依那普利葉酸對H型高血壓治療研究進(jìn)展

蔣承建　郭航遠(yuǎn)　趙飛

[關(guān)鍵詞]依那普利葉酸；高血壓；同型半胱氨酸

中圖分類號：R544.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1009_816X（2014）04_0322_03

在原發(fā)性高血壓中，血壓升高同時伴有同型半胱氨酸（Hcy）水平升高，并且血漿Hcy水平在10μmol/l以上者稱之為H型高血壓[1，2]。李建平等[3]針對我國高血壓的現(xiàn)狀做了一調(diào)查發(fā)現(xiàn)H型高血壓在我國高血壓患者中約占75%，其中女性達(dá)60%，男性達(dá)91%。中國MONICA最新數(shù)據(jù)顯示雖然我國高血壓、血脂異常、肥胖及糖尿病等疾病的發(fā)病率均低于西方發(fā)達(dá)國家，但是血漿Hcy水平則較美國人群約高出50%。近年來大量臨床研究顯示高Hcy水平與心腦血管疾病、糖尿病、外周血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等發(fā)病率存在很大的相關(guān)性[4]。已有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，通過對患者補(bǔ)充葉酸降低血中Hcy水平可以明顯減少高血壓患者腦卒中、冠心病等的發(fā)生率[5]。國內(nèi)專家針對H型高血壓應(yīng)用依那普利和葉酸進(jìn)行治療取得不錯的效果，但遠(yuǎn)期的預(yù)后仍不確定。

1Hcy的生成與代謝

同型半胱氨酸，是在肝臟、肌肉及其它一些組織中由蛋氨酸脫甲基生成的一種含巰基的氨基酸。在人體內(nèi)的代謝共有5種途徑：（1）再甲基化途徑：Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以維生素B12為輔因子，以N5_甲基四氫葉酸為甲基供體，甲基化生成蛋氨酸。（2）甲基化的替代途徑：以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿_高半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶參與下，二次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸。這一過程主要在肝臟和腎臟細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行。（3）轉(zhuǎn)硫化途徑：同型半胱氨酸在維生素B6依賴的胱硫脒_(dá)B_（CBS）作用下最終脫去氨基轉(zhuǎn)變?yōu)棣羅酮丁酸，脫去的氨基可以轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩峄蚰蛩嘏判沟鬧6]。（4）Hcy直接釋放到細(xì)胞外液，研究認(rèn)為在蛋氨酸低濃度時細(xì)胞釋放Hcy受蛋氨酸合成酶活性的影響，在蛋氨酸高濃度時，胱硫醚β_合成酶活性影響Hcy的釋放。（5）Hcy在Fe3+或Ca2+等重金屬離子的催化下，自身氧化形成。以上代謝途徑的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，即可能導(dǎo)致Hcy轉(zhuǎn)化和代謝受阻而在體內(nèi)積蓄，最終形成高同型半胱氨酸（hyperhomocysteinemia，HHcy）[7]。

2H高血壓相關(guān)病理及危害

Graham等[8]發(fā)現(xiàn)，Hcy升高者若吸煙致血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高了3.6倍，Hcy升高的高血壓患者的血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高了10.3倍，可見血漿中Hcy升高與吸煙、高血壓等危險(xiǎn)因素在致血管疾病風(fēng)險(xiǎn)上存在顯著的協(xié)同作用，該研究還發(fā)現(xiàn)HHcy也是血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一；并與高血壓聯(lián)合作用導(dǎo)致血管疾病風(fēng)險(xiǎn)性顯著增加，但在性別之間增加的程度不同，男性約增加12倍，女性達(dá)28倍。Towfighi等[9]從控制吸煙、飲酒、高脂血癥等相關(guān)因素進(jìn)一步證實(shí)高血壓與Hcy的協(xié)同作用，該項(xiàng)目納入12683例研究對象，發(fā)現(xiàn)Hcy升高組較未升高組更容易發(fā)生腦卒中（OR=1.52；95%CI 1.01～2.29），同時合并高血壓與HHcy組男性發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加12倍（OR=12；95%CI 6～23），而女性風(fēng)險(xiǎn)增加17倍（OR=17；95%CI 10～29）。Refsum等[10]發(fā)現(xiàn)Hcy升高的人群較正常的人群的腦卒中和心肌梗死的發(fā)生率更高，Hcy每升高1μmol/L，風(fēng)險(xiǎn)升高6%～7%，在高血壓人群中這種關(guān)聯(lián)性比較突出[10]，安徽醫(yī)科大學(xué)和北京大學(xué)聯(lián)合對近4萬人進(jìn)行了平均6年以上的隨訪結(jié)果顯示，有高血壓或Hcy升高的患者出現(xiàn)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)均高于正常人，并且發(fā)現(xiàn)血壓和Hcy水平均高于正常者的3.6倍和8.2倍，血壓與Hcy同時升高的患者心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更是增加至12.1倍[11]。還有最新一項(xiàng)2009例中國人群前瞻性研究，隨訪11.95年，結(jié)果表明，Hcy>9.47μmol/L的人其心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍，如果Hcy>11.84μmol/L的人其死亡風(fēng)險(xiǎn)更是增加2.4倍[12]。Boushey等[13]首次對血漿Hcy水平變化是否為冠心病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了Meta分析，研究結(jié)果進(jìn)一步顯示Hcy每增高5μmol/L，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增高60%（OR=1.6，95%CI 1.3～1.9）。從上述各項(xiàng)研究看出，Hcy的升高會增加腦卒中和心血管事件的發(fā)生率。

