曲美他嗪優化心肌代謝的研究進展

張　瑩(綜述),史大卓(審校)

(1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029； 2.中國中醫科學院心血管病研究所，北京 100091)

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曲美他嗪優化心肌代謝的研究進展

張瑩1△(綜述),史大卓2※(審校)

(1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029； 2.中國中醫科學院心血管病研究所，北京 100091)

摘要：心肌能量代謝是影響冠心病患者心功能的重要因素。曲美他嗪作為調節心肌能量代謝藥物，通過降低游離脂肪酸的氧化速率,減輕線粒體內鈣聚積,使心肌細胞內氧自由基產生減少,發揮線粒體保護、抗氧化應激等多方面的藥理作用，從而發揮對心肌的保護作用，維持ATP的產生和缺血心肌細胞的能量代謝及收縮功能。臨床廣泛應用于心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病合并冠心病及經皮冠狀動脈介入圍術期等的治療。

關鍵詞：曲美他嗪；心肌代謝；藥理；臨床應用

隨著臨床醫師對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的認識逐漸深入，其治療方法也在不斷進展，保守的藥物治療(如抗血小板、溶栓、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸酯制劑、調脂療法)和介入治療成為目前治療冠心病的主要方法。但上述藥物主要是通過改善局部缺血心肌的氧供需平衡,間接發揮心肌保護作用，故治療后仍有患者留有心力衰竭的癥狀或體征，臨床療效受到一定限制。曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)作為一種調節心肌能量代謝的藥物，通過抑制線粒體內長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶而抑制游離脂肪酸β-氧化,增強葡萄糖的有氧氧化,使心肌對脂肪酸的利用率降低,維持ATP的水平,從而優化心肌能量代謝，近年來受到臨床的重視，成為治療冠心病等心血管疾病新的靶點?，F對曲美他嗪優化心肌代謝的研究進展進行綜述。

1藥理研究

TMZ通過降低游離脂肪酸的氧化速率,更有效地控制游離脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡,減少高能磷酸鹽生成過程中對氧的需求,維持ATP的產生和缺血心肌細胞的能量代謝及收縮功能，從而發揮對心肌的代謝性保護作用；同時改善線粒體呼吸鏈的氧供，降低細胞內Na+、Ca2+超載,減少心肌細胞內H+的聚集,減輕細胞內酸中毒；促進游離脂肪酸更多地合成磷脂而參與細胞膜的構建,保護膜結構[1]。因此，這種心肌保護效應與血流動力學改變無關，而是顯著改善缺血后的機械功能[2]。事實上，在發現了TMZ具有抗心絞痛的作用之后，人們才知道TMZ對心肌細胞脂肪酸氧化具有部分抑制作用[3]。早期的針對幾種缺血/再灌注模型的基礎研究發現，TMZ具有細胞保護作用。在嚙齒類動物心肌缺血模型中，緊急給予TMZ能改善心肌收縮功能。然而，卻對冠狀動脈血流、心率等沒有影響，因此認為TMZ是通過直接改善心肌能量代謝起作用。也有報道TMZ能調節大鼠心肌細胞磷脂代謝，經TMZ喂養4周的大鼠，含亞油酸的磷脂水平明顯下降，而由油酸和硬脂酸組成的磷脂有所增加,這種變化與血漿脂肪酸組成的變化并不相關[4]。心室肌細胞離體培養實驗發現，TMZ能加速長鏈脂肪酸向細胞膜磷脂的周轉，最終導致整個細胞磷脂的增多。目前認為這可能和TMZ發揮長期抗心絞痛的作用相關。

除此之外，TMZ還能發揮對心肌細胞線粒體的保護作用。線粒體內Ca2+超載可引起膜通透性改變,導致線粒體腫脹,造成細胞不可逆的損傷。當再灌注時,大量氧供雖能使線粒體呼吸鏈功能有所恢復,但也可引起大量氧自由基產生，Ca2+超載可激活磷脂酶,進一步加重膜損傷。相關研究證明[5-7]，TMZ能減輕線粒體內鈣超載,保護線粒體的氧化供能功能,抑制Ca2+引起的線粒體腫脹；TMZ可通過提高自由基清除酶活力,抑制氧自由基對細胞膜脂質過氧化反應,穩定膜的結構,減少細胞內酶的漏出,發揮對心肌缺血的保護作用。最新研究顯示，對線粒體呼吸鏈復合物2的溫和抑制作用，是TMZ發揮作用的機制之一[8]。

