草烏甲素的研究進展

【中圖分類號】R284.2 【文獻標志碼】A 【文章編號】1007－8517（2025）12－0071－11

DOI：10.3969/j. issn. 1007 -8517. 2025.12. zgmzmjyyzz202512016

Abstract：BullyaconitineAnotonlyhasgoodanalgesicandanti-nflammatoryefects，utalsotoxicndsideectsaesignificantlylowertanopioidsandnonsteriteantiflammatorydrugs.Byonsultingrelevantliteratureitsummarizesitsreseachstatusat home and abroad bysummarizing the separationand extraction，pharmacological efects，clinical applications.

Keywords：BulleyaconitineA；SeparationandPurification；PharmacologicalEfects；ClinicalApication；Combined Medication

烏頭烷型二萜生物堿草烏甲素（Bulleyaconi-tineA，BLA），分子式 C₃₅H₄₉NO₁₀ ，相對分子質(zhì)量643.77，是一種白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。它最早是在1980年由中科院昆明植物研究所草藥毛茛科烏頭屬植物滇西嘟拉（滇西烏頭）中分離得到。草烏甲素分子結(jié)構(gòu)圖如圖1所示。

圖1草烏甲素分子結(jié)構(gòu)圖[1]

草烏甲素被列入《中國藥典》（2020版），并在2013年被正式納入《神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識》[2]，在最新的《神經(jīng)病理性疼痛評估與管理中國指南》（2024版）、《中國慢性創(chuàng)傷后疼痛診療指南》（2023版）也提到草烏甲素。其片劑與注射液在上世紀八十年代就已獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準應用于臨床治療。中國疼痛協(xié)會在關(guān)于離子通道藥物治療神經(jīng)性疼痛的專家共識中也明確提到了草烏甲素[3]。草烏甲素以其顯著的臨床療效作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)，且有效劑量與中毒劑量之間的差異顯著。現(xiàn)今臨床劑型包括注射液、片劑、口服液、膠丸等可滿足不同患者的治療需求。草烏甲素在治療各類慢性疼痛、關(guān)節(jié)痛、中晚期癌痛方面都有良好的鎮(zhèn)痛療效[4]，且具有中樞鎮(zhèn)痛和外周鎮(zhèn)痛的雙重藥理作用，草烏甲素可減輕阿片類鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥類鎮(zhèn)痛藥的副作用[5]

1草烏甲素分離純化

自前草烏甲素從毛茛科烏頭屬植物中分離得到，其中長喙烏頭主要為工業(yè)生產(chǎn)草烏甲素的原料。沈勇采用甲醇滲漉，張紅彬等采用堿浸泡和石油醚回流提取，付彬彬等8用閃式提取法， 70% 乙醇，料液比1：8，提取4次每次 30min ，提取率可達到93.08% ，提取液中的草烏甲素具有熱不穩(wěn)定性（如圖2），不能長時間暴露在高溫（ ?70% ）環(huán)境中。湯泮泮等°改進了滲漉工藝，藥材過10目篩， 70% 乙醇浸泡16h（料液比1：3）后加 70% 乙醇至料液比1：7，滲漉流速 2mL/min 提取草烏甲素轉(zhuǎn)移率 gt; 95% ；寧曉輝等[1°采用了單柱三維液相色譜（3D-LC）分離方法相較于一維的分離純化方法使草烏甲素的純度提高了1.034倍（如圖3）。

圖2草烏甲素熱穩(wěn)定性趨勢圖[8]

圖3連續(xù)三維單柱分離草烏甲素色譜圖[10]