3依那普利葉酸的藥理學(xué)

馬來酸依那普利為第2代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，常用于高血壓病的治療，并且在體內(nèi)水解為依那普利拉發(fā)揮其降壓作用。后者機(jī)制主要通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，最終達(dá)到降血壓的目的，但是在心率、心輸出量和左心室收縮力等方面影響不大[14]。該藥同時可以對血管-緩激肽-前列腺素系統(tǒng)產(chǎn)生影響，改善前列腺素的代謝，從而帶來長期靜脈擴(kuò)張效應(yīng)。

葉酸被認(rèn)定為機(jī)體細(xì)胞生長和繁殖必需物質(zhì)，被機(jī)體吸收后，通過至少5種有活性的輔酶表現(xiàn)出來，并且參與到機(jī)體內(nèi)一碳單位的轉(zhuǎn)移，對嘌呤、嘧啶、核酸和蛋白質(zhì)的生物合成以及細(xì)胞的分裂生長具有特別重要的作用。葉酸也可參加蛋氨酸循環(huán)，使同型半胱氨酸重甲基化，生成蛋氨酸用于細(xì)胞甲基化反應(yīng)及蛋白質(zhì)合成，國外研究發(fā)現(xiàn)外源性補(bǔ)充葉酸也能夠促進(jìn)同型半胱氨酸甲基化過程，降低血漿同型半胱氨酸[15]。基于依那普利和葉酸的藥理學(xué)作用，我國在治療H型高血壓病方面推出了依那普利葉酸合劑。

4依那普利葉酸對H型高血壓防治及治療

據(jù)2008年第三次全國死因調(diào)查，腦血管病為我國的第一位死因，并且發(fā)現(xiàn)腦卒中呈現(xiàn)高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，每年約有150萬人死于腦卒中，即使幸存者也有70%出現(xiàn)偏癱失語等并發(fā)癥，5年復(fù)發(fā)率達(dá)到40%及以上，而且缺血性卒中患者以每年8.70%的比率增長[16，17]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，在2030年我國因?yàn)槟X卒中原因年死亡人數(shù)將達(dá)到390萬人[18]。根據(jù)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)中國的心腦血管疾病死亡率遠(yuǎn)高于西方國家，特別在高血壓人群中格外明顯；但高血壓的發(fā)生率、老齡化以及高血壓的治療等因素都不能解釋我國高血壓患者腦卒中高發(fā)以及中西方差異的主要原因[19]，因此，H型高血壓病可能是中國人群特有的一類病癥。高血壓及HHcy都是腦卒中可控制的危險(xiǎn)因素，因此同時控制高血壓及HHcy對降低腦卒中的發(fā)病率顯得尤為重要[8，18]。

4.1H型高血壓防治：因?yàn)镠型高血壓是以血壓和Hcy升高為首要特征的全身代謝性疾病和生活方式相關(guān)性疾病，主要是體內(nèi)的代謝輔助因子葉酸、維生素B12和維生素B6的缺乏等引起血漿Hcy水平升高，并且國內(nèi)孔麗君等[20]調(diào)查發(fā)現(xiàn)年齡大、男性、吸煙、飲酒、高膽固醇、高血壓家族史均是高血壓人群發(fā)生H型高血壓的危險(xiǎn)因素。Waskiewicz等[21]認(rèn)為Hcy與肥胖、性別、體質(zhì)指數(shù)和高血糖都是引起冠心病死亡的獨(dú)立因素，并且降低上述指標(biāo)，都可使死亡率有所下降。我們可以通過健康教育、健康促進(jìn)和健康管理，建立健康生活方式像控制膽固醇攝入、控制體重等減少H型高血壓發(fā)病率和并發(fā)癥[22]。國內(nèi)外在H型高血壓防治方面的經(jīng)驗(yàn)表明，控制H型高血壓最有效的辦法應(yīng)該從社區(qū)、家庭和健康人群開始，一方面對健康人群主要以宣教為主，提高整個人群防治意識；另一方面對已患有高血壓患者需要定期體檢，特別是對高血壓的管理，制定科學(xué)的保健、醫(yī)護(hù)、康復(fù)干預(yù)方案并監(jiān)督實(shí)施，定期復(fù)查血脂、血糖、Hcy等危險(xiǎn)因素在血漿中的水平。最重要一點(diǎn)是生活方式的改變，包括戒煙、限制食鹽、多食新鮮綠葉蔬菜和水果、減輕體重，適當(dāng)運(yùn)動、減輕精神壓力、保持心理平衡。通過上述非藥物健康管理措施加上藥物治療可以產(chǎn)生事半功倍的效果[23]。