國內的基礎實驗研究也證實了TMZ的上述藥理作用。李兵等[9]將實驗性慢性心力衰竭大鼠分為TMZ治療組、培哚普利治療組和模型組，治療5周后，TMZ組大鼠較其余兩組左心室射血分數、左心室短軸縮短率均提高，光鏡和電鏡下觀察顯示TMZ組大鼠心肌損傷程度較模型組明顯減輕，證明TMZ能改善心力衰竭大鼠心肌能量代謝、病理和超微結構，并且有改善大鼠心功能的趨勢。高想等[10]將心力衰竭模型大鼠隨機分為假手術組、模型組和TMZ高、低劑量組4組。4周后，TMZ治療組和模型組比較，室間隔和左心室后壁厚度明顯縮小，左心室射血分數和短軸縮短率升高；Ca-ATP水平升高，游離脂肪酸水平降低，且以高劑量組較明顯。由此可見TMZ能優化大鼠心力衰竭模型心肌代謝，改善心功能。最新的離體細胞實驗研究表明，TMZ能在72 h內升高乳鼠肥大心肌細胞線粒體膜電位，增加ATP、ADP含量[11]，說明TMZ對肥大心肌細胞能量代謝具有一定的調節作用。

隨著研究的逐步深入，TMZ優化心肌代謝的作用機制成為新的研究熱點。目前公認的作用機制主要是通過選擇性抑制線粒體長鏈3-酮?；o酶A硫解酶。3-酮?；o酶A硫解酶是參與脂肪酸氧化過程的最后一種酶，TMZ正是通過抑制長鏈脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖氧化，利用有限的氧，從而產生更多的ATP，增加心臟的收縮功能[12]。近年來的研究顯示，氧自由基是導致心血管系統結構、功能異常的重要原因之一，氧化應激可加重心臟衰竭，衰竭心臟的氧自由基增加[13]。自由基可以破壞細胞膜，使有氧代謝和無氧代謝受阻，ATP生成減少，造成心肌收縮障礙。而最新的國內動物實驗證明[14-15]，TMZ能明顯提高心力衰竭和腎衰竭大鼠心肌細胞超氧化物歧化酶mRNA以及蛋白表達量，降低血漿脂質氧化終產物丙二醛水平，通過調控改善氧化應激狀態，維持細胞和線粒體的正常功能，使心肌細胞內氧自由基產生減少，改善心肌能量代謝，維持心肌細胞的收縮功能。

2臨床應用

2.1穩定型心絞痛TMZ作為一種心肌代謝類藥物，臨床上被廣泛用于治療穩定型心絞痛。Trimetazidine in angina combination therapy(TACT)研究表明，經過12周的治療，TMZ組患者的運動持續時間顯著增加，每周心絞痛發作次數明顯減少[16]。一項TMZ治療穩定型心絞痛的Meta分析[17]納入了12個隨機雙盲對照試驗，分別從每周心絞痛發作次數、運動持續時間等方面評價TMZ抗心絞痛的作用，證明無論單用還是與其他藥物合用，均較安慰劑有良好的療效，且耐受性良好。

2.2不穩定型心絞痛(unstable angina pectoris,UAP)UAP是冠心病的常見類型，與穩定型心絞痛相比，容易進展為急性心肌梗死，并發室性心律失常，發生心源性猝死[18]。目前TMZ治療UAP仍屬探索階段，且以與常規藥物聯合應用，作為輔助藥物治療為主。丁鑫和黎云燕[19]為評價聯用TMZ治療UAP的臨床療效，對10項隨機對照試驗，共712例患者進行Meta分析，發現聯用TMZ在改善患者24 h心肌缺血發作次數、ST段下降最大幅度、心肌總缺血時間等指標方面要優于基礎治療。一項TMZ治療UAP的系統評價[20]納入了24項隨機對照試驗，共1972例患者，對照組采用常規的抗心絞痛藥物，治療組加用TMZ，結果顯示治療組心電圖和心絞痛的改善均優于對照組，且不增加不良反應的發生，證明聯用TMZ在治療UAP方面優于基礎治療。

2.3心力衰竭慢性心力衰竭為大多數心臟疾病的終末階段，其發病率高，病死率高，因此尋找有效的策略治療心力衰竭已經引起越來越多人的重視。慢性心力衰竭的治療已從20世紀90年代前的短期血流動力學/藥理學措施轉為長期的、修復性的策略，其目的是改變衰竭心臟的生物學性質。心力衰竭的治療目標不僅僅是為了改善患者癥狀、提高生活質量，更重要的是針對心力衰竭的機制——心肌重構，防止和延緩其發展，從而降低心力衰竭的病死率和再住院率。一項多中心的回顧性隊列研究發現，TMZ能有效降低心力衰竭患者的病死率，并減少心血管事件的發生[21]。多項系統評價TMZ治療心力衰竭臨床療效的研究證明[22-23]，聯用TMZ相對于常規治療能降低心力衰竭患者腦鈉肽水平和美國紐約心臟病學會心功能分級，增加左心室射血分數，減少左心室舒張末期內徑和左心室收縮末期內徑，降低心血管事件的發生率和住院率，為治療心力衰竭的有效策略。最新的隨機對照試驗發現，聯用TMZ能有效降低心力衰竭患者血漿內皮素1水平，升高NO水平，對血管內皮功能具有明顯的保護作用[24]。