2草烏甲素的含量測定

龔云麒等[使用十八烷基硅膠作為填料；流動相為 0.2% 三乙胺水溶液（ pH 值用磷酸調(diào)整到3.1±0.1 ）-乙腈（60：40）；測定波長為 260nm ，進樣量為 20μL 。系統(tǒng)的適應性要求：其理論板數(shù)不少于3000；張偉等采用同樣的方法（除了柱溫、流動相比例），均能準確地測定出烏頭根中的草烏甲素的含量及貼劑的釋放率。李相鴻[13利用HPLC-MS/MS方法對人血藥濃度進行了分析，且進行了生物等效性研究。Weng等14首次應用HPLC-MS-MS分析了人血中的草烏甲素，并利用該方法對其藥物代謝進行了初步研究。李相鴻等[13]開發(fā)出草烏甲素口服給藥后血藥濃度測定方法。現(xiàn)有研究15指出草烏甲素原料和制劑的質(zhì)量研究，可以將滇烏堿當做已知雜質(zhì)進行定位歸屬和精確控制。標準曲線圖如圖4、圖5所示。

圖4草烏甲素標準曲線圖[15]

圖5滇烏堿標準曲線圖[15]

3代謝途徑

草烏甲素在經(jīng)過人肝微粒體和重組人細胞色素P450酶孵育后，主要代謝途徑是通過CYP3A，其中酶CYP3A4的作用尤為顯著（如圖6）[16]。在體外實驗中，使用CYP3A4抑制劑酮康唑能夠有效抑制草烏甲素（BLA）的代謝過程。酶動力學研究[17]進一步表明，BLA不僅是CYP3A4的敏感底物，還是其競爭性抑制劑；臨床上觀察到的BLA不良反應可能與由CYP3A4介導的藥物相互作用機制密切相關(guān)；草烏甲素不受阿片受體阻滯劑納洛酮干擾，但其鎮(zhèn)痛作用會被米諾環(huán)素、利血平括抗，使用草烏甲素時應避免與這兩種藥物聯(lián)用[0] 。

在一定條件下，草烏甲素的降解呈偽一級動力學，溫度、 pH 、離子濃度等對其降解有顯著影響，主要受 OH^- 的催化作用，降解速度隨溫度的增加而增加（如圖7和圖8）。草烏甲素在 pH3～5 時的穩(wěn)定性最好；在 pH7～9 時，草烏甲素在堿性條件下的降解激活能分別為 148.04J?mol^-1. 137.65J?mol^-1 、 102.36kJ?mol^-1 ，常溫（ 25‰ ）的有效期（t0.9）分別為 1054.00h ， 95.82h 、7.42h ；在堿性環(huán)境中，隨著離子強度的增大其表觀降解速度常數(shù)逐漸降低[18]

圖6大鼠肝微粒體中BLA的代謝途徑及參與代謝的CYP450酶亞型圖[16]

圖7不同溫度下pH對草烏甲素降解速率常數(shù)的影響圖[18]

圖8草烏甲素降解過程圖[18]

4草烏甲素的藥理作用

4.1草烏甲素的鎮(zhèn)痛作用草烏甲素的鎮(zhèn)痛作用分為： ① 外周鎮(zhèn)痛機制。草烏甲素通過降低與傷害感受器活化緊密相關(guān)的周圍神經(jīng)軸突中TRPV1通道的表達，作用于初級傳人神經(jīng)纖維上的多種亞型鈉通道，發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。 ② 中樞鎮(zhèn)痛機制。草烏甲素可以與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要分布的阿片受體結(jié)合，進而刺激內(nèi)源性阿片肽（如腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽），調(diào)節(jié)脊髓背角神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞的功能。此外，草烏甲素還能抑制觸前末端的N型鈣通道，從而抑制C纖維突觸的長時程增強效應（LTP）。 ③ 其他鎮(zhèn)痛機制。草烏甲素通過其良好的抗炎作用，進一步發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[19]

