索拉非尼聯合用藥治療肝細胞癌的臨床進展

盧宇璇(綜述)，郭青龍(審校)

(1.中國藥科大學藥學院生理學教研室,南京 210009； 2.上海藥明康德新藥開發有限公司，上海 200131)

原發性肝癌是常見的惡性腫瘤，其中90%是肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，是全球第三大致死性癌癥[1]。目前手術切除HCC是首選的最有效的治療方法，然而由于起病隱襲、缺乏典型的臨床癥狀和體征，大部分HCC患者在確診時已達到中晚期，不能手術切除，藥物治療不失為提高生活質量的重要方法。同時，手術治療后存在著易復發的缺點，也需要依賴藥物進行輔助治療[2]。

HCC的發病機制與多種基因的突變、細胞信號轉導通路和新生血管增生異常等密切相關。分子靶向治療可以特異性地針對腫瘤發生、發展過程中的關鍵大分子，阻斷腫瘤細胞的信號轉導，或是通過阻止腫瘤血管生成來發揮抗腫瘤作用。近年來,分子靶向藥物治療HCC已逐漸引起重視，正在成為新的研究熱點。但是到目前為止，僅有索拉非尼(sorafenib)通過美國食品藥品管理局批準作為HCC的治療藥物上市。

1 索拉非尼單獨用藥效果有限

索拉非尼是一種口服的、多靶點小分子激酶抑制劑,其抗腫瘤機制主要是通過靶向作用于Raf激酶，從而阻斷Raf/MEK/ERK信號轉導通路，抑制腫瘤細胞增殖[3]。另一方面，索拉非尼可以阻斷腫瘤新生血管形成，同時起到了抗腫瘤細胞增殖和抗血管生成的雙重作用。2007年美國臨床腫瘤學會年會上，著名的SHARP研究公布了一項多中心雙盲安慰劑對照治療晚期HCC的Ⅲ期臨床研究結果[4]。結果顯示,索拉非尼組和對照組患者中位總生存時間(median overall survival time,mOS)分別為10.7個月和7.9個月；索拉非尼組的中位腫瘤進展時間(meidan time to tumor progress,mTTP)較對照組延長,分別為5.5個月和2.8個月,表明索拉非尼可有效延長晚期HCC患者的生存期和疾病進展時間。索拉非尼是第一個可以延長晚期HCC患者生存期的藥物，同時被確立為晚期HCC一線標準治療用藥。

盡管索拉非尼可以提高肝癌晚期患者的生存質量，給患者帶來了希望，但也帶來了一些特殊的不良反應，如手足綜合征、腹瀉等[5]，大部分不良反應存在劑量依賴性，因而限制了索拉非尼高劑量的應用。同時，部分學者認為索拉非尼僅延長2.8個月的生存期，癥狀進展時間沒有改善，療效一般。因此，近年來有關索拉非尼聯合化療或其他不同機制的生物靶向制劑治療HCC的療效、劑量、應用、順序、不良反應的研究越來越多。

2 聯合用藥

2.1索拉非尼聯合阿霉素 阿霉素具有較強的抗腫瘤作用，作為一種周期非特異性抗癌化療藥物[6]，對各期細胞均有作用。其作用機制在于可直接作用于DNA，插入DNA的雙螺旋鏈，影響DNA的結構和功能，可抑制DNA以及DNA依賴性RNA的合成。2010年，Abou-Alfa等[7]報道了一項隨機、雙盲的Ⅱ期臨床試驗來評估索拉非尼聯合阿霉素治療HCC的安全性及有效性，入組的96例既往未接受化療的HCC晚期患者被隨機分配到阿霉素聯合索拉非尼與阿霉素聯合安慰劑組，給藥方案為阿霉素60 mg/m2靜脈滴注,每21 d重復給藥；索拉非尼400 mg或者安慰劑口服，每日2次，21 d為1周期，結果：索拉非尼加阿霉素組對比安慰劑加阿霉素組，mTTP為6.4個月和2.8個月，mOS為13.7個月和6.5個月。索拉非尼加阿霉素組的62%患者腫瘤縮小，而這一比例在安慰劑加阿霉素組為29%。總體而言，索拉非尼與阿霉素的聯合用藥相比于阿霉素單藥治療效果顯著提高。然而，由于缺少索拉非尼單藥治療對照組，索拉非尼與阿霉素的協同作用仍需進一步研究。