2.4心肌梗死國外研究顯示，不采用抗凝療法治療的心肌梗死患者加用TMZ能降低短期內的病死率[25]。一項回顧性的隊列研究發現，心肌梗死常規治療后服用TMZ的患者12個月內的全因病死率和重大不良心血管事件的發生率顯著降低[26]。而國內的研究表明，在對照組常規治療(按急性心肌梗死診療指南,根據患者具體情況選用阿司匹林、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物和血管緊張素轉換酶抑制劑等)基礎上加用TMZ治療急性心肌梗死1個月后，血漿腦鈉肽水平較對照組明顯下降，且能延緩左心室收縮功能的下降，能更有效地預防心肌壞死和細胞凋亡[27]。急性心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術后在冠心病二級預防常規藥物基礎上加用TMZ 6個月至1年，與對照組只服用冠心病二級預防常規藥物相比，左心室收縮功能明顯優于對照組，差異有統計學意義，且應用時間越長，益處越大[28]。

2.5糖尿病合并冠心病冠心病是糖尿病患者最易引發的一系列并發癥之一，一旦糖尿病合并冠心病，就易導致患者在較短的時間內引發急性的心臟衰竭，病死率明顯增加。已有學者認為[29]，糖尿病患者早期應用TMZ，可以防止或減輕心肌的損害，預防缺血性心臟疾病的發生。Belardinelli等[30]發現，TMZ對伴有慢性心肌缺血的糖尿病患者改善左心室收縮功能的效果更顯著。一項隨訪2年的隨機雙盲對照試驗[31]表明，對于多支血管病變合并糖尿病的高齡患者，在進行藥物洗脫支架置入術后，加用TMZ能降低再發心絞痛的概率，并改善左心室結構和功能。對于伴有胰島素抵抗的患者，對照組采用硝苯地平+美托洛爾+磺脲類降糖藥，治療組在此基礎上加用TMZ，結果顯示血壓下降與對照組比較差異有統計學意義；治療10周后，TMZ治療組的餐后血糖、胰島素水平較治療前有顯著改善，差異有統計學意義[32]。

2.6PCI圍術期PCI術是冠心病患者血流重建的重要方式,然而術中往往伴隨心肌的損傷。這種損傷可能由動脈粥樣硬化碎片堆積在冠狀動脈遠端的血管床導致，也可能由于缺血/再灌注導致。即使是最小程度的損傷也與患者的預后密切相關，包括病死率和再發心肌梗死的概率，因此如何降低PCI術相關的心肌損傷是國內外共同關注的話題。國外一項隨機對照試驗顯示，在PCI術前口服負荷劑量TMZ 60 mg，術后6、12、18和24 h的心肌肌鈣蛋白I水平均低于對照組[33]，提示PCI術前口服TMZ能降低PCI導致的心肌損傷。針對上述研究的一篇社論[34]肯定了TMZ在降低PCI術后心肌損傷標志物方面的作用，但認為要想在PCI術前或術后臨床常規使用TMZ，尚需要設計大規模的關注患者最終臨床結局的試驗進行驗證。

3小結

TMZ通過調節心肌能源底物，優化心肌代謝，從而達到改善心肌缺血和左心室功能、保護心肌的目的，其作用明確，安全性高，已經成為臨床上廣泛應用的代謝類藥物,尤其是針對穩定型心絞痛的治療。然而某些常見的心臟疾病缺少多中心隨機雙盲對照試驗，例如心律失常、UAP、終末期心力衰竭等，而對于急性心肌梗死的研究則缺少大的樣本量。除此之外，長期應用TMZ的遠期療效，對病死率等主要結局的影響，尚需要設計隨訪時間較長的臨床試驗加以證實。

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Research Progress of Trimetazidine on Optimizing Myocardial MetabolismZHANGYing1,SHIDa-zhuo2.(1.GraduateSchool，BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 2.CenterforCardiovascularDisease,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China)

Abstract:Myocardial energy metabolism is an important factor that affects the heart function in patients with coronary heart disease.Trimetazidine,as a myocardial metabolism regulating agent,through lowering the oxidation speed of free fatty acids,reducing the mitochondrial calcium accumulation and decreasing the generation of oxyradical,plays the pharmacological effects of anti-oxidative stress and mitochondria protection to achieve the purpose of protecting the myocardium,to maintain the ATP generation and the energy metabolism and contractile function of ischemic cardiac muscle cells,which is widely applied in the treatment of angina,heart failure,myocardial infarction and peri-operation period of percutaneous coronary intervention in clinical.

Key words:Trimetazidine； Myocardial metabolism； Pharmacology； Clinical application

收稿日期：2014-09-01修回日期：2014-12-05編輯：相丹峰

基金項目：國家自然科學基金重點項目(81030063)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.004

中圖分類號：R541.4

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2313-04