4.2H型高血壓治療：H型高血壓的命名強(qiáng)調(diào)了其危害來自于高血壓與高血漿Hcy，所以在降血壓的同時降低Hcy水平，并且這2個危險(xiǎn)因素都是可以控制的，若同時有效控制上述因素，就可能使我國腦卒中發(fā)生率和病死率大幅下降30%～50%[23]。由于HHcy是ACE的激活劑，從而加劇了血壓升高。因此血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類降壓藥輔以葉酸降低Hcy，使得兩者具有良好的協(xié)同作用，進(jìn)一步降低心腦血管事件的發(fā)生[15]。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)收縮壓每降低10～14mmHg或/和舒張壓每降低5～6mmHg，總的主要心血管事件至少減少1/3。

目前已知補(bǔ)充葉酸以合用或不合用維生素B12或維生素B6可能是降低Hcy安全有效的方法。自1998年起，美國和加拿大采取添加葉酸到食品中來預(yù)防神經(jīng)管畸形，較沒有強(qiáng)制補(bǔ)充葉酸的英格蘭和威爾士，北美人群血漿葉酸水平顯著升高及Hcy水平顯著降低，也使得北美人群1998～2002年期間腦卒中的致死率有了大幅度的下降[24]。基于以上的發(fā)現(xiàn)，依那普利葉酸片復(fù)方藥物受到重視，李建平等[3]通過6個研究中心聯(lián)合實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了以上發(fā)現(xiàn)，該研究選擇輕、中度原發(fā)性高血壓患者共480位，隨機(jī)分配到3個治療組中，分別接受依那普利片10.0mg、依那普利葉酸片10.0mg/0.4mg、10.0mg/0.8mg，每日1次，連續(xù)雙盲治療8周。于給藥前及治療第2、4、6、8周末進(jìn)行隨訪，測量坐位血壓、心率并記錄不良反應(yīng)，在給藥前、治療第4周及試驗(yàn)結(jié)束時測定Hcy，結(jié)果顯示兩個不同劑量的依那普利葉酸片組均顯著優(yōu)于依那普利組；同時，依那普利葉酸片各種不良事件發(fā)生率與依那普利類似，說明依那普利葉酸片用于輕、中度原發(fā)性高血壓患者降壓、降低Hcy安全、有效。HOPE_2[25]研究入選的患者大多服用降壓藥物，平均治療5年后發(fā)現(xiàn)，葉酸干預(yù)組的Hcy水平下降約26%，并且葉酸干預(yù)組的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了25%；ASFAST研究中[26]，90.50%的患者合并降壓藥物，葉酸干預(yù)組的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降了55%（RR=0.45，95%CI 0.20～1.01），提示高血壓患者在降壓基礎(chǔ)上同時應(yīng)用葉酸降低Hcy水平可能進(jìn)一步獲益。孫寧玲等[27]比較了固定復(fù)方制劑與自由聯(lián)合的區(qū)別，結(jié)果顯示自由聯(lián)合用藥方案中，葉酸高劑量組在降低Hcy、降壓或降Hcy方面療效均低于葉酸低劑量組，未發(fā)現(xiàn)合理的量效關(guān)系，提示患者服用多片葉酸的治療依從性較差；在固定復(fù)方用藥方案中，葉酸高劑量組降低Hcy和降壓方面療效均高于葉酸低劑量組，呈現(xiàn)明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系。固定復(fù)方方案中葉酸高劑量組較自由聯(lián)合方案中葉酸高劑量組降低Hcy相對有效率提高10%，并且降壓或降Hcy相對有效率提高22%。然而一項(xiàng)大規(guī)模雙盲對照試驗(yàn)研究WAFACS卻證實(shí)[15]服用藥物組盡管能降低同型半胱氨酸水平，卻不能使心肌梗死、腦卒中、再次血運(yùn)重建或心腦血管死亡等終點(diǎn)事件減少，對于心血管高危患者的一級預(yù)防也不能獲益。

綜上所述，面對我國H型高血壓的現(xiàn)狀，降低血壓和控制同型半胱氨酸很有必要，盡管高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)，但是對于補(bǔ)充葉酸的治療是否可以減少心腦血管事件的發(fā)生仍存在著爭議。目前北京大學(xué)第一醫(yī)院獲得的國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)“中國H型高血壓患者心腦血管事件一級預(yù)防療效比較研究（CER）”和依那普利葉酸片用于原發(fā)性高血壓患者腦卒中預(yù)防的隨機(jī)雙盲對照臨床研究（CSPPT）兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果將為我們在治療H型高血壓提供更有力的科學(xué)依據(jù)，值得期待。

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