4.1.1外周鎮(zhèn)痛機制草烏甲素能夠降低周圍神經(jīng)軸突中TRPV1通道，可抑制大鼠脊髓凋亡蛋白Fas、Caspase-3、Caspase-6表達，緩解大鼠神經(jīng)病理性疼痛[20]。草烏甲素是一種新型的且具有選擇性的狀態(tài)依賴型鈉離子通道阻滯劑。Wang等[21]利用膜片鉗等方法證明了BLA在GH3細胞中表達神經(jīng)元Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3和 Nav1.6Na⁺ 通道的重復脈沖期間可顯著降低了神經(jīng)元 Na⁺ 電流，重復脈沖刺激BLA不會同時引發(fā)持續(xù)延遲的 Na⁺ 電流，但峰值 Na⁺ 電流會減少，BLA在Navl.7和Nav1.8亞型中誘導的所有阻斷表型都與GH3細胞中的阻斷表型相似。草烏甲素以狀態(tài)相關(guān)性的方式抑制 Na⁺ 電流。 的BLA在重復脈沖期間能有效抑制Navl.7和Nav1.8 Na⁺ 電流，但與靜止或失活的Nav1.7和 Nav1.8Na⁺ 通道的相互作用最小。

圖9草烏甲素對大鼠SN模型中肢體損傷側(cè)的DRG神經(jīng)元TTXS和TTXR通道的影響圖[22]

進一步研究草烏甲素在脊神經(jīng)損傷的神經(jīng)病理性疼痛模型中，可特異性地阻斷未損傷側(cè)背根神經(jīng)節(jié)（DRG）TTX-SNav通道，抑制背根神經(jīng)節(jié)（DRG）內(nèi)PKC的表達，顯著降低DRG神經(jīng)元興奮性，減輕神經(jīng)病理痛，且對失活通道的阻斷優(yōu)于靜息通道，對TTX-SNav通道的阻斷比TTX-R通道有效（如圖9）[22]，但也有研究[23]表明草烏甲素主要是通過刺激脊髓小膠質(zhì)細胞釋放dynorphinA而不是作用于鈉離子通道，表明草烏甲素的鎮(zhèn)痛作用可以與毒性作用相分離。草烏甲素可能通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3通路顯著降低奧沙利鉑誘導的DRG上Nav1.6的mRNA和蛋白表達，從而抑制神經(jīng)元興奮性，改善神經(jīng)病理性疼痛的癥狀[25]

4.1.2中樞鎮(zhèn)痛機制草烏甲素對腦、脊髓內(nèi)強啡肽的表達具有明顯的鎮(zhèn)痛效應。Li等[25]通過對大鼠神經(jīng)源性疼痛、骨癌痛和福爾馬林二相痛模型研究，發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛作用機制可能與脊髓小膠質(zhì)細胞內(nèi)的強啡肽A（dynorphinA）激活下行抑制系統(tǒng)的κ-阿片受體來發(fā)揮作用。Huang等[26]的研究進一步表明，草烏甲素在內(nèi)臟痛模型其作用機制同樣是刺激脊髓小膠質(zhì)細胞釋放強啡肽A，并通過與κ-阿片受體相互作用來發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果。草烏甲素介導的小膠質(zhì)細胞分泌強啡肽A發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，也可引起血清中 β- 內(nèi)啡肽含量的提高從而提高痛閾[4]，進一步研究發(fā)現(xiàn)其是通過活化cAMP依賴的PKA通過p38MAPK信號通路使核轉(zhuǎn)錄因子CREB磷酸化，增加強啡肽前體基因及強啡肽的表達，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用（如圖10）[27]。單次皮下給藥（ 30～300g/kg? 能使小膠質(zhì)細胞特異性高表達強啡肽A，能呈劑量依賴性顯著抑制小鼠戒斷癥狀、條件性位置偏好及運動性敏化[28]。口服草烏甲素6天以上可減少小鼠運動敏化，消除海洛因或鴉片成癮持續(xù)的打哈欠、流淚、發(fā)冷、瞳孔散大、煩躁不安的戒斷癥狀[29]。Mai等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，在每次嗎啡注射前 30min 給藥草烏甲素（ 0.4mg/kg ）可顯著抑制嗎啡對機械性異常性疼痛和熱痛覺過敏。草烏甲素能完全阻斷注射嗎啡增強的腰椎5脊神經(jīng)結(jié)扎誘導的脊髓背角C纖維突觸的長期增強而治療慢性疼痛。