2.2索拉非尼聯合奧曲肽 血管生成是HCC最典型的特征之一，但是其他一些生長因子以及生長因子受體，如表皮生長因子和胰島素樣生長因子也與肝癌形成相關。奧曲肽為人工合成的八肽環狀化合物，具有與生長抑素類似的作用，會抑制生長激素表皮生長因子、胰島素樣生長因子1的釋放，抑制血管生成及細胞增殖[8]。2010年，Prete等[9]報道了一項關于索拉非尼聯合長效奧曲肽的安全性和有效性的Ⅱ期臨床研究，共納入HCC晚期患者50例，給藥方案為：索拉非尼第1～28日400 mg口服，每日2次，之后停藥一周；開始索拉非尼治療后10 d起，給予長效奧曲肽40 mg，每28 d 1次，結果：患者有5例(10%)部分緩解，33例(66%)病情穩定，整體疾病控制率(disease control rate,DCR)為76%，mTTP為7個月，mOS達到12個月。總體而言，這種聯合治療的療效較好，安全性高，且不良反應較輕，患者易于耐受。

2.3索拉非尼聯合5-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶是臨床上較為常用的抗腫瘤藥物之一[10]，當其進入體內轉化為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過阻斷胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性，干擾脫氧尿苷酸轉變為脫氧胸苷酸，抑制了DNA的合成，從而激活細胞凋亡，達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。在近年一項Ⅱ期臨床研究中，給予39例患者索拉非尼聯合5-氟尿嘧啶的治療，結果mOS和mTTP分別為13.7個月和8個月，有1例患者部分緩解，46.2%的患者病情穩定；其3/4度不良反應主要有：手足綜合征(20.5%)、腹瀉(5.1%)、谷草轉氨酶升高(10.3%)、谷丙轉氨酶升高(7.7%)，與索拉非尼單藥治療相比略有增加。結果顯示,索拉非尼聯合5-氟尿嘧啶能顯著提高療效，延長患者生存時間，不良反應可以控制[11]。

2.4索拉非尼聯合絲裂霉素C 絲裂霉素C是一種廣譜抗腫瘤抗生素[12]，其作用機制是使互補的DNA雙鍵之間形成交聯，抑制DNA而不直接影響RNA的蛋白質合成，從而抑制腫瘤細胞分裂，是一種細胞周期非特異性藥物。Gianluca等[13]報道了一項索拉非尼聯合絲裂霉素C的臨床Ⅱ期研究，總共22例患者入組，DCR達77%，提示絲裂霉素C與索拉非尼聯合用于臨床可顯著提高患者的生存質量。

2.5索拉非尼聯合卡培他濱與奧沙利鉑 卡培他濱是一種對腫瘤細胞有選擇性的口服細胞毒制劑[14]，作為抗腫瘤藥5-氟尿嘧啶的前體藥物，其口服后在到達腫瘤組織后轉化為5-氟尿嘧啶而發揮細胞毒作用，它對腫瘤具有高度選擇性和特異性，抗腫瘤作用增強，而毒性作用大大減少。奧沙利鉑的藥理學特性與其他鉑類藥物相似,也以DNA作為靶作用部位,鉑原子與DNA鏈形成交聯,從而阻斷其復制和轉錄[15]。Yau等[16]進行了一項索拉非尼聯合卡培他濱與奧沙利鉑聯合治療的Ⅱ期臨床試驗研究，主要目的是評價該方案治療晚期HCC的有效性和耐受性。參與的51例患者接受的給藥方案：索拉非尼400 mg口服，每日2次，第1～14日；奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，第1日；卡培他濱1700 mg/m2分兩次口服,第1～7日，14 d為1周期。試驗選取mTTP為主要終點指標,次要終點是反應率、mOS及耐受性，結果顯示患者反應率為14%，另有61%患者病情穩定。mTTP為7.1個月，mOS為10.2個月，手足綜合征(73%)、腹瀉(69%)和中性粒細胞減少癥(63%)是最常見的不良反應。采用此種治療方案臨床效果良好，患者耐受性好，值得進一步研究。

