嗎替麥考酚酯與麥考酚鈉腸溶片用于預防腎移植后免疫抑制的安全性和有效性研究綜述

宗 欣 謝 穎 孫利華

目前，腎移植已成為治療終末期腎病的一種最佳方法。影響腎移植預后的主要因素除患者本身的疾病及免疫功能狀態、供者與受者人體白細胞抗原A系統（HLA）的組織配型外，最重要的就是免疫抑制劑的選擇。目前已有多種免疫抑制劑供臨床使用，其中MMF（嗎替麥考酚酯；商品名：Cellcept，驍悉）的主要成分是嗎替麥考酚酯，該藥通過釋放一種活性物質MPA（麥考酚酸）而起到免疫抑制的作用。

另一種名為EC-MPS（麥考酚鈉腸溶片；商品名：Myfortic，米芙）的藥物，在體內發揮作用的有效成分同為MPA。但與MMF不同的是，該藥物是MPA的腸溶制劑，旨在預防成人同種異體腎移植后免疫排斥的同時，改善MMF用于腎移植患者時常會出現的胃腸道不良反應。

國內外研究均已證實MMF與CsA-ME（環孢菌素微乳）、皮質激素聯用，能顯著降低腎移植患者出現BPAR（活檢證實的急性排斥反應）的幾率。MMF在臨床上已得到廣泛應用，但由于MMF常會引起胃腸道等不良反應，因此另一種藥物EC-MPS被研發并開始被引入臨床實踐。

目前國內外已對米芙和驍悉在安全性、有效性及常見不良反應發生情況方面進行了一些研究。本研究旨在對現有已公開發表的相關文獻，從有效性和安全性兩方面進行匯總、梳理、分析，以期能夠使讀者有所參考。

本研究依據牛津循證醫學中心制定的證據水平（level of evidence）評價標準［1］（2002年3月）對文獻進行分級（該分級方法參見本文后的附表）。

一、資料與方法

（一）資料來源

在Elsevier，Springer，Scopus（Ovid），Wiley，Pubmed和Ebsco數據庫中，以“Myfortic”，“Cellcept”，“EC-MPS”和“MMF”等為關鍵字檢索。由于MMF在國外的上市時間為20世紀90年代，EC-MPS在國外上市的時間為2004年，而且在EC-MPS說明書（英文版）中用以驗證該藥物安全性、有效性的兩項臨床研究ERL B301和ERL B302均公開發表于2003年，因此考慮到文獻檢索的全面性，將納入文獻的時間范圍調整至2003年至今。國內相關文獻采用CNKI、萬方和維普數據庫檢索，以“米芙”、“驍悉”等為關鍵詞。因EC-MPS在國內的上市時間為2009年，同理將檢索文獻的時間范圍調整至2008年至今。同時在Google文獻檢索中進行補充搜索。

文獻納入標準：同時設有使用MMF組和ECMPS組且針對兩種藥物的療效和安全性進行比較的臨床試驗或臨床數據庫（clinical database）資料及分析文獻。

文獻排除標準：（1）未同時設有MMF和ECMPS組的研究；（2）未對兩藥療效進行比較的臨床試驗（如藥代動力學比較等）；（3）非腎移植的相關研究；（4）綜述類文獻；（5）考慮到ECMPS說明書中表明的適用人群為成人同種異體腎移植，排除研究人群為兒童的文獻。

（二）分析方法

由于EC-MPS在國內外的上市時間均較短，現有文獻多為將上市較早的MMF與其他免疫抑制劑的療效相比較。先期檢索到的臨床試驗為數不多，其中雖有將MMF與EC-MPS的療效相比較者，但各研究間療效指標及研究時間、隨訪時間不完全一致，無法得到足夠數量的同質性研究進行定量合成（meta分析），因此本研究主要對研究結果進行敘述性整合。

二、結果

按照納入標準和排除標準進行篩選并去除重復文獻，共得到相關研究文獻10篇。根據研究設計的不同，可以將涉及到EC-MPS和MMF的文獻分為兩大類：一類是分別將EC-MPS和MMF設為治療組和對照組；另一類是入選患者首先使用MMF一段時間，之后轉用EC-MPS，并將轉用前的水平作為對比的基線水平，或將轉用ECMPS后的數據與現有已公開發表的其他人的研究數據進行對比。由于第二類文獻是同一組人群更換免疫抑制劑后與更換前的水平進行對比，兩組數據產生的背景（如患者疾病嚴重程度等）可能不同，相比之下第一類文獻的研究設計更為合理。因此本研究在得出結論時主要依據第一類文獻。

（一）有效性

1.第一類文獻：EC-MPS與MMF的直接對照

涉及到有效性的此類文獻共5篇，證據層級最高為1b，最低者為4。如表1所示，1篇文獻［2］顯示EC-MPS（或簡稱為MPS，以下同）和MMF的臨床效果相似，且效果指標值無顯著性差異，但EC-MPS顯示出了較好的趨勢；該文獻證據水平為1b。1篇文獻［4］顯示二者臨床效果相似，MMF顯示出更好的趨勢，該文獻證據水平為2b。2篇文獻［3，6］顯示EC-MPS的臨床療效優于MMF，療效指標值有顯著性差異，該組文獻的證據水平分別為2b和4。1篇文獻［6］顯示EC-MPS的臨床效果不如MMF，該文獻為回顧性病例數據庫資料分析，證據水平為4。

