ）圖3）。多因素Cox回歸分析結果顯示，CEA（ P= 0.021）、CA19-9（ P=0.037 ）、T分期（ P=0.038 ）、N分期（ P=0.032 ）以及SORT1表達量（ Plt; 0.001）是影響胃癌患者術后5年生存率的獨立危險因素（表2）。

2.4SORT1表達對胃癌細胞增殖的影響

Westernblot檢測結果顯示，與正常人胃黏膜上皮細胞GES-1比較，胃癌HGC-27、MGC-803及SGC-7901細胞中SORT1蛋白表達水平均顯著升高，其中SGC-7901細胞的表達水平最高（ P 均 lt;0.001 ）（圖4A）。采用慢病毒轉染干預SGC-7901細胞中SORT1的表達，Westernblot檢測結果顯示，LV-SORT1組SORT1的表達顯著升高（ P 均 lt;0.001 ）（圖4B），而si-SORT1組SORT1的表達顯著降低（ P 均 lt;0.001 ）（圖4C）。CCK-8法和克隆形成實驗結果顯示，過表達SORT1可顯著促進胃癌細胞的增殖（ Plt;0.001 ），而敲減SORT1可顯著抑制胃癌細胞的增殖（ Plt; 0.001）（圖4D、4E）。

圖2SORT1表達量對胃癌患者術后5年生存率的受試者工作特征曲線

表2胃癌患者術后總生存期的單因素和多因素分析

si-SORT1：SORT1敲減組；LV-SORT1：SORT1過表達組；與對照組比較， ^aPlt;0.05

A.Westem blot檢測正常胃黏膜上皮細胞和胃癌細胞系中SORT1的表達水平及定量分析；B、C.Westem blot檢測過表達（B）和敲減（C）SORT1后SGC-7901細胞中SORT1表達的變化及定量分析；D.CCK-8法檢測過表達和敲減 SORT1對SGC-7901細胞增殖的影響；E.克隆形成實驗檢測過表達和敲減 SORT1對SGC-7901細胞克隆的影響及定量分析

圖4SORT1表達對SGC-7901細胞增殖的影響

2.5SORT1表達對胃癌細胞遷移和侵襲的影響

細胞劃痕及Transwell實驗結果顯示，與對照組比較，LV-SORT1組的SGC-7901細胞的遷移及侵襲能力顯著增強（ P=0.020 ， Plt;0.001 ， P=0.001 ），而敲減SORT1后，細胞的遷移及侵襲能力明顯受到抑制（ P=0.006 ， P=0.006 ， P=0.010 ）（圖5）。

2.6SORT1表達對胃癌細胞EMT進程的影響

Westernblot檢測結果顯示，上調SORT1可抑制上皮細胞標志物E-cadherin的表達（ P=0.048 ），促進SGC-7901細胞間充質細胞標志物N-cadherin和Vi-mentin蛋白的表達（ P 均 lt;0.001 ）；而下調SORT1則結果相反（ Plt;0.001 ， P=0.030 ， P=0.019 ）（圖6）。

2.7 SORT1對 Wnt 通路的調控作用

GO 和KEGG富集分析顯示，SORT1功能作用可能與 Wnt 通路相關（圖7A、7B）。與對照組比較，LV-SORT1組細胞 β -catenin、CyclinD1及c-Myc蛋白表達上調（ Plt;0.001 ， Plt;0.001 ， P=0.002 ），而si-SORT1組細胞 β -catenin、CyclinD1及 σ_c -Myc蛋白表達下調（ P=0.008 ， P=0.029 ， P=0.001 ）（圖7C）。與LV-SORT1組比較，加入 Wnt 通路抑制劑XAV939顯著抑制 β -catenin （ Plt;0.001 ）、CyclinD1 Plt;0.001 、c -Myc（ Plt;0.001 ）、N-cadherin（ Plt;0.001 ）和Vim-entin（ P=0.014 ）蛋白的表達，促進E-cadherin蛋白的表達（ P=0.040 ）（圖7D、7E）。

A.細胞劃痕實驗檢測細胞遷移能力；B.Transwell實驗檢測細胞遷移和侵襲能力圖5SORT1表達對SGC-7901細胞遷移及侵襲的影響

E-cadherin：E-鈣黏著蛋白；N-cadherin：N-鈣黏著蛋白；Vimentin：波形蛋白圖6Westernblot檢測各組胃癌細胞上皮間質轉化相關蛋白的表達水平