草烏甲素抑制神經(jīng)病理性疼痛，可能與其阻斷脊髓背角突觸前末梢的N型鈣離子通道抑制C-纖維突觸長時程增強（LTP）的作用機制有關(guān)，鎮(zhèn)痛作用還與中樞去甲腎上腺素能及5-羥色胺能系統(tǒng)密切相關(guān)[31]。在脊髓薄片上的膜片鉗記錄顯示，紫杉醇治療的大鼠脊髓腦片上出現(xiàn)了兩種不同的突觸后興奮性突觸后電流（sEPSCs），其作用機制可能是通過抑制突觸前遞質(zhì)釋放從而抑制了LTP。單劑量BLA能劑量依賴性地顯著降低紫杉醇誘發(fā)的機械性痛敏、熱痛敏，在體電生理研究32發(fā)現(xiàn)，紫杉醇可促進C-纖維-突觸傳遞，而與未成熟小鼠比較，高頻率刺激可使大鼠LTP高出 50% 左右，在脊髓或靜脈給予BLA對大鼠脊髓LTP的抑制作用呈劑量依賴性，但BLA在小鼠實驗中沒有對紫杉醇所致神經(jīng)病理性疼痛有緩解作用。

圖10草烏甲素誘導dynorphinA表達的信號傳導途徑示意圖[27]

4.1.3其他鎮(zhèn)痛機制蔣龍等[33]研究表明，草烏甲素通過抑制MCP-1、補體活化產(chǎn)物 C3a 和 C5a 等趨化因子表達，從而間接降低巨噬細胞的趨化性和炎性反應。有研究[34表明體外實驗中草烏甲素能明顯抑制核因子 -κB 炎癥通路，并能明顯下調(diào)脂多糖（LPS）誘導的巨噬細胞M1型極化及白細胞介素、腫瘤壞死因子 -α 的表達發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

BLA可能通過抑制前列腺素（PGE）的釋放改善疾病癥狀以及對巨噬細胞的吞噬功能和分泌NO 能力也有明顯的抑制作用，草烏甲素能夠抑制脂多糖（LPS）誘導的RAW264.7細胞炎癥反應（如圖11），機制可能是通過抑制TLR4、 NF-κB 及MAPK信號通路的活化，從而減少誘導型一氧化氮合酶環(huán)氧合酶-2和促炎細胞因子的表達實現(xiàn)的（如圖11、圖12）[35-36] O

4.2免疫調(diào)節(jié)機制草烏甲素能有效抑制致裂原所誘導的T、B淋巴細胞的轉(zhuǎn)化，還能抑制巨噬細胞吞噬功能及其NO分泌的作用[37]。研究[36]表明，草烏甲素在 0.32mg/kg 的濃度下，可以顯著抑制致裂原刺激的T、B淋巴細胞增殖，并降低腹腔巨噬細胞培養(yǎng)上清中的NO水平。同時，草烏甲素0.16mg/kg， 0.32mg/kg 的濃度均可顯著抑制小鼠胸腺指數(shù)及血清IgG含量，具有一定的免疫調(diào)控功能。草烏甲素不僅能抑制炎性趨化因子，阻止其驅(qū)使特定細胞遷移至炎癥部位，避免引發(fā)自身免疫反應，還能有效降低血清中 TNF-α 、PGE2等炎性致痛因子的含量。草烏甲素能夠顯著改善關(guān)節(jié)炎的腫脹程度，顯示出其在免疫調(diào)節(jié)方面的潛在應用價值[38]

圖11草烏甲素對RAW264.7細胞活力的影響圖（a， Plt;0.05 ，vs對照組）[35]