2.第二類文獻：原先使用MMF的患者轉用EC-MPS

表1 第一類文獻的基本特點與相關結論

此類文獻共有4篇，多數為前瞻性臨床研究。根據本研究依據的證據水平分類方法，將該類文獻的證據水平列為2b。該4篇文獻中，與有效性相關的共2篇。一篇為重要臨床試驗ERL B302［7］，其結果證明EC-MPS與MMF的有效性相似，ECMPS有更好的趨勢；另一篇為Torsten B?hler等人［8］的一項單臂（single arm）單中心開放性臨床試驗，研究時限為6個月，納入病例數為10人，該研究結果顯示EC-MPS的免疫抑制效果不如MMF。

綜上所述，涉及到有效性的2篇第二類文獻中，一篇為該方面相關研究中重要臨床試驗ERL B302，其結果顯示兩藥物有效性相似，EC-MPS有更好的趨勢；另一篇文獻卻無對照、未設盲，且樣本量極少，因此本研究認為其可參考性較低。涉及到有效性的5篇第一類文獻中，除一篇回顧性病例數據庫資料分析（證據層級為4）顯示ECMPS臨床療效不如MMF外，其他4篇文獻或顯示EC-MPS療效優于MMF，或顯示EC-MPS與MMF的療效相似，具體有效性指標值無顯著性差異，但EC-MPS有更好的趨勢。

由此可以得知，作為免疫抑制藥物，EC-MPS的臨床有效性大于MMF，保守而言，二者的臨床有效性至少是相當的。

（二）安全性

1.第一類文獻：EC-MPS與MMF的直接對照

該類文獻共3篇，證據層級最高為1b，最低為4。這些文獻的基本信息及主要相關結論參見表2。

表2 第一類文獻的基本特點與相關結論

由表2可見，該3篇文獻的結論較為一致，認為EC-MPS的臨床安全性不低于MMF。其中2篇［2，4］研究認為EC-MPS與MMF的安全性相當，證據層級分別為1b、2b。其中前者［2］為前瞻性隨機雙盲對照臨床試驗，后者［4］為單中心開放性隨機臨床試驗。1篇文獻［6］認為EC-MPS與MMF相比，前者安全性更好，該文獻為2010年發表的一份回顧性病例數據庫資料分析，但由于該文獻屬于數據庫分析，因此其證據層級僅為4。

2.第二類文獻：原先使用MMF的患者轉用EC-MPS

此類文獻共有4篇，證據層級最高為1b，最低為4。該組文獻的基本特征及主要相關結論見表3。

由表3可見，按照更換免疫抑制藥物前后相對照這種設計研究的4篇文獻結果顯示，EC-MPS是MMF安全有效的替代藥物，原先使用MMF的患者可以安全轉用EC-MPS。其中一篇文獻［10］顯示，EC-MPS可能會降低GI（胃腸道）不良反應的發生風險；另有一篇文獻［11］顯示，EC-MPS的安全性與耐受性較好，不良反應發生率低。

綜上所述，研究設計較好、證據層級較高的3篇第一類文獻中，2篇認為EC-MPS與MMF的安全性相當，1篇認為EC-MPS的安全性優于MMF。但可以肯定的是，EC-MPS這一藥物的臨床安全性至少不低于MMF。另外4篇第二類文獻支持該結論。

表3 第二類文獻的基本信息及主要相關結論

三、結論

作為免疫抑制藥物，EC-MPS的臨床有效性大于MMF，保守而言，二者的臨床有效性至少是相當的。另外，EC-MPS的臨床安全性至少不低于MMF，對于有些胃腸道耐受性不好的患者而言EC-MPS的安全性可能是更優的。

綜合上述文獻的結論可以認為，使用ECMPS的患者較少由于GI不良反應而調整劑量，如減少用藥量或停藥等。使用MMF的患者易出現胃腸道不良反應，增加了停藥、減少用藥量發生的幾率，而免疫抑制藥物用量不足則是導致急性/慢性排斥的主要原因之一。雖然EC-MPS與MMF的活性成分相同，但由于其腸溶性特點，服用EC-MPS的患者較少因GI而停藥或減量，這已得到上述文獻的證實。EC-MPS的這一特點可能是其臨床療效優于MMF的原因。

本研究在按照前述的文獻檢索方法進行文獻檢索的過程中，共搜索到綜述類文獻9篇［12，13，14，15，16，17，18，19，20］，其中一篇M.Salvadori［12］等人于2010年最新發表的匯總分析（pooled study），文獻時效性好，證據水平高，因此可信程度較高。而本研究的結果也與該匯總分析的結果相一致。此外，筆者及同事主要依據該匯總分析的數據，采用馬爾可夫模型對EC-MPS與MMF用于成年腎移植患者術后的免疫抑制進行了藥物經濟學評價，相關論文將于近期發表。

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附表 臨床證據水平分級和證據推薦［1］

臨床證據水平分級和推薦級別

本表根據牛津循證醫學中心證據水平標準（Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence）（2002年3月）翻譯。說明：1.本證據水平是NHS循證醫學研發中心（NHSR＆D Centre for Evidence-based Medicine）的成員（Bob Phillips，Chris Ball，Dave Sackett，Brian Haynes，SharonStraus and Finlay McAlister）一系列研究的成果。2.在因以下原因未能提供一個結論性的回答時，使用者可以加上“-”號以表示水平：（1）一個結果具有較寬的可信區間（confidence interval，CI）［如RCT中的絕對危險度減少（absolute risk reduction，ARR）統計學差異不顯著，但可信區間未能排除臨床上重要的受益或危害］（2）一個存在棘手（且統計學上差異顯著）的異質性的系統評價3.在以上表格中，推薦級別與證據水平直接相聯系。實際上，證據水平只是表明一個研究的真實性，并不代表其臨床適用性。在確定證據的推薦級別時應同時考慮其他因素（如費用、執行的難易、疾病的重要性）。