3討論

胃癌是我國發病率和死亡率均位居第2位的惡性腫瘤，其防治受到廣泛關注[14-15]。因此，積極尋找可用于評估胃癌患者遠期生存率的生物標志物至關重要，這對于改善患者預后具有重要的臨床意義。多項研究表明，SORT1具有復雜的生物學功能，可通過調節生長因子及腦源性神經營養因子等影響腫瘤細胞的存活能力[16]。SORT1作為促進腫瘤發生發展的輔助因子，在膠質母細胞瘤、結直腸癌、肺癌等多種惡性腫瘤中呈現高表達，并與患者不良預后顯著相關[8-9，17-20]以上證據提示SORT1可能在胃癌進展中發揮關鍵作用，值得進一步探索。

本研究首先通過數據庫分析、Westernblot及免疫組織化學檢測，證實SORT1在胃癌組織中的表達水平顯著升高。進一步分析患者臨床資料發現，SORT1高表達與胃癌的惡性進展呈顯著正相關。多因素分析結果顯示，SORT1的表達水平是影響胃癌患者預后的獨立危險因素。上述結果初步表明SORT1與胃癌之間存在密切關聯，提示其可能通過多種生物學過程參與胃癌的發生發展，但其具體機制仍有待進一步闡明。

為探究SORT1影響胃癌患者預后的潛在機制，本研究在細胞水平驗證了SORT1的生物學功能。既往研究顯示，SORT1在肝癌組織中呈高表達，可維持并促進癌細胞的致瘤活性與病理進程[11]；在結直腸癌中，SORT1可通過激活腦源性神經營養因子分泌誘導腫瘤發生發展[2I]。為深入探討SORT1是否參與胃癌細胞的惡性表型，本研究采用慢病毒轉染技術構建了SORT1過表達及敲減的SGC-7901胃癌細胞模型。CCK-8法及克隆形成實驗顯示，SORT1過表達顯著促進胃癌細胞增殖。細胞劃痕和Transwell實驗進一步表明，SORT1過表達可增強胃癌細胞的遷移和侵襲能力。EMT是腫瘤侵襲轉移的關鍵環節，在EMT過程中，腫瘤細胞獲得侵襲性特征，能夠浸潤周圍基質，從而為腫瘤生長和轉移創造有利的微環境[2-23]。Westerm blot 結果顯示，SORT1過表達顯著誘導胃癌細胞發生EMT。因此，SORT1可能通過促進胃癌細胞增殖、遷移、侵襲及EMT過程，加速胃癌惡性進展，相關分子機制仍需深入探究。

基于GO功能及KEGG通路富集分析結果顯示，SORT1可能通過調控 Wnt/β -catenin信號通路發揮作用。Wnt信號通路的經典分支為 Wnt/β -catenin通路，其在進化上高度保守，參與調控細胞增殖、分化及組織穩態等多種生理過程[24]。然而，該通路的異常激活可促進腫瘤發生[25]，并通過介導EMT參與包括胃癌在內的多種惡性腫瘤的遷移和侵襲過程[26-30]。機制研究表明，SORT1過表達可激活 Wntβ -catenin通路，而敲減 SORT1則產生相反效應。此外，采用 Wntβ -catenin通路特異性抑制劑XAV939能夠顯著逆轉SORT1過表達誘導的 Wnt 通路蛋白表達上調，并有效抑制胃癌細胞EMT進程。由此可見，SORT1對胃癌細胞EMT的調控作用可能部分依賴于 Wnt/β -catenin通路的激活。鑒于胃癌細胞的生物學行為受到復雜精密的分子信號網絡調控，本研究雖聚焦于SORT1- Wnt/β -catenin信號軸，但不能排除其他信號途徑參與SORT1介導的胃癌惡性進展，后續研究將對此進行更深人的探索。

圖7SORT1表達對 Wnt 通路和上皮間質轉化相關蛋白表達的影響

β -catenin： β- 連環蛋白；CyclinD1：細胞周期蛋白D1A.基因本體功能分析；B.京都基因與基因組百科全書通路富集分析；C.Western blot檢測轉染后各組細胞中 Wnt 通路蛋白的表達水平及定量分析；D、E. Wnt 通路抑制劑XAV939干預后，Westernblot檢測 Wnt 通路蛋白（D）和上皮間質轉化相關蛋白（E）的表達水平和定量分析

綜上，本研究結果表明，SORT1在胃癌中高表達且與患者不良預后顯著相關，其通過促進胃癌細胞的增殖、遷移、侵襲及EMT過程參與腫瘤進展，且促EMT作用可能與激活 Wnt/β -catenin通路有關。這一發現揭示了SORT1在胃癌進展及預后中的重要作用，深入探究其機制將有助于更全面地理解胃癌的不良預后，為疾病的治療提供新的思路。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明肖林雨：設計并實施實驗、實驗結果可視化、撰寫論文；段婷、夏勇生、陳悅：實驗實施、數據收集及整理；閆興洲：審閱及修訂論文；胡建國：指導研究、修訂論文、提供基金支持

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（收稿日期：2024-06-24）