4.3草烏甲素抑制破骨細胞分化的作用及其機制草烏甲素的作用機制可能是通過抑制骨破壞，促進骨組織的再生。草烏甲素通過抑制 NF-κB 信號通路和下游NFATc1表達來抑制破骨細胞形成、破骨細胞相關(guān)基因mRNA表達和破骨細胞骨吸收實現(xiàn)骨代謝穩(wěn)態(tài)。進一步研究[39]發(fā)現(xiàn)，草烏甲素具有劑量依賴性的降低破骨細胞分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子NFATc1的表達抑制破骨細胞分化特征基因的轉(zhuǎn)錄活性[39]。其具有明顯的抗骨質(zhì)疏松作用，可減輕小鼠骨吸收，減輕小鼠關(guān)節(jié)滑膜和軟骨的破壞，改善小鼠下肢骨質(zhì)破壞和關(guān)節(jié)畸形。草烏甲素對脛骨骨折動物模型骨力學和熱敏感有明顯的拮抗作用，顯著提高小鼠骨折后的活動能力，減輕小鼠的焦慮情緒，同時還能促進骨痂的生成和骨礦化，從而加快骨折愈合速度[40]

草烏甲素劑量依賴性地抑制破骨細胞分化相關(guān)基因組織蛋白酶K（CTSK）其作用機制可能與調(diào)控非受體酪氨酸激酶（Src）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路有關(guān)，通過網(wǎng)絡藥理學方法運用PPI網(wǎng)絡拓撲分析發(fā)現(xiàn)改善 RA 骨破壞的核心靶點為 Src（圖13）[41]

圖13草烏甲素和類風濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的PPI網(wǎng)絡圖[41]

4.4其他作用草烏甲素可通過調(diào)控TRPV1受體活性，緩解神經(jīng)病理性大鼠的痛覺。且在安全濃度下對細胞的活性及增殖有明顯的抑制作用，并能顯著地影響細胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)[42]；進一步的研究[43-44]表明，BLA 可促進乙醛誘導的 LX-2細胞模型中通過調(diào)控TGF-β1信號通路，抑制LX-2的激活與增殖，促進CoI-I、CoI－Ⅲ降解（圖14），降低ECM沉積、 ∝ - SMA、TGF-β1和TIMP-1分泌，并上調(diào)MMP-1表達，增加MMP-1/TIMP-1含量。

圖14BLA對乙醛誘導的LX-2細胞 CoI-I、CoI-Ⅲ分泌的影響圖[43]

草烏甲素具有抗哮喘作用，可顯著改善哮喘小鼠的呼吸急促、點頭呼吸和搔耳撓背等。通過ELISA檢測，BLA能夠顯著降低哮喘模型小鼠血清中IgE抗體、IL-4，并升高 IFN-γ 水平。肺部病理切片顯示BLA可減輕哮喘模型小鼠氣道炎性細胞浸潤、杯狀細胞增殖和黏液分泌增加等病理學改變，對哮喘具有一定的療效。進一步的研究[45]揭示，BLA 能夠上調(diào)哮喘小鼠肺組織occludin、claudin-1的表達，下調(diào)clau-din-4表達，BLA對哮喘小鼠氣道上皮細胞緊密連接的完整性可能具有一定的保護作用，從而改善哮喘發(fā)病。

BLA在兩種內(nèi)臟痛模型大鼠中都發(fā)揮明顯的抗內(nèi)臟痛敏作用，在內(nèi)臟痛-焦慮共病和焦慮大鼠模型中BLA均具有顯著的抗焦慮作用，推測BLA的抗焦慮作用可能與慢性應激后IL-1β 等炎癥因子的含量改變[46]。胃內(nèi)BLA可顯著減弱瘙癢致敏和突觸增強，BLA可有效抑制組胺依賴性和組胺非依賴性瘙癢，其作用機制抑制脊髓背角的GRPR受體[47]