2.6索拉非尼聯合優福定節律化療 尿嘧啶替加氟是替加氟和尿嘧啶的復合制劑(替加氟/尿嘧啶為4∶1)，替加氟是5-氟尿嘧啶的前藥，在肝臟內會被代謝成5-氟尿嘧啶。尿嘧啶的作用是抑制了5-氟尿嘧啶的體內降解，維持了肝臟和血液中5-氟尿嘧啶的濃度[17]。尿嘧啶替加氟的節律化療是指低劑量、高頻率的給藥，這種模式下可選擇性抑制和殺傷血管內皮細胞。基于尿嘧啶替加氟可提高血管生成抑制劑的抗癌作用，一項Ⅱ期臨床試驗評估了其與索拉非尼聯合應用的效果：總共入組53例患者，給予索拉非尼400 mg口服，每日2次；尿嘧啶替加氟125 mg/m2口服，每日2次，結果mOS為7.4個月，mTTP為3.9個月，患者部分緩解4例(8%)，病情穩定26例(49%)；主要的3/4度不良反應有：疲乏(15%)、肝功能異常(13%)、血清脂肪酶升高(10%)、手足綜合征(9%)和出血(8%)[18]。此種聯合治療安全、不良反應小、不易耐藥，為以腫瘤血管生成為靶點的化療展示了良好的前景。

2.7索拉非尼聯合順鉑與吉西他濱 吉西他濱是一種阿糖胞苷類似物，屬細胞周期特異性代謝類藥物，具有抗瘤譜廣、作用機制獨特、毒性反應低等特點[19]。順鉑的主要作用機制是對DNA復制、RNA轉錄的抑制，激發細胞循環的停止和凋亡過程[20]。有人采用此種聯合給藥方法進行研究，共有17例患者入組，在第一輪可以評估藥效的11例患者中，完全緩解1例，部分緩解3例，病情穩定3例，DCR達到63%；在15例評估安全性的患者中，主要的3/4度不良反應有：手足綜合征(13例)、腹瀉(13例)、黏膜炎(6例)、血小板減少癥(6例)[21]。數據初步證實，索拉非尼與順鉑和吉西他濱的聯合用藥治療晚期HCC有明顯療效。

3 小結與展望

除去第2.4節與2.7節缺少相關數據，上述其他的5種聯合治療方法的結果中，4種(80%)聯合治療的mOS>10個月，4種(80%)聯合治療的mTTP>6個月。整體而言，基于索拉非尼聯合治療HCC的Ⅱ期臨床數據可以看出，在mOS、mTTP以及DCR上相比，索拉非尼單藥治療有顯著提高，與其他藥物的聯合應用引起的不良反應頻率和索拉非尼單藥治療類似。

然而,這些臨床試驗存在樣本量小、病例不可控等缺點，同時在試驗設計上也并沒有加入索拉非尼單藥治療作為對照組，因而相比較索拉非尼的單藥治療數據并不直觀。為了提高臨床研究的質量和便于相互比較，在臨床試驗設計上應該參考美國肝病研究協會的指南[22]，選擇合適的目標人群，確定統一的首要研究終點、設立索拉非尼單藥治療為對照，這樣才可能確保臨床研究的質量，更好地指導臨床實踐。

綜上所述，索拉非尼聯合其他藥物治療HCC具有較好的應用前景,但目前仍處于探索階段，且各種聯合方案存在樣本例數較少、缺乏統一評估標準、各研究難以橫向比較等缺點，尚需進一步探索。

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