5草烏甲素治療疼痛的臨床應用

草烏甲素主要有注射、口服和經(jīng)皮給藥3種方式，早在上個世紀80年代，國家藥監(jiān)局就批準了其肌肉注射劑和片劑的臨床使用，并于2003年草烏甲素軟膠囊正式上市。草烏甲素作為一種新型的鎮(zhèn)痛藥，已在臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)痛、癌痛、帶狀皰疹相關(guān)性疹痛、急性痛等，其臨床用藥研究見表1。

表1草烏甲素臨床應用研究表

表1 （續(xù)）

根據(jù)臨床用藥統(tǒng)計顯示，草烏甲素片比膠囊劑應用范圍更廣、應用時間更長，草烏甲素片既可以治療各類型的慢性疼痛，如輕、中度燒傷所致的創(chuàng)面疼痛[2]。構(gòu)建多囊化脂質(zhì)體和DSPE-PEG2000膠束肌注給藥能夠有效地減輕局部刺激，利用脂質(zhì)體來加速藥物的吸收，延長正痛效果（表2）[66]。草烏甲素的經(jīng)皮貼劑可有效緩解肝首過反應和肌肉注射誘發(fā)的疼痛，且有良好的穩(wěn)定性和透皮速率[67]。有研究[68]顯示納米乳液滴（含有的transcutolP）的結(jié)構(gòu)獨特，體外滲透性好，經(jīng)過皮膚給藥后，藥物釋放的時間更為持久，血藥濃度也更為穩(wěn)定；TranscutolP能夠改變角質(zhì)層蛋白質(zhì)和脂肪分子的流動性，輔助藥物輕易穿透角質(zhì)層，并與細胞間路徑發(fā)生水合作用，降低皮膚屏障功能，從而改善草烏甲素的皮膚滲透性。皮膚角質(zhì)層的屏障功能是草烏甲素透皮吸收的主要限制因素，外傷或內(nèi)外傷可能導致草烏甲素在體內(nèi)蓄積，影響用藥安全（圖15）[69]。用油包水乳液溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備長效的草烏甲素微球，在體外可以長達69d的持續(xù)穩(wěn)定釋放[70]，關(guān)節(jié)內(nèi)注射優(yōu)于肌內(nèi)注射，通過在關(guān)節(jié)腔內(nèi)形成藥物儲庫，全面治療類風濕性關(guān)節(jié)炎。脾臟、肝臟和腎臟是新近發(fā)現(xiàn)的長期服用BLA毒性的靶器官，與損傷脾、肝、腎的藥物合用時應謹慎使用[1]

表2采用自身對照試驗，觀察草烏甲素、草烏甲素-多囊脂質(zhì)體、草烏甲素/DSPE-PEG2000膠束對家兔肌肉的刺激反應

圖15草烏甲素在4種不同皮膚模型家兔體內(nèi)平均藥－時曲線圖[69]

6結(jié)語

本文對草烏甲素各個方面進行了綜述，草烏甲素作用廣泛，具有中樞鎮(zhèn)痛和外周鎮(zhèn)痛的雙重鎮(zhèn)痛作用，可對抗炎癥，抑制骨破壞，促進骨組織的再生，參與調(diào)節(jié)免疫，改善哮喘；草烏甲素可通過口服、注射、經(jīng)皮多種方式給藥，臨床多采用口服草烏甲素 0.4mg/ 次，主要用于與其他鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合應用，有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，可減少其他鎮(zhèn)痛藥物使用量，且長期使用無耐受性。草烏甲素不良反應可能與由CYP3A4介導的藥物相互作用機制密切相關(guān)，長期服用應關(guān)注脾臟、肝臟和腎臟等靶器官功能。未來的研究應重點關(guān)注如何設計更優(yōu)化的藥物劑型，以及鎮(zhèn)痛之外的藥理作用的研究，完善臨床用藥監(jiān)察系統(tǒng)，追蹤草烏甲素用藥的安全性評價，以最大化地發(fā)揮草烏甲素的藥用價值。

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（收稿日期.2024-00-14編輯：